دمج البروتينات مع الأحماض الدهنية غير المشبعة المتعددة n-3 (EPA + DHA) ووسائطها المساعدة على حل الالتهابات للحفاظ على كتلة العضلات الهيكلية Combining proteins with n-3 PUFAs (EPA + DHA) and their inflammation pro-resolution mediators for preservation of skeletal muscle mass

المجلة: Critical Care، المجلد: 28، العدد: 1
DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-024-04803-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38302945
تاريخ النشر: 2024-02-01

دمج البروتينات مع الأحماض الدهنية غير المشبعة المتعددة n-3 (EPA + DHA) ووسائطها المساعدة على حل الالتهابات للحفاظ على كتلة العضلات الهيكلية

رينيه بلاو , فيليب سي. كالدر , روبرت جي. مارتينديل وميتي م. بيرجر

الملخص

لا يزال النقاش حول الاستراتيجية المثلى للتغذية للمرضى الذين يعانون من حالات حرجة مستمراً، ولكن يجب تكييف التغذية مع احتياجات كل مريض على حدة. المرضى الذين يعانون من حالات حرجة معرضون لخطر انهيار العضلات، مما يؤدي إلى فقدان كتلة العضلات وتأثيراتها السريرية الناتجة. تم استكشاف توقيت بدء التغذية وأهداف البروتين في التجارب الأخيرة. تشير هذه التجارب إلى أن توفير البروتين “المعتدل” (الحد الأقصى يوم) هو الأفضل خلال المراحل الأولية من المرض. قد تكون الالتهابات غير المحلولة عاملاً رئيسياً في دفع انهيار العضلات. الأحماض الدهنية أوميغا-3 (n-3) مثل حمض الإيكوسابنتاينويك (EPA) وحمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) هي مواد أساسية لتخليق وسائط تُسمى الوسائط المتخصصة المضادة للالتهابات أو SPMs التي تحل الالتهابات بنشاط. هناك أدلة من سياقات أخرى تشير إلى أن جرعات عالية من EPA + DHA تزيد من تخليق بروتين العضلات، وتقلل من انهيار بروتين العضلات، وتحافظ على كتلة العضلات. قد تكون SPMs مسؤولة عن بعض هذه التأثيرات، خاصة عند انهيار بروتين العضلات. بالنظر إلى هذه النتائج، يبدو أن توفير EPA وDHA كجزء من العلاج الغذائي الطبي للمرضى الذين يعانون من حالات حرجة والمعرضين لفقدان كتلة العضلات هو استراتيجية لمنع استمرار الالتهابات والمقاومة الأيضية المرتبطة وفقدان العضلات.

الكلمات الرئيسية: المرض الحرج، الالتهاب، كتلة الجسم النحيف، التغذية، البروتين

المقدمة

تعتبر العضلات الهيكلية أكبر نسيج في جسم الإنسان، حيث تمثل حوالي من كتلة الجسم في البالغين الأصحاء [1]. وظائفها الأيضية والحركية
مهددة بالإصابة والمرض. يؤثر الشيخوخة والمرض الحرج، مع الالتهابات المرتبطة بهما، على قدرة الشفاء، وهذا مرتبط بتعافي عالمي ضعيف ونوعية حياة أقل [2]. يؤدي المرض الحرج إلى فقدان فوري وسريع لكتلة العضلات يتراوح بين 17.7 و بحلول اليوم العاشر [3-5]. يرتبط هذا الفقدان الشديد للأنسجة بزيادة حدوث المضاعفات وفي النهاية الوفاة [6، 7]. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يتم إدخال المرضى مع ساركوبينيا موجودة مسبقًا، وهي تدهور مرتبط بالعمر (ولكن ليس فقط) في قوة العضلات وجودتها وكتلتها [8]، مما يزيد من خطر انهيار العضلات ويقوض آفاق الحياة.
في البالغين الأصحاء، يعتمد الحفاظ على كتلة العضلات على توازن ديناميكي بين تخليق بروتين العضلات
(MPS) وانهيار بروتين العضلات (MPB) [9]. في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة، يتعطل هذا التوازن لصالح الانهيار، حيث يعتمد مدى الاضطراب على شدة المرض [10]. تعزز الالتهابات المفرطة أو غير المحلولة هذا الخلل: حيث تمنع الالتهابات مسار إشارة الهدف الثديي من رابيمايسين (mTOR) الذي يعزز MPS، ويساهم ذلك في فقدان بروتين العضلات الصافي الذي لوحظ خلال المرض الحرج والإنتان [11].
الالتهاب شائع جدًا في المرض الحرج [12] ويحفز التحلل البروتيني داخل العضلات الهيكلية [13، 14]. الهدف من انهيار العضلات هو تحريك الأحماض الأمينية لإنتاج الطاقة (أي الأكسدة) أو تكوين الجلوكوز، مع استخدام الأمونيا الناتجة من إزالة الأمين الأولية لتخليق وإخراج اليوريا، ولدعم المناعة، وإصلاح الأنسجة وإنتاج بروتينات المرحلة الحادة [15]. ومع ذلك، بعد المرحلة الحادة الأولية، فإن استمرار الالتهاب ضار، مما يزيد من خطر الضعف المكتسب في وحدة العناية المركزة [16] والمرض الحرج المستمر [17]، مع ارتفاع نسبة اليوريا إلى الكرياتينين المرتبطة به، وهي علامة على انهيار العضلات [18]. يحتوي الالتهاب على مرحلتين متميزتين، البدء والحل: في المرض الحرج المستمر، يبدو أن هذه المرحلة الثانية معطلة.
كيف يمكن مواجهة هذه الظاهرة المرضية الضارة؟ حتى وقت قريب، كانت الاستراتيجيات الرئيسية تتضمن تقديم جرعات كافية من البروتينات، ونسب أعلى من الأحماض الأمينية الأساسية والمتفرعة [19-21]، وفي النهاية النشاط البدني [22]. الاستراتيجية الأحدث، التي تضيف إلى السابقة، هي استخدام الأحماض الدهنية غير المشبعة المتعددة أوميغا-3 طويلة السلسلة (n-3 PUFAs) لدفع حل الالتهاب واستعادة صحة العضلات من خلال تنشيط مسار الحل [9]. يتم مناقشة هذه النتائج الجديدة هنا.

دور البروتينات والأحماض الأمينية

توصي إرشادات ESPEN الحالية لوحدة العناية المركزة بمدخول بروتين يبلغ 1.3 غرام من مكافئات البروتين/كغم من وزن الجسم/يوم [22]، بينما توصي ASPEN بـ الوزن الفعلي/يوم [23]. توصي كل من ESPEN وASPEN باستخدام التغذية المعوية (EN) كخيار أول لتحقيق أهداف الطاقة و/أو البروتين تدريجيًا على مدى [22]، وفي النهاية للوصول إليها خلال 3-7 أيام [23]. تشارك إرشادات ESICM هذه الاستراتيجية لبدء EN (عند الإمكان) خلال 48 ساعة من القبول بمعدل منخفض ( ساعة) والبناء ببطء [24].
على الرغم من الإرشادات، لا تزال الجرعة المثلى من البروتين والتوقيت محل نقاش، حيث إن التأثير على انهيار بروتين العضلات غير واضح. أفاد وانغ وآخرون بوجود علاقة خطية عكسية بين مدخول البروتين والوفيات خلال 30 يومًا [25]، بينما لاحظ زوسمان وآخرون تقليل الوفيات مع مدخول بروتين يتجاوز من الهدف المحدد عند يوم [26]. ومع ذلك، أفاد آخرون
بزيادة الوفيات مع مدخول بروتين أعلى [27،28]. اختبرت تجربة EFFORT البروتين وصف جرعات مختلفة من البروتين ( مقابل في اليوم)، وانتهت بمتوسط تقديم مقابل كغم في اليوم في مرضى وحدة العناية المركزة الطبية بشكل أساسي: كان هناك تباين كبير داخل المجموعات، مع تداخل مهم بين المجموعات، بالإضافة إلى احتمال الإفراط في التغذية في مجموعة التدخل مع العديد من المرضى الذين يتلقون يوم في المرحلة المبكرة [27]. لم يختلف الناتج العالمي (الخروج والوفيات) بين المجموعات (أي نتيجة صفرية): تجعل القيود من الصعب الاستنتاج حول التأثير الحقيقي للبروتينات، فقط أن البروتينات عالية الجرعة ربما تكون ضارة في وجود إصابة حادة في الكلى. أكدت دراسة FRANS التي أجريت في عام 2015 بموجب الإرشادات السابقة أن التغذية الكاملة المبكرة كانت مرتبطة بنتائج أسوأ [28]: وهذا يشمل كل من تقديم الطاقة والبروتين، ولكن يبدو أن الدفع المبكر للتغذية هو المشكلة مرة أخرى، مما لا يمكّن من الاستنتاج حقًا حول تأثير جرعة البروتين. في التحليل الثانوي للتجربة العشوائية المجمعة “تنفيذ دليل تغذية قائم على الأدلة للمرضى الذين يعانون من حالات حرجة” (NEED) البيانات، تم الإبلاغ عن أفضل احتمالية للبقاء على قيد الحياة للمجموعة ذات المدخول المتوسط من البروتين (متوسط يوم) بينما كانت المجموعة ذات أعلى مدخول من البروتين (متوسط يوم) لديها أعلى خطر للوفيات خلال 28 يومًا مقارنة بمجموعة المدخول المتوسط (نسبة الخطر 2.32) [29]. تم دعم الفكرة القائلة بأن مدخول البروتين المعتدل مرتبط بأفضل النتائج أيضًا من خلال نتائج دراسة EuroPN، حيث كانت المدخلات المعتدلة من البروتين (0.8 يوم) مقارنة بكل من المدخلات الأقل من البروتين ( ) أو المدخلات الأعلى ( يوم) مرتبطة بفطام ناجح مبكرًا (نسبة الخطر 2.6) في اليوم 12 [30]. تم تأكيد ذلك أيضًا من خلال تحليل تلوي لـ 19 تجربة عشوائية مقارنة المدخول الأعلى مع المدخول الأقل من البروتين (ومدخول الطاقة المماثل)، حيث لم يكن هناك فرق كبير في الوفيات، أو مدة الإقامة، أو مدة التهوية الميكانيكية، أو مضاعفات العدوى بين مجموعات المدخول الأعلى ( يوم) مقارنة بالأقل ( يوم) [31]. اقترح كوكوك وآخرون مدخول بروتين تدريجي بناءً على ملاحظة أدنى معدل للوفيات مع مدخول بروتين في الأيام أقل من يوم؛ تليها يوم في الأيام 3-5 وأكثر من يوم من اليوم 5 فصاعدًا [32]. من المهم الاعتراف بأن هناك مؤشرات على ضرر محتمل مع زيادة مدخول البروتين في وجود فشل متعدد الأعضاء، خاصة إصابة الكلى الحادة [27]: من الجدير بالذكر أن هذا التأثير السلبي تم حله عندما تم اعتبار الغسيل الكلوي.
مقاومة الأيض تُعرّف على أنها عدم قدرة العضلات على الحفاظ على كتلة البروتين الخاصة بها من خلال التحفيز المناسب للتخليق والحد من التحلل [33،
34]. وتفضلها قلة الحركة والالتهاب، وتُلاحظ في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة ومع تقدم العمر. وقد أظهرت الحالة الالتهابية الأساسية مؤخرًا أنها تؤثر على الاستجابة للعلاج الغذائي في المرضى الطبيين: بناءً على مستوى بروتين سي التفاعلي (CRP) عند القبول، أدى إدارة التغذية (انظر تجربة سويس EFFORT [35]) إلى تقليل خطر الوفاة في المجموعة ذات مستويات الالتهاب المنخفضة (CRP ) و تقليل خطر الوفاة في المجموعة ذات مستويات الالتهاب المتوسطة (CRP ). ومع ذلك، كانت المجموعة ذات مستويات الالتهاب العالية (CRP ) لديها زيادة في خطر الوفاة بعد تلقي العلاج الغذائي الطبي [36]. وبالمثل، فإن وجود الإنتان يؤثر على نتائج الوفاة بعد تناول كمية كافية من البروتين حيث أظهرت دراستان أن فائدة الوفاة من تناول البروتين بمقدار يوم في الأيام فقدت في وجود الإنتان [6، 37].
يتطلب الأفراد الأكبر سنًا تناول بروتين أعلى للتغلب على مقاومة الأيض التي تحدث مع تقدم العمر: معدل تخليق البروتين العضلي هو أعلى بكثير عند مستويات تناول البروتين المنخفضة في الأفراد الأصغر سنًا [38]. تظهر دراسات توازن النيتروجين نتائج مشابهة: تحسنت الاستجابة لتناول البروتين في مرضى وحدة العناية المركزة الذين يعانون من إصابات بشكل خطي حتى تناول كجم/يوم في المرضى الأصغر سنًا، بينما لوحظ تأثير مخفف في المجموعة المسنّة حتى تناول يتجاوز يوم [39].
من خلال قياس معدلات تخليق البروتين العضلي، قارن تشابل وآخرون مرضى وحدة العناية المركزة مع ضوابط صحية وتمكنوا من إظهار أنه لم يكن هناك
فرق في هضم البروتين وتوافر الأحماض الأمينية بعد الوجبة. ومع ذلك، كان غنى البروتين العضلي بالفينيل ألانين (كمقياس لإدماج البروتين الغذائي في بروتين العضلات الهيكلية) أقل في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة، مما يشير إلى مقاومة الأيض في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة [33]، ربما يتم التوسط فيها من خلال الالتهاب المستمر.
تختلف متطلبات البروتين بين الأفراد حيث توجد العديد من المتغيرات التي تؤثر على الاستجابة لتناول البروتين. في المراحل الأولية من المرض الحرج، يُوصى بزيادة تدريجية في تناول البروتين بمقدار يوم، ليتم زيادته بشكل تدريجي إلى يوم على مدى الأيام القليلة القادمة بشرط وجود استقرار (الشكل 1). عند استخدام التغذية الوريدية، أي الأحماض الأمينية، يتم إنتاج 83 جرام فقط من 100 جرام من هيدروكسي البروتين: يجب على الأطباء التعويض عن الفرق عند السعي لتحقيق مكافئات البروتين [40]. مع كفاية توصيل البروتين مقارنة بالوصفة بحوالي [30]، من الضروري التأكد من تحقيق الأهداف الفعلية للبروتين. إن الجمع بين تناول كافٍ من البروتين مع التحرك المبكر يؤدي أيضًا إلى ضعف أقل مكتسب في وحدة العناية المركزة [41]، وفقدان حجم العضلات بشكل أقل بكثير [42، 43]، وانخفاض معدل الوفاة [41].
التغذية المتوازنة بما في ذلك البروتين مهمة. قدم الطعام مبكرًا وزد البروتين تدريجيًا لتحقيق مكافئات البروتين اليومية على مدى أيام وفقًا لإرشادات ESPEN لوحدة العناية المركزة. استهدف كفاية البروتين بمقدار من المتطلبات. قد يدعم إضافة الأحماض الدهنية n-3 (EPA + DHA) أيض بروتين العضلات.
الشكل 1 نظرة عامة تخطيطية لاستراتيجية تقدم البروتين على مر الزمن خلال إقامة المريض في وحدة العناية المركزة. بينما يكون المريض في المرحلة الحادة، يُوصى بعدم تجاوز يوم من البروتين (الذي يعادل مكافئات البروتين اليومية). يمكن زيادة المدخول خلال مراحل التعافي وما بعد وحدة العناية المركزة، مع الأخذ في الاعتبار الإرشادات الخاصة بالمرض

الالتهاب، EPA، DHA، والوسائط المساعدة على الحل

قد يكون الالتهاب غير المحل أحد العوامل الرئيسية التي تدفع الكاتابولية المستمرة للعضلات. يُعترف الآن بأن الالتهاب له مرحلتان متميزتان، البدء والحل، وكلاهما مطلوب لبدء استجابة مناعية وشفائية مناسبة. تعمل الأحماض الدهنية غير المشبعة طويلة السلسلة n-3 مثل حمض الإيكوسابنتاينويك (EPA؛ 20:5n-3) وحمض الدوكوساهيكسانويك (DHA؛ 22:6n-3) من خلال آليات متعددة متفاعلة لتقليل الالتهاب [44]. تشمل الإجراءات المضادة للالتهاب لـ EPA وDHA تقليل إنتاج الإيكوسانويدات المسببة للالتهاب من حمض الأراكيدونيك [45] وتقليل تنشيط عامل النسخ المسبب للالتهاب NF- مما يؤدي إلى تقليل التعبير عن الجينات التي تشفر السيتوكينات المسببة للالتهاب، والكيموكينات، والإنزيمات [45، 46]. كما يزيد EPA وDHA من إنتاج إنترلوكين (IL)-10 [47]، وهو سيتوكين مضاد للالتهاب. من خلال كليهما
تقليل الالتهاب وتعزيز حله (الشكل 2)، قد يقلل EPA وDHA من تحلل البروتين العضلي وفقدانه [48].
حتى وقت قريب، كان يُعتقد أن مرحلة الحل من الالتهاب كانت عملية سلبية حيث ينخفض الالتهاب عندما تنتشر الوسائط المسببة للالتهاب بعيدًا عن منطقة الإصابة. الآن، استنادًا إلى دراسات مفصلة أجراها بشكل رئيسي مجموعة سيرهان [49]، نعلم أن الحل هو عملية نشطة حيويًا يتم بدءها بواسطة مركبات يتم تصنيعها داخليًا من EPA وDHA؛ تُعرف هذه المركبات باسم الرزوفين، الماريسين، والبروتينات الواقية [50، 51] (الشكل 3)، وتُسمى مجتمعة الوسائط المتخصصة المساعدة على الحل (SPMs). يتم أيضًا إنتاج SPMs من حمض الأراكيدونيك غير المشبع n-6 (الليبوسين) ومن كل من و حمض الدوكوسابنتاينويك (DPA). عندما يتم بدء الالتهاب بواسطة أي سبب، يمكن أن يتبع أحد المسارين. يمكن أن يستمر الالتهاب بشكل غير منظم ويصبح
الشكل 2 الآليات الخلوية التي تؤثر بها EPA وDHA على تخليق البروتين العضلي والتحلل. تعزز الأحماض الأمينية تخليق البروتين العضلي عبر الهدف الثديي من الراباميسين (mTOR). يعزز الالتهاب تحلل البروتين العضلي، جزئيًا من خلال زيادة تنظيم نظام اليوبكويتين-البروتيازوم؛ كما يقلل الالتهاب من تخليق البروتين من خلال تثبيط mTOR. لدى EPA وDHA العديد من الإجراءات المضادة للالتهاب وتساعد أيضًا في حل الالتهاب. يتم إدماج EPA وDHA الخارجيين في الفوسفوليبيدات الغشائية لخلية العضلات حيث يمكن إطلاقها والعمل كركائز للوسائط المتخصصة المساعدة على الحل (SPMs). يمكن أن تعمل EPA وDHA الخارجيين كروابط لمستقبلات مرتبطة بالبروتين G (GPCRs) وخاصة GPCR120. يمنع الإشارات اللاحقة تنشيط عامل النسخ المسبب للالتهاب NF ). كما أن EPA وDHA تثبط تنشيط NF ، ربما عبر إجراءات متوسطة الغشاء، وتفعّل مستقبلات PPARs، التي تتداخل جسديًا مع انتقال NFkB إلى النواة. يزيد NFkB من تخليق الجينات التي تشفر العديد من البروتينات المشاركة في الاستجابة الالتهابية بما في ذلك العديد من السيتوكينات، الكيموكينات، السيكلوأوكسيجيناز (COX)-2، والميكروبيوم المعدني (MMPs) ويزيد من بروتين حلقة العضلات (MuRF) الذي ينشط نظام اليوبكويتين-البروتيازوم. وبالتالي، فإن الإجراءات المضادة للالتهاب وحل الالتهاب لـ EPA وDHA تعمل على تعزيز تخليق البروتين العضلي وتقليل تحلل البروتين العضلي. هناك أيضًا أدلة على أن EPA وDHA تنشط مسار mTOR
الشكل 3 المسارات الأيضية التي تعطيها الأحماض الدهنية غير المشبعة (حمض الأراكيدونيك، EPA، وDHA) إلى المستقلبات اللاحقة لحل الالتهاب. الاختصارات المستخدمة: COX، سيكلوأوكسيجيناز؛ CYP450، سيتوكروم P450؛ HDHA، هيدروكسي-DHA؛ HEPE، هيدروكسي-EPA؛ HETE، هيدروكسي-حمض الإيكوساتيتراينويك؛ HpDHA، هيدروبيروكسيد-DHA؛ HpEPE، هيدروبيروكسيد-EPA؛ HpETE، هيدروبيروكسيد-حمض الإيكوساتيتراينويك؛ LOX، ليبوسين؛ LX، ليبوسين؛ MaR، ماريسين؛ P، بروتين واقي؛ وRv، رزوفين
مزمن، مما يؤدي إلى تلف الأنسجة المستمر، والعدوى المستمرة، و/أو الأمراض المناعية الذاتية. بدلاً من ذلك، عندما تكون موجودة، تحفز SPMs عملية حل الالتهاب المنسقة بشكل كبير، مما يسمح بإصلاح الأنسجة والشفاء وفي النهاية العودة إلى التوازن الداخلي [50].
SPMs غير موجودة في النظام الغذائي، بل يتم إنتاجها داخليًا من خلال الأيض الخاص بحمض الأراكيدونيك وEPA وDPA وDHA إلى سلسلة واسعة من مشتقات الأحماض الدهنية؛ ومن الأمثلة الأكثر دراسة تشمل ليبكسين A4 (من حمض الأراكيدونيك) وريزولفين E1 (من EPA) وريزولفين D1 وD2 (من DHA). ينتج ليبكسين A4 تأثيراته المضادة للالتهابات من خلال تحفيز المونوسيتات والماكروفاجات لزيادة البلعمة وتحفيز إنتاج IL-10 مع تقليل إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. يقلل ريزولفين E1 من تنشيط العدلات والتصاق البطانة، بينما يقلل أيضًا من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. كما تعزز SPMs قتل الميكروبات وإزالةها. يعمل ريزولفين D1 على خلايا البطانة من خلال زيادة تركيزات أكسيد النيتريك الداخلي والبروستاسيكلين وتقليل مستقبلات الالتصاق وإنتاج ROS والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات. يقلل ريزولفين D2 من هجرة الخلايا الشجرية وإنتاج IL-12 [51]. باختصار، تعمل SPMs على تثبيط المزيد من تجنيد العدلات، وتعزيز إفراز السيتوكينات المؤيدة للحل مع تقليل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وزيادة إزالة الميكروبات والحطام الخلوي. في البشر، تعتبر زيوت السمك مصدرًا مهمًا لـ EPA وDHA. وقد وُجد أن مكملات EPA وDHA تزيد من مستوياتها الدائرة
العديد من SPMs [52]. وقد أظهرت الدراسات أن تخليق SPM محفوظ تطوريًا: الفئران والضفادع والأميبا جميعها تخ синтез SPMs مما يظهر أهمية حل الالتهابات في إصلاح الأنسجة والتعافي عبر الطبيعة [53]. نطاق التركيز لنشاط SPMs هو في مستوى النانومولار/البيكومولار. توجد بمستويات نشطة حيويًا في معظم الأنسجة، بما في ذلك الدماغ والعقد اللمفاوية والأنسجة الدهنية [49-51، 54].
لتمكين التأثيرات المفيدة على العضلات، يجب دمج EPA وDHA في العضلات الهيكلية. تظهر عدة تجارب بشرية زيادات في كل من EPA وDHA في العضلات الهيكلية عند زيادة تناولها عن طريق الفم. أفاد أندرسون وآخرون [55] بتأثير إعطاء المشاركين الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين سنوات مكملًا يوفر EPA بالإضافة إلى DHA يوميًا لمدة 3 أشهر على الأحماض الدهنية الفوسفوليدية في العضلات الهيكلية (فاستوس لاتراليس). كان EPA أعلى بحوالي 5 مرات من مجموعة التحكم ( من الأحماض الدهنية مقابل من الأحماض الدهنية) بينما كان DHA أعلى بحوالي مرتين ( من الأحماض الدهنية مقابل من الأحماض الدهنية). أفاد سميث وآخرون [56] أن 1.86 غرام من EPA و1.5 غرام من DHA تم تناولهما يوميًا لمدة 8 أسابيع زاد من EPA في العضلات (كوادريسيبس فيموريس) من 0.5 إلى من الأحماض الدهنية وDHA من 2 إلى من الأحماض الدهنية. تظهر هذه الزيادات في EPA وDHA اعتمادًا على الوقت. أخذ مكغلوري وآخرون [57] خزعات متسلسلة من العضلات (فاستوس لاتراليس) من شباب تم تزويدهم بـ EPA بالإضافة إلى DHA يوميًا لمدة 4 أسابيع. أفادوا بزيادة EPA خلال أسبوع واحد وزيادة تدريجية في 2 و4 أسابيع مع زيادة EPA من 0.5 إلى من الأحماض الدهنية. لم يزد DHA حتى
2 أسابيع وبلغت من الأحماض الدهنية في 4 أسابيع، مقارنة بالقيمة الابتدائية لـ . إن الإدماج الأبطأ لـ DHA مقارنة بـ EPA في العضلات الهيكلية يتماشى مع الملاحظات التي تم إجراؤها على الدهون في الدم، وكريات الدم البيضاء، وكريات الدم الحمراء، والصفائح الدموية [58]، مما يشير إلى حركيات مختلفة للتعامل مع EPA وDHA. من غير الواضح لماذا تظهر هذين الحمضين الدهنيين n-3 PUFAs حركيات مختلفة، ولكن الإدماج الأبطأ لـ DHA مقارنة بـ EPA قد يكون آلية لمنع تغيير سريع جدًا في سيولة الغشاء مع زيادة توفر DHA. أظهر براوننج وآخرون [56] إدماجًا واضحًا يعتمد على الجرعة لـ EPA وDHA في الدهون في الدم وخلايا الدم، ومن المحتمل أن يحدث هذا أيضًا في العضلات الهيكلية، ولكن لم يتم الإبلاغ عن ذلك بعد في البشر.
ربط مكغلوري وآخرون [57] الزيادة التدريجية في n-3 PUFAs في العضلات مع مرور الوقت بتغيرات في مستويات بعض البروتينات المعنية في الإشارات الأيضية في العضلات. أظهروا زيادة تعتمد على الوقت في كيناز التيروزين 2 الذي كان أعلى بعد 4 أسابيع من القاعدة وزيادات متواضعة، على الرغم من عدم كونها ذات دلالة، في كيناز البروتين الريبوسومي S6 كيناز بيتا-1 (P70S6K) وفي بروتين ربط عامل بدء الترجمة 4E. كان mTOR أعلى في الأسبوع 2 مقارنة بالقاعدة. تشير هذه التأثيرات إلى أن أحماض n-3 PUFAs قد تعزز MPS. تم استكشاف ذلك في دراستين من قبل سميث وآخرون [56، 59]. في أولى هذه الدراسات [59]، زادت المكملات اليومية بـ 1.86 غرام من EPA و DHA لمدة 8 أسابيع في كبار السن الأصحاء (العمر > 65 عامًا) من معدل MPS الذي حدث استجابةً لعملية تثبيت هايبرأمينوأسيديميك-هايبرإنسولينيك. كانت الزيادة حوالي فوق المعدل الملاحظ مع التثبيت عند دخول الدراسة ولكن لم تحدث في غياب التثبيت. زادت EPA وDHA من فسفرة السيرين 2448 لـ mTOR وفسفرة الثريونين 369 لـ P70S6K التي لوحظت استجابةً للتثبيت. في دراسة مماثلة أجريت على البالغين الأصغر سنًا [56]، زادت تخليق البروتين خلال التثبيت بحوالي مقارنة بالقاعدة بواسطة n-3 PUFAs. زاد التثبيت من فسفرة السيرين 2448 لـ mTOR، وفسفرة الثريونين 369 لـ P70S6K، وفسفرة الثريونين 208 لكيناز البروتين B (المعروف أيضًا باسم AKT)، ولكن كانت فسفرة هذه البروتينات الإشارية استجابةً للتثبيت أكبر بعد فترة تناول n-3 PUFA مقارنة بدخول الدراسة. وبالتالي، توفر هذه الدراسات دليلًا على أن n-3 PUFAs النشطة حيويًا تزيد بشكل كبير من استجابة البروتين العضلي الأنابولي لاستجابة تثبيت هايبرأمينوأسيديميك-هايبرإنسولينيك في البالغين الشباب والمتوسطين وفي كبار السن، وتربط هذا العمل الأيضي بتفعيل مختلف للبروتينات المعنية في الإشارات التي تربط الأحماض الأمينية والأنسولين بمسار تخليق البروتين. لم تؤثر n-3 PUFAs على معدل تخليق البروتين الأساسي من الأحماض الأمينية، لذا يبدو أن عملها
مرتبط بزيادة التأثير الأنابولي لإشارات أخرى. أفاد مكغلوري وآخرون [60] أن مكملات الإناث البالغات الشابات بـ 2.97 غرام من EPA و2.03 غرام من DHA يوميًا أدت إلى الحفاظ بشكل أفضل على حجم الكوادريسيبس خلال 2 أسابيع من تثبيت الساق وأن هذا كان مرتبطًا بالاحتفاظ بمعدل أعلى من تخليق البروتين العضلي خلال فترة التثبيت. مؤخرًا، أظهر إنجلين وآخرون [61] تقليلًا يعتمد على الجرعة من EPA بالإضافة إلى DHA لتفكك البروتين في الجسم بالكامل خلال فترة ما بعد الامتصاص وزيادة تعتمد على الجرعة من EPA بالإضافة إلى DHA في تخليق البروتين في الجسم بالكامل خلال فترة التغذية في مرضى داء الانسداد الرئوي المزمن. مجتمعة، تشير هذه الدراسات البشرية إلى أن EPA وDHA تغيران تعبير وتفعيل بروتينات الإشارات الأنابولية في العضلات الهيكلية البشرية، وتقلل من MPB، وتزيد من MPS. هذه التأثيرات ذات صلة بالحالات التي يوجد فيها خطر فقدان كتلة العضلات بسبب الشيخوخة أو عدم الاستخدام أو المرض. في هذا السياق، حددت تحليل ميتا حديث للدراسات البشرية في مجموعات سكانية متغايرة أن الكتلة النحيفة وكتلة العضلات الهيكلية تستفيد من تناول أعلى من EPA وDHA [62].
قد يصبح تعزيز إنتاج SPM الداخلي من خلال توفير n-3 PUFAs في وقت مبكر من مسار المرض استراتيجية مهمة. في سياق جراحة الجهاز الهضمي، تعتبر SPMs ذات صلة خاصة في شفاء الأنستوموز من خلال تأثيرها على استقطاب الماكروفاجات [63-65]. الدليل على أهمية SPMs هو العدوى التي تتجلى في آليات مباشرة وغير مباشرة في كل من العدوى الفيروسية والبكتيرية.
تتمتع SPMs بالعديد من الوظائف السريرية الأخرى ذات الصلة بالفترة المحيطة بالعملية الجراحية، بما في ذلك النشاط المضاد للميكروبات من خلال عدة آليات موصوفة جيدًا (64). بالإضافة إلى ذلك، فإنها تقلل من تكوين الأغشية الحيوية وإفراز السموم الخارجية مثل البايوسيانين، كما أنها تعزز من وظيفة المضادات الحيوية مما يقلل من متطلبات المضادات الحيوية [66]. يبدو أن مرض الأمعاء الالتهابي هو هدف واضح لاستخدام SPMs. لقد أظهر مؤخرًا أن ريسولفين E1 يعزز الشفاء في جروح الظهارة المعوية [67]. في الالتهاب الحاد والمزمن الناتج عن COVID-19، أظهرت SPMs أنها تحد من الالتهاب المفرط وغير المنضبط وتحد من الأضرار الجانبية [68].
أظهرت الأعمال الأخيرة التي تقيم SPMs في الأيض أن ريسولفين E3 يحسن بشكل خاص مقاومة الأنسولين الناتجة عن النظام الغذائي [69]. يمكن أن تحسن SPMs أيضًا من أيض العضلات في حالات مرضية مختلفة. أظهر كاستور-ماسياس وآخرون في نموذج ثديي أن ماريزين-1 (المصنوع من DHA) يحسن تجديد العضلات وتكوين العضلات بعد فقدان حجم الأنسجة العضلية. كما أدى ماريزين-1 إلى زيادة القوة مع تقليل التليف [70]. أظهرت الأعمال الأخيرة من مكلاين
وآخرون أن ريسولفين D1 قلل بشكل كبير من إصابة الكبد في نموذج الإيثانول/الليبوبوليسكاريد. ومن المثير للاهتمام أن هذه الفائدة تبدو محددة للغاية حيث لم تكن هناك فائدة مع ريسولفين E1 [71].

الخاتمة

يجب أن تكون العلاج بالتغذية الطبية مخصصًا ومكيفًا لاحتياجات المريض المتطورة والحالة السريرية. يحدث انهيار العضلات من لحظة القبول في المرضى ذوي الحالات الحرجة، مما يؤدي إلى فقدان كتلة العضلات وتأثيراتها السريرية السلبية. تشمل الأساليب الحالية زيادة العلاج بالتغذية الطبية تدريجيًا وتوفير البروتين الكافي، مع اقتراح الدراسات الأخيرة أن توفير البروتين يجب أن يزيد تدريجيًا مع مرور الوقت وبناءً على استقرار المريض. قد يكون الالتهاب غير المحلول عاملًا رئيسيًا في دفع انهيار العضلات المستمر. قد يكون التحكم في العمليات الالتهابية هو المفتاح لفعالية الدعم الغذائي، خاصة الآن بعد أن تم إثبات أن حل الالتهاب هو عملية نشطة. تعتبر الأحماض الدهنية n-3 EPA وDHA مواد أولية لتخليق الوسائط المسماة SPMs التي تعمل على حل الالتهاب. هناك أدلة من بيئات الرعاية غير الحرجة على أن الجرعات الفموية من EPA + DHA في النطاق من يوم تزيد من تخليق بروتين العضلات، وتقلل من تكسير بروتين العضلات، وتحافظ على كتلة العضلات. يتيح توفير EPA وDHA عن طريق الطريق الوريدي توصيل جرعات أعلى، وقد يؤدي ذلك إلى زيادة أكبر في الدمج في الخلايا والأنسجة المستهدفة (مثل العضلات الهيكلية)، وقد يؤدي ذلك إلى تأثيرات أكبر وأسرع. قد تكون SPMs مسؤولة عن بعض تأثيرات EPA وDHA، خاصة عند تكسير بروتين العضلات. نظرًا لهذه النتائج، يبدو أن توفير EPA وDHA بجرعات غذائية كجزء من العلاج الغذائي بالاشتراك مع جرعات بروتين معتدلة هو استراتيجية لمنع استمرار الالتهاب، والمقاومة الأيضية المرتبطة، وفقدان العضلات. وبالتالي، قد يكون الجمع بين البروتين وn-3 PUFAs له تأثير فسيولوجي وسريري أكبر من أي منهما بمفرده، لكن لم يتم فحص ذلك. سيكون من المهم اختبار هذه الفكرة، ربما باستخدام تصميم دراسة عوامل في مجموعات مستهدفة ذات صلة مثل كبار السن وأولئك المعرضين لفقدان العضلات بسبب المرض أو التثبيت.

الاختصارات

CRP بروتينات C-reactive
EPA حمض الإيكوسابنتاينويك
DHA حمض الدوكوساهيكسانويك
mTOR هدف الثدييات لمستقبل الراباميسين
n-3 PUFA حمض دهن أوميغا-3 غير المشبع
SPMs وسائط متخصصة لحل الالتهابات

مساهمات المؤلفين

قام جميع المؤلفين بصياغة ومراجعة المخطوطة، وقام PC وRB بإنتاج الأشكال، ووافق الجميع على النسخة النهائية، ويتفقون على تحمل المسؤولية عن محتوى المخطوطة.

التمويل

تم توفير تمويل الوصول المفتوح من قبل جامعة لوزان. لا يوجد تمويل إضافي مرتبط بالمخطوطة. تستند هذه المقالة إلى ندوة في المؤتمر الأوروبي الخامس والأربعين للتغذية السريرية والأيض (ESPEN) الذي عقد في ليون، فرنسا، في سبتمبر 2023، حيث تلقى المؤلفون مكافآت للمتحدثين من Fresenius Kabi.

توفر البيانات والمواد

لا ينطبق حيث لم يتم استخدام مجموعات البيانات.

الإعلانات

لا ينطبق حيث لم يتم استخدام بيانات شخصية أو مؤسسية.

المصالح المتنافسة

RB هو عضو في مجلس استشاري لشركة Fresenius Kabi، جنوب أفريقيا، وقد تلقى مكافآت للمتحدثين من Fresenius Kabi وBaxter Healthcare. يعمل PCC كمستشار غير رسمي لشركة Fresenius Kabi وBBraun وBaxter Healthcare وقد تلقى مكافآت للمتحدثين من Fresenius Kabi وBBraun وDSM-Firmenich وAbbott. يعمل RGM كمستشار غير رسمي لشركة Nestle Health Care وFresenius Kabi وقد تلقى مكافآت للمشاركة في الندوات التعليمية. تلقى MMB مكافآت للمتحدثين من Fresenius Kabi وBaxter وNestlé Health Care وAbbott.
تاريخ الاستلام: 27 نوفمبر 2023 تاريخ القبول: 4 يناير 2024
نشر على الإنترنت: 01 فبراير 2024

References

  1. Janssen I, Heymsfield SB, Wang ZM, Ross R. Skeletal muscle mass and distribution in 468 men and women aged 18-88 yr. J Appl Physiol. 2000;89(1):81-8.
  2. Jannas-Vela S, Espinosa A, Candia AA, Flores-Opazo M, Penailillo L, Valenzuela . The role of omega- 3 polyunsaturated fatty acids and their lipid mediators on skeletal muscle regeneration: a narrative review. Nutrients. 2023;15:4.
  3. Puthucheary Z, Rawal J, McPhail M, Connolly B, Ratnayake G, Chan P, Hopkinson N, Padhke R, Dew T, Sidhu P, et al. Acute skeletal muscle wasting in critical illness. JAMA. 2013;310(15):1591-600.
  4. McNelly AS, Bear DE, Connolly BA, Arbane G, Allum L, Tarbhai A, Cooper JA, Hopkins PA, Wise MP, Brealey D, et al. Effect of intermittent or continuous feed on muscle wasting in critical illness: a phase 2 clinical trial. Chest. 2020;158(1):183-94.
  5. Nakanishi N, Tsutsumi R, Okayama Y, Takashima T, Ueno Y, Itagaki T, Tsutsumi Y, Sakaue H, Oto J. Monitoring of muscle mass in critically ill patients: comparison of ultrasound and two bioelectrical impedance analysis devices. J Intensive Care. 2019;7:61.
  6. Weijs P, Looijaard W, Beishuizen A, Girbes A, Oudemans-van Straaten H. Early high protein intake is associated with low mortality and energy overfeeding with high mortality in non-septic mechanically ventilated critically ill patients. Crit Care. 2014;18(6):701.
  7. Lim SL, Ong KC, Chan YH, Loke WC, Ferguson M, Daniels L. Malnutrition and its impact on cost of hospitalization, length of stay, readmission and 3-year mortality. Clin Nutr. 2012;31(3):345-50.
  8. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyere O, Cederholm T, Cooper C, Landi F, Rolland Y, Sayer AA, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019;48(1):16-31.
  9. Therdyothin A, Phiphopthatsanee N, Isanejad M. The effect of omega-3 fatty acids on sarcopenia: mechanism of action and potential efficacy. Mar Drugs. 2023;21:7.
  10. Deutz N, Singer P, Wierzchowska-McNew R, Viana M, Ben-David I, Pantet O, Thaden J, Ten Have G, Engelen M, Berger M. Comprehensive metabolic amino acid flux analysis in critically ill patients. Clin Nutr. 2021;40(5):2876-97.
  11. Lang CH, Frost RA, Vary TC. Regulation of muscle protein synthesis during sepsis and inflammation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293(2):E453-459.
  12. Cox CE. Persistent systemic inflammation in chronic critical illness. Respir Care. 2012, 57(6):859-864; discussion 864-856.
  13. Haberecht-Muller S, Kruger E, Fielitz J. Out of control: the role of the ubiquitin proteasome system in skeletal muscle during inflammation. Biomolecules. 2021;11:9.
  14. Ji Y, Li M, Chang M, Liu R, Qiu J, Wang K, Deng C, Shen Y, Zhu J, Wang W, et al. Inflammation: roles in skeletal muscle atrophy. Antioxidants (Basel). 2022;11:9.
  15. Gillis C, Carli F. Promoting perioperative metabolic and nutritional care. Anesthesiology. 2015;123(6):1455-72.
  16. Lad H, Saumur TM, Herridge MS, Dos Santos CC, Mathur S, Batt J, Gilbert PM. Intensive care unit-acquired weakness: not just another muscle atrophying condition. Int J Mol Sci. 2020;21:21.
  17. Zhang Z, Ho KM, Gu H, Hong Y, Yu Y. Defining persistent critical illness based on growth trajectories in patients with sepsis. Crit Care. 2020;24(1):57.
  18. Haines RW, Zolfaghari P, Wan Y, Pearse RM, Puthucheary Z, Prowle JR. Elevated urea-to-creatinine ratio provides a biochemical signature of muscle catabolism and persistent critical illness after major trauma. Intensive Care Med. 2019;45(12):1718-31.
  19. Nakamura K, Kihata A, Naraba H, Kanda N, Takahashi Y, Sonoo T, Hashimoto H, Morimura N. Beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, arginine, and glutamine complex on muscle volume loss in critically III patients: a randomized control trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020;22(2):205-2112.
  20. Viana M, Becce F, Pantet O, Schmidt S, Bagnoud G, Thaden J, Ten Have G, Engelen M, Voidey A, Deutz N. MM B: impact of -hydroxy- methylbutyrate (HMB) on muscle loss and protein metabolism in critically ill patients: a RCT. Clin Nutr. 2021;40:4878-87.
  21. Lv X, Zhou C, Yan Q, Tan Z, Kang J, Tang S. Elucidating the underlying mechanism of amino acids to regulate muscle protein synthesis: effect on human health. Nutrition. 2022;103-104: 111797.
  22. Singer P, Blaser AR, Berger MM, Calder PC, Casaer M, Hiesmayr M, Mayer K, Montejo-Gonzalez JC, Pichard C, Preiser JC, et al. ESPEN practical and partially revised guideline: clinical nutrition in the intensive care unit. Clin Nutr. 2023;42(9):1671-89.
  23. McClave S, Taylor B, Martindale R, Warren M, Johnson D, Braunschweig C, McCarthy M, Davanos E, Rice T, Cresci G, et al. Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically III patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.). JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2016;40(2):159-211.
  24. Reintam Blaser A, Starkopf J, Alhazzani W, Berger M, Casaer M, Deane A, Fruhwald S, Hiesmayr M, Ichai C, Jakob S, et al. Early enteral nutrition in critically ill patients: ESICM clinical practice guidelines. Intensive Care Med. 2017;43(3):380-98.
  25. Wang D, Lin Z, Xie L, Huang K, Ji Z, Gu C, Wang S. Impact of early protein provision on the mortality of acute critically ill stroke patients. Nutr Clin Pract. 2022;37(4):861-8.
  26. Zusman O, Theilla M, Cohen J, Kagan I, Bendavid I, Singer P. Resting energy expenditure, calorie and protein consumption in critically ill patients: a retrospective cohort study. Crit Care. 2016;20(1):367.
  27. Heyland DK, Patel J, Compher C, Rice TW, Bear DE, Lee ZY, Gonzalez VC, O’Reilly K, Regala R, Wedemire C, et al. The effect of higher protein dosing in critically ill patients with high nutritional risk (EFFORT Protein): an international, multicentre, pragmatic, registry-based randomised trial. Lancet. 2023;401(10376):568-76.
  28. Pardo E, Lescot T, Preiser JC, Massanet P, Pons A, Jaber S, Fraipont V, Levesque E, Ichai C, Petit L, et al. Association between early nutrition support and 28-day mortality in critically ill patients: the FRANS prospective nutrition cohort study. Crit Care. 2023;27(1):7.
  29. Lin J, Chen W, Ye X, Lv C, Liu Y, Jiang X, Tong Z, Liu Y, Ke L, Li W, et al. Trajectories of protein intake and 28-day mortality in critically ill patients: a secondary analysis of a cluster-randomized controlled trial. Clin Nutr. 2022;41(8):1644-50.
  30. Matejovic M, Huet O, Dams K, Elke G, Vaquerizo Alonso C, Csomos A, Krzych LJ, Tetamo R, Puthucheary Z, Rooyackers O, et al. Medical nutrition therapy and clinical outcomes in critically ill adults: a European multinational, prospective observational cohort study (EuroPN). Crit Care. 2022;26(1):143.
  31. Lee ZY, Yap CSL, Hasan MS, Engkasan JP, Barakatun-Nisak MY, Day AG, Patel JJ, Heyland DK. The effect of higher versus lower protein delivery in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care. 2021;25(1):260.
  32. Koekkoek W, van Setten C, Olthof LE, Kars J, van Zanten ARH. Timing of PROTein INtake and clinical outcomes of adult critically ill patients on prolonged mechanical VENTilation: the PROTINVENT retrospective study. Clin Nutr. 2019;38(2):883-90.
  33. Chapple LS, Kouw IWK, Summers MJ, Weinel LM, Gluck S, Raith E, Slobodian P, Soenen S, Deane AM, van Loon LJC, Chapman MJ. Muscle protein synthesis after protein administration in critical illness. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206(6):740-9.
  34. Puthucheary Z, Rooyackers O. Anabolic resistance: an uncomfortable truth for clinical trials in preventing intensive care-acquired weakness and physical functional impairment. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206(6):660-1.
  35. Schuetz P, Fehr R, Baechli V, Geiser M, Deiss M, Gomes F, Kutz A, Tribolet P, Bregenzer T, Braun N, et al. Individualised nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomised clinical trial. Lancet. 2019;393(10188):2312-21.
  36. Merker M, Felder M, Gueissaz L, Bolliger R, Tribolet P, Kagi-Braun N, Gomes F, Hoess C, Pavlicek V, Bilz S, et al. Association of baseline inflammation with effectiveness of nutritional support among patients with diseaserelated malnutrition: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2020;3(3):e200663.
  37. van Ruijven IM, Stapel SN, Girbes ARJ, Weijs PJM. Early high protein provision and mortality in ICU patients including those receiving continuous renal replacement therapy. Eur J Clin Nutr. 2022;76(9):1303-8.
  38. Phillips SM. Nutritional supplements in support of resistance exercise to counter age-related sarcopenia. Adv Nutr. 2015;6(4):452-60.
  39. Dickerson RN, Maish GO 3rd, Croce MA, Minard G, Brown RO. Influence of aging on nitrogen accretion during critical illness. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015;39(3):282-90.
  40. Hoffer L. How much protein do parenteral amino acid mixtures provide? Am J Clin Nutr. 2011;94(6):1396-8.
  41. de Azevedo JRA, Lima HCM, Frota P, Nogueira I, de Souza SC, Fernandes EAA, Cruz AM. High-protein intake and early exercise in adult intensive care patients: a prospective, randomized controlled trial to evaluate the impact on functional outcomes. BMC Anesthesiol. 2021;21(1):283.
  42. Nakamura K, Nakano H, Naraba H, Mochizuki M, Takahashi Y, Sonoo T, Hashimoto H, Morimura N. High protein versus medium protein delivery under equal total energy delivery in critical care: a randomized controlled trial. Clin Nutr. 2021;40(3):796-803.
  43. Verceles AC, Serra M, Davis D, Alon G, Wells CL, Parker E, Sorkin J, Bhatti W, Terrin ML. Combining exercise, protein supplementation and electric stimulation to mitigate muscle wasting and improve outcomes for survivors of critical illness-the ExPrES study. Heart Lung. 2023;58:229-35.
  44. Calder PC. n-3 PUFA and inflammation: from membrane to nucleus and from bench to bedside. Proc Nutr Soc. 2020;8:1-13.
  45. Calder PC. Eicosanoids. Essays Biochem. 2020;64(3):423-41.
  46. Calder PC. Marine omega-3 fatty acids and inflammatory processes: effects, mechanisms and clinical relevance. Biochim Biophys Acta. 2015;1851(4):469-84.
  47. Burger B, Kuhl CMC, Candreva T, Cardoso RDS, Silva JR, Castelucci BG, Consonni SR, Fisk HL, Calder PC, Vinolo MAR, Rodrigues HG. Oral administration of EPA-rich oil impairs collagen reorganization due to elevated production of IL-10 during skin wound healing in mice. Sci Rep. 2019;9(1):9119.
  48. Phillips N, Gray SR, Combet E, Witard OC. Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids for the management of age- and disease-related declines in skeletal muscle mass, strength and physical function. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2023;10:1097.
  49. Serhan CN, Dalli J, Colas RA, Winkler JW, Chiang N. Protectins and maresins: new pro-resolving families of mediators in acute inflammation and resolution bioactive metabolome. Biochim Biophys Acta. 2015;1851(4):397-413.
  50. Serhan , Levy . Resolvins in inflammation: emergence of the proresolving superfamily of mediators. J Clin Invest. 2018;128(7):2657-69.
  51. Chiang N, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem. 2020;64(3):443-62.
  52. Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie. 2020;178:105-23.
  53. Arroyo Portilla C, Tomas J, Gorvel JP, Lelouard H. From species to regional and local specialization of intestinal macrophages. Front Cell Dev Biol. 2020;8:624213.
  54. Serhan CN. Discovery of specialized pro-resolving mediators marks the dawn of resolution physiology and pharmacology. Mol Aspects Med. 2017;58:1-11.
  55. Andersson A, Nalsen C, Tengblad S, Vessby B. Fatty acid composition of skeletal muscle reflects dietary fat composition in humans. Am J Clin Nutr. 2002;76(6):1222-9.
  56. Smith GI , Atherton P , Reeds DN , Mohammed BS , Rankin D , Rennie MJ , Mittendorfer B. Omega-3 polyunsaturated fatty acids augment the muscle protein anabolic response to hyperinsulinaemia-hyperaminoacidaemia in healthy young and middle-aged men and women. Clin Sci (Lond). 2011;121(6):267-78.
  57. McGlory C, Galloway SD, Hamilton DL, McClintock C, Breen L, Dick JR, Bell JG, Tipton KD. Temporal changes in human skeletal muscle and blood lipid composition with fish oil supplementation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014;90(6):199-206.
  58. Browning LM, Walker CG, Mander AP, West AL, Madden J, Gambell JM, Young S, Wang L, Jebb SA, Calder PC. Incorporation of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids into lipid pools when given as supplements providing doses equivalent to typical intakes of oily fish. Am J Clin Nutr. 2012;96(4):748-58.
  59. Smith GI, Atherton P, Reeds DN, Mohammed BS, Rankin D, Rennie MJ, Mittendorfer B. Dietary omega-3 fatty acid supplementation increases the rate of muscle protein synthesis in older adults: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2011;93(2):402-12.
  60. McGlory C, Gorissen SHM, Kamal M, Bahniwal R, Hector AJ, Baker SK, Chabowski A, Phillips SM. Omega-3 fatty acid supplementation attenuates skeletal muscle disuse atrophy during two weeks of unilateral leg immobilization in healthy young women. FASEB J. 2019;33(3):4586-97.
  61. Engelen M, Jonker R, Sulaiman H, Fisk HL, Calder PC, Deutz NEP. omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation improves postabsorptive and prandial protein metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized clinical trial. Am J Clin Nutr. 2022;116(3):686-98.
  62. Bird JK, Troesch B, Warnke I, Calder PC. The effect of long chain omega-3 polyunsaturated fatty acids on muscle mass and function in sarcopenia: a scoping systematic review and meta-analysis. Clin Nutr ESPEN. 2021;46:73-86.
  63. Winter M, Heitplatz B, Koppers N, Mohr A, Bungert AD, Juratli MA, Strucker B, Varga G, Pascher A, Becker F. The impact of phase-specific macrophage depletion on intestinal anastomotic healing. Cells. 2023;12:7.
  64. Xu R, Weber MC, Hu X, Neumann PA, Kamaly N. Annexin A1 based inflammation resolving mediators and nanomedicines for inflammatory bowel disease therapy. Semin Immunol. 2022;61-64:101664.
  65. Shi J, Wu Z, Li Z, Ji J. Roles of macrophage subtypes in bowel anastomotic healing and anastomotic leakage. J Immunol Res. 2018;2018:6827237.
  66. Jordan PM, Werz O. Specialized pro-resolving mediators: biosynthesis and biological role in bacterial infections. FEBS J. 2022;289(14):4212-27.
  67. Quiros M, Feier D, Birkl D, Agarwal R, Zhou DW, Garcia AJ, Parkos CA, Nusrat A. Resolvin E1 is a pro-repair molecule that promotes intestinal epithelial wound healing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(17):9477-82.
  68. Gallo CG, Fiorino S, Posabella G, Antonacci D, Tropeano A, Pausini E, Pausini C, Guarniero T, Hong W, Giampieri E, et al. The function of specialized pro-resolving endogenous lipid mediators, vitamins, and other micronutrients in the control of the inflammatory processes: Possible role in patients with SARS-CoV-2 related infection. Prostaglandins Lipid Mediat. 2022;159:106619.
  69. Shimizu T, Saito T, Aoki-Saito H, Okada S, Ikeda H, Nakakura T, Fukuda H, Arai S, Fujiwara K, Nakajima Y, et al. Resolvin E3 ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance via the phosphatidylinositol-3-kinase/Akt signaling pathway in adipocytes. FASEB J. 2022;36(3):e22188.
  70. Castor-Macias J, Larouche J, Wallace E, Spence B, Eames A, Yang B, Davis C, Brooks S, Maddipati K, Markworth J, Aguilar C. Maresin 1 repletion improves muscle regeneration after volumetric muscle loss. bioRxiv 2022.
  71. Hardesty JE, Warner JB, Song YL, Rouchka EC, McClain CJ, Warner DR, Kirpich IA. Resolvin D1 attenuated liver injury caused by chronic ethanol and acute LPS challenge in mice. FASEB J. 2023;37(1):e22705.

ملاحظة الناشر

تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.
  1. *المراسلة:
    ميت م. بيرجر
    mette.berger@unil.ch
    قسم التغذية البشرية، كلية الطب وعلوم الصحة، جامعة ستيلينبوش، ستيلينبوش، جنوب أفريقيا
    كلية الطب، جامعة ساوثهامبتون، ساوثهامبتون، المملكة المتحدة
    مركز أبحاث الطب الحيوي في ساوثهامبتون، مستشفى جامعة ساوثهامبتون NHS Foundation Trust، ساوثهامبتون، المملكة المتحدة
    قسم الجراحة، جامعة أوريغون للصحة والعلوم، بورتلاند، أوريغون، الولايات المتحدة الأمريكية
    كلية البيولوجيا والطب، جامعة لوزان، لوزان، سويسرا

Journal: Critical Care, Volume: 28, Issue: 1
DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-024-04803-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38302945
Publication Date: 2024-02-01

Combining proteins with n-3 PUFAs (EPA + DHA) and their inflammation pro-resolution mediators for preservation of skeletal muscle mass

Renée Blaauw , Philip C. Calder , Robert G. Martindale and Mette M. Berger

Abstract

The optimal feeding strategy for critically ill patients is still debated, but feeding must be adapted to individual patient needs. Critically ill patients are at risk of muscle catabolism, leading to loss of muscle mass and its consequent clinical impacts. Timing of introduction of feeding and protein targets have been explored in recent trials. These suggest that “moderate” protein provision (maximum day) is best during the initial stages of illness. Unresolved inflammation may be a key factor in driving muscle catabolism. The omega-3 (n-3) fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) are substrates for synthesis of mediators termed specialized pro-resolving mediators or SPMs that actively resolve inflammation. There is evidence from other settings that high-dose oral EPA + DHA increases muscle protein synthesis, decreases muscle protein breakdown, and maintains muscle mass. SPMs may be responsible for some of these effects, especially upon muscle protein breakdown. Given these findings, provision of EPA and DHA as part of medical nutritional therapy in critically ill patients at risk of loss of muscle mass seems to be a strategy to prevent the persistence of inflammation and the related anabolic resistance and muscle loss.

Keywords Critical illness, Inflammation, Lean body mass, Nutrition, Protein

Introduction

Skeletal muscle is the largest tissue in the human body, accounting for approximately of body mass in healthy adults [1]. Its metabolic and motor functions
are threatened by injury and disease. Ageing and critical illness, with their associated inflammation, impair the healing capacity, and this is associated with poor global recovery and lower quality of life [2]. Critical illness results in an immediate and rapid loss of muscle mass varying between 17.7 and by day 10 [3-5]. Such severe tissue loss is associated with an increased incidence of complications and ultimately death [6, 7]. In addition, patients are often admitted with pre-existing sarcopenia, an age-related (but not only) decline in muscle strength, quality, and mass [8], which further increases the risk of muscle catabolism compromising life perspectives.
In healthy adults, muscle mass preservation relies on a dynamic balance between muscle protein synthesis
(MPS) and muscle protein breakdown (MPB) [9]. In critically ill patients, this balance is disturbed in favour of breakdown, with the extent of disturbance depending upon the severity of illness [10]. Excessive or unresolved inflammation promotes this imbalance: Inflammation inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR) signalling pathway that promotes MPS, and this contributes to the net muscle protein loss observed during critical illness and sepsis [11].
Inflammation is highly prevalent in critical illness [12] and triggers proteolysis within skeletal muscle [13, 14]. The aim of muscle catabolism is to mobilize amino acids for energy production (i.e. oxidation) or gluconeogenesis, with the ammonia released from the initial deamination being used for urea synthesis and excretion, and to support immunity, tissue repair and the production of acute-phase proteins [15]. However, after the initial acute phase, persistence of inflammation is deleterious, increasing the risk of ICU acquired weakness [16] and persistent critical illness [17], with its associated elevated urea-to-creatinine ratio, a signature of muscle catabolism [18]. Inflammation has two distinct phases, initiation and resolution: In persistent critical illness, this 2nd stage seems to be impaired.
How can this deleterious pathophysiological phenomenon be countered? Until recently, the principal strategies involved the delivery of adequate doses of proteins, higher proportions of essential and branched chain amino acids [19-21], and eventually physical activity [22]. The most recent strategy, which adds to the previous, is the use of very long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) to drive resolution of inflammation and restore muscle health by activation of the resolution pathway [9]. These new findings are discussed herein.

Role of proteins and amino acids

The current ESPEN ICU guidelines recommend a protein intake of 1.3-g protein equivalents/kg body weight/day [22], while ASPEN recommends actual body weight/day [23]. Both ESPEN and ASPEN recommend using enteral nutrition (EN) as the first option to achieve energy and/or protein goals progressively over [22], and eventually to reach them within 3-7 days [23]. The ESICM guidelines share this strategy to start EN (when possible) within 48 h of admission at a low rate ( hour ) and to build up slowly [24].
Despite the guidelines, the optimal protein dose and timing remain debated, as the impact on muscle protein breakdown is not clear. Wang et al. reported an inverse linear relationship between protein intake and 30-day mortality [25], while Zusman et al. observed mortality reduction with a protein intake exceeding of target set at day [26]. However, others reported
increased mortality with higher protein intakes [27,28]. The EFFORT protein trial tested the prescription of different protein doses ( versus per day), ending with the mean delivery of versus kg per day in predominantly medical ICU patients: A major heterogeneity within groups was present, with an important overlap between groups, as well as a likely overfeeding in the intervention group with many patients receiving day in the early phase [27]. Global outcome (discharge and mortality) did not differ between groups (i.e. null finding): The limitations make it difficult to conclude on the real impact of proteins, only that highdose proteins are probably deleterious in the presence of acute kidney injury. The FRANS study which was conducted in 2015 under the previous guidelines confirmed that early full feeding was associated with worse outcome [28]: This involves both energy and protein delivery, but it is more the early pushing of nutrition which seems to have been the problem again not enabling to really conclude about the impact of protein dose. In the secondary analysis of the cluster randomized trial “Actively implementing an evidence based feeding guideline for critically ill patients” (NEED) data, the best probability for survival was reported for the group with medium intake of protein (average of day ) while the group with the highest protein intake (average day) had the highest 28 -day mortality risk compared to the medium intake group (hazard ratio of 2.32) [29]. The notion that a moderate protein intake is associated with the best outcomes was also supported with the results of the EuroPN study, where moderate protein intakes (0.8 day) compared to both lower protein intakes ( ) or higher intakes ( day ) were associated with earlier successful weaning (hazard ratio of 2.6) on day 12 [30]. It was also confirmed with a metaanalysis of 19 RCTs comparing higher to lower protein intake (and similar energy intakes), that the higher protein intake groups ( day) compared to the lower ( day ) had no significant difference in mortality, length of stay, length of mechanical ventilation, or infections complications [31]. A progressive protein intake was proposed by Koekkoek et al. based on observing the lowest mortality with a protein intake on days of less than day; followed by day on days 3-5 and more than day from day 5 onwards [32]. It is important to recognize that there are indications of potential harm with increased protein intake in the presence of multiple organ failures, especially acute kidney injury [27]: Of note, this negative effect resolved when dialysis was considered.
Anabolic resistance is defined as the inability of muscle to maintain its protein mass by appropriate stimulation of synthesis and inhibition of breakdown [33,
34]. It is favoured by immobility and inflammation and is observed in the critically ill and with ageing. Baseline inflammatory status was recently shown to affect response to nutrition therapy in medical patients: Based on admission C-reactive protein (CRP) level, nutritional management (see Swiss EFFORT trial [35]) resulted in a mortality risk reduction in the group with low levels of inflammation (CRP ) and a mortality risk reduction in the group with moderate levels of inflammation (CRP ). However, the group with high inflammatory levels (CRP ) had a increased mortality risk after receiving medical nutrition therapy [36]. Similarly, the presence of sepsis affects mortality outcome after adequate protein intake where two studies have shown that the mortality benefit of protein intake of day on days was lost in the presence of sepsis [6, 37].
Older individuals require higher protein intakes to overcome the anabolic resistance that occurs with ageing: The myofibrillar fractional synthesis rate is significantly higher at lower protein intake levels in younger individuals [38]. Nitrogen balance studies show similar results: Response to protein intake in ICU patients with trauma improved linearly up until an intake of kg/day in younger patients, while a blunted effect was observed in the elderly group until an intake exceeding day [39].
Through measuring myofibrillar protein synthesis rates, Chapple et al. compared ICU patients to healthy controls and were able to show that there was no
difference in protein digestion and amino acid availability post meal. However, muscle protein phenylalanine enrichment (as a measure of dietary protein incorporation into skeletal muscle protein) was lower in the critically ill patients, which speaks to anabolic resistance in the critically ill [33], probably mediated through the persistent inflammation.
Protein requirements vary between individuals as there are many variables that influence response to protein intake. In the initial stages of critical illness, a gradual increase in protein intake of day is recommended, to be further progressively increased to day over the next few days provided stability is present (Fig. 1). When using parenteral nutrition, i.e. amino acids, only 83 g are produced from 100-g protein hydrolysate: Clinicians should compensate for the difference when aiming to achieve protein equivalents [40]. With a protein delivery adequacy compared to prescription of around [30], it is crucial to ensure that actual protein targets are being met. Combining an adequate protein intake with early mobilization also results in less ICU-acquired weakness [41], significantly less muscle volume loss [42, 43], and lower mortality [41].
Balanced nutrition including protein is important. Feed early and progressively increase protein to target day protein equivalents over days according to ESPEN ICU guidelines. Aim for protein adequacy of of requirements. Adding n-3s (EPA + DHA) may support muscle protein metabolism.
Fig. 1 Schematic overview of protein progression strategy over time during a patient’s ICU stay. While the patient is in the acute phase, it is recommended that day protein (which equates to day protein equivalents) not be exceeded. The intake can be increased during the recovery and post-ICU phases, taking disease-specific guidelines into consideration

Inflammation, EPA, DHA, and pro-resolving mediators

Unresolved inflammation may be a key factor in driving persistent muscle catabolism. Inflammation is now recognized to have two distinct phases, initiation and resolution, both being required to mount an appropriate immune and healing response. The very long-chain n-3 PUFAs eicosapentaenoic acid (EPA; 20:5n-3) and docosahexaenoic acid (DHA; 22:6n-3) act through multiple interacting mechanisms to reduce inflammation [44]. The anti-inflammatory actions of EPA and DHA include decreased production of pro-inflammatory eicosanoids from arachidonic acid [45] and decreased activation of the pro-inflammatory transcription factor NF- resulting in reduced expression of genes encoding pro-inflammatory cytokines, chemokines, and enzymes [45, 46]. EPA and DHA also increase production of interleukin (IL)-10 [47], an anti-inflammatory cytokine. By both
reducing inflammation and promoting its resolution (Fig. 2), EPA and DHA might decrease muscle proteolysis and loss [48].
Until recently, it was believed that the resolution phase of inflammation was a passive process with inflammation declining when pro-inflammatory mediators diffused away from the area of injury. Now, based on elaborate studies conducted mainly by the Serhan group [49], we know that resolution is a biosynthetically active process that is initiated by compounds endogenously synthesized from EPA and DHA; these compounds are referred to as resolvins, maresins, and protectins [50, 51] (Fig. 3), and they are collectively named specialized pro-resolving mediators (SPMs). SPMs are also produced from the n-6 PUFA arachidonic acid (lipoxins) and from both and docosapentaenoic acid (DPA). When inflammation is initiated by any cause, it can follow one of the two pathways. The inflammation can continue unregulated and become
Fig. 2 Cellular mechanisms by which EPA and DHA impact muscle protein synthesis and breakdown. Amino acids promote muscle protein synthesis via mammalian target of rapamycin (mTOR). Inflammation promotes muscle protein breakdown, partly through upregulation of the ubiquitin-proteasome system; inflammation also decreases protein synthesis through inhibition of mTOR. EPA and DHA have multiple anti-inflammatory actions and also promote inflammation resolution. Extracellular EPA and DHA are incorporated into muscle cell membrane phospholipids from where they may be released and act as substrates for specialized pro-resolution mediators (SPMs). Extracellular EPA and DHA can act as ligands for G-protein coupled receptors (GPCRs) especially GPCR120. Subsequent signalling inhibits activation of the pro-inflammatory transcription factor nuclear factor kappa B (NF ). EPA and DHA also inhibit NF activation, probably via membrane-mediated actions, and they activate peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), which physically interfere with NFkB translocation to the nucleus. NFkB upregulates synthesis of genes encoding many proteins involved in the inflammatory response including multiple cytokines, chemokines, cyclooxygenase (COX)-2, and matrix metalloproteinases (MMPs) and upregulates muscle ring finger protein (MuRF) which activates the ubiquitin-proteasome system. Hence, the anti-inflammatory and inflammation resolving actions of EPA and DHA act to promote muscle protein synthesis and to decrease muscle protein breakdown. There is also evidence that EPA and DHA activate the mTOR pathway
Fig. 3 Metabolic pathways by which PUFAs (arachidonic acid, EPA, and DHA) give rise to downstream metabolites of inflammation resolution. Abbreviations used: COX, cyclooxygenase; CYP450, cytochrome P450; HDHA, hydroxy-DHA; HEPE, hydroxy-EPA; HETE, hydroxy-eicosatetraenoic acid; HpDHA, hydroperoxy-DHA; HpEPE, hydroperoxy-EPA; HpETE, hydroperoxy-eicosatetraenoic acid; LOX, lipoxygenase; LX, lipoxin; MaR, maresin; P, protectin; and Rv, resolvin
chronic, resulting in ongoing tissue damage, persistent infection, and/or autoimmune disease. Alternatively, when present, SPMs induce a highly orchestrated inflammation resolution process, allowing for tissue repair and healing and ultimately a return to homeostasis [50].
SPMs are not present in the diet, rather they are produced endogenously via the respective metabolism of arachidonic acid, EPA, DPA, and DHA into a wide-ranging series of fatty acid derivatives; examples of the most commonly studied include lipoxin A4 (from arachidonic acid), resolvin E1 (from EPA), and resolvins D1 and D2 (from DHA). Lipoxin A4 produces its anti-inflammatory effects through induction of monocytes and macrophages to increase phagocytosis and stimulation of IL-10 production with reduction of pro-inflammatory cytokine release. Resolvin E1 decreases neutrophil activation and endothelial adhesion, while also decreasing production of reactive oxygen species. The SPMs also enhance microbial killing and clearance. Resolvin D1 acts upon endothelial cells by increasing intracellular nitric oxide and prostacyclin concentrations and decreasing adhesion receptors, ROS generation, and pro-inflammatory cytokines. Resolvin D2 decreases migration of dendritic cells and IL-12 production [51]. In summary, SPMs work to inhibit further neutrophil recruitment, promote secretion of pro-resolution cytokines with attenuation of pro-inflammatory cytokines, and increase clearance of microbes and cellular debris. In humans, fish oils are an important source of EPA and DHA. Supplementation of EPA and DHA has been found to increase circulating levels of
many SPMs [52]. It has been shown that SPM synthesis is evolutionarily conserved: mice, frogs, and amoeba all synthesize SPMs showing the importance of inflammation resolution in tissue repair and recovery across nature [53]. The concentration range for activity of SPMs is in the nanomolar/picomolar level. They are found at bioactive levels throughout most tissues, including the brain, lymph nodes, and adipose tissue [49-51, 54].
To enable the beneficial muscle effects, EPA and DHA would need to be incorporated into skeletal muscle. Several human trials demonstrate increases in both EPA and DHA in skeletal muscle when their oral intake is increased. Andersson et al. [55] reported the effect of giving healthy participants aged years a supplement providing EPA plus DHA daily for 3 months on skeletal muscle (vastus lateralis) phospholipid fatty acids. EPA was about 5 times higher than in the control group ( of fatty acids vs of fatty acids) while DHA was about 2 times higher ( of fatty acids vs of fatty acids). Smith et al. [56] reported that 1.86-g EPA and 1.5-g DHA taken daily for 8 weeks increased muscle (quadriceps femoris) EPA from 0.5 to of fatty acids and DHA from 2 to of fatty acids. These increases in EPA and DHA show a time dependency. McGlory et al. [57] took serial muscle (vastus lateralis) biopsies from young males supplemented with EPA plus DHA daily for 4 weeks. They reported increased EPA within 1 week and a progressive increase at 2 and 4 weeks with EPA increasing from 0.5 to of fatty acids. DHA did not increase until
2 weeks and reached of fatty acids at 4 weeks, compared to the starting value of . The slower incorporation of DHA than EPA into skeletal muscle is consistent with observations made for blood lipids, white blood cells, erythrocytes, and platelets [58], suggesting different kinetics for handling of EPA and DHA. It is unclear why these two n-3 PUFAs show different kinetics, but the slower incorporation of DHA than EPA could be a mechanism to prevent a too rapid change in membrane fluidity with increased DHA availability. Browning et al. [56] demonstrated a clear dose-dependent incorporation of EPA and DHA into blood lipids and blood cells, and it is likely that this occurs for skeletal muscle also, but this has not been reported yet in humans.
McGlory et al. [57] linked the progressive increase in n-3 PUFAs in muscle over time with changes in levels of certain proteins involved in anabolic signalling in the muscle. They demonstrated a time-dependent increase in protein tyrosine kinase 2 which was higher after 4 weeks than at baseline and modest, though not significant, time-dependent increases in ribosomal protein S6 kinase beta-1 (P70S6K) and in eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1. mTOR was higher at week 2 than at baseline. These effects suggest that n-3 PUFAs acids could promote MPS. This was explored in two studies by Smith et al. [56, 59]. In the first of these studies [59], daily supplementation with 1.86-g EPA and DHA for 8 weeks in healthy older adults (age > 65 years) increased the rate of MPS that occurred in response to a hyperaminoacidemic-hyperinsulinemic clamp. The increase was about above the rate observed with the clamp at study entry but did not occur in the absence of the clamp. EPA and DHA increased the serine 2448 phosphorylation of mTOR and the threonine 369 phosphorylation of P70S6K seen in response to the clamp. In a similar study conducted in younger adults [56], protein synthesis during the clamp was increased by about compared to baseline by the n-3 PUFAs. The clamp increased serine 2448 phosphorylation of mTOR, threonine 369 phosphorylation of P70S6K, and threonine 208 phosphorylation of protein kinase B (also known as AKT), but the phosphorylation of these signalling proteins in response to the clamp was greater after the period of n-3 PUFA intake compared with study entry. Thus, these studies provide evidence that bioactive n-3 PUFAs significantly increase the muscle protein anabolic response to a hyperaminoacidemic-hyperinsulinemic clamp in young and middle aged and in older adults, and they link this metabolic action to altered activation of proteins involved in the signalling linking amino acids and insulin to the pathway of protein synthesis. The n-3 PUFAs did not affect the basal rate of protein synthesis from amino acids, so their action seems
to be linked to augmenting the anabolic effect of other signals. McGlory et al. [60] reported that supplementation of young adult females with 2.97-g EPA and 2.03-g DHA daily resulted in better maintenance of quadriceps volume during 2 weeks of leg immobilization and that this was linked to retention of a higher rate of myofibrillar protein synthesis during the immobilization period. Most recently, Engelen et al. [61] showed an EPA plus DHA dose-dependent reduction of whole-body protein breakdown during the postabsorptive period and an EPA plus DHA dose-dependent increase in whole-body protein synthesis during the feeding period in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Taken together, these human studies indicate that EPA and DHA alter the expression and activation of anabolic signalling proteins in human skeletal muscle, decrease MPB, and increase MPS. These effects are of relevance to situations where there is risk of loss of muscle mass due to ageing, disuse, or disease. In this context, a recent meta-analysis of human studies in heterogeneous population groups identified that lean mass and skeletal muscle mass are favoured by higher intakes of EPA and DHA [62].
Enhancing endogenous SPM production by providing n-3 PUFAs early in the course of disease might become an important strategy. In the context of gastrointestinal surgery, SPMs are especially relevant in anastomotic healing through their influence on the polarization of macrophages [63-65]. The evidence for SPMs being important is infections which are manifested in direct and indirect mechanisms in both viral and bacterial infections.
SPMs have many other clinically relevant functions for the perioperative period including antimicrobial activity via several well-described mechanisms (64). Additionally, they reduce biofilm formation and the secretion of exotoxins such as pyocyanin, and they also potentiate antibiotic function which lowers antibiotic requirements [66]. Inflammatory bowel disease would appear to be an obvious target for the use of SPMs. Resolvin E1 has recently been shown to promote healing in intestinal epithelial wounds [67]. In the acute and chronic inflammation induced by COVID-19, SPMs have been shown to limit excessive, uncontrolled inflammation and limit collateral damage [68].
Recent work evaluating SPMs in metabolism has shown that resolvin E3 specifically ameliorates dietinduced insulin resistance [69]. SPMs can also improve muscle metabolism in various disease states. CastorMacias et al. have shown in a mammalian model that maresin-1 (made from DHA) improves muscle regeneration and myogenesis after volumetric muscle tissue loss. Maresin-1 also resulted in increased strength with decreased fibrosis [70]. Recent work by McClain
et al. has shown that resolvin D1 significantly decreased hepatic injury in an ethanol/lipopolysaccharide model. Interestingly, this benefit appears very stereospecific as there was no benefit with resolvin E1 [71].

Conclusion

Medical nutrition therapy must be individualized and adapted to patient’s evolving needs and the clinical condition. Muscle catabolism is present from admission in critically ill patients, leading to loss of muscle mass and its adverse clinical impacts. Existing approaches include progressively increasing medical nutrition therapy and providing adequate protein, with recent studies suggesting that protein provision should be gradually increased over time and based on patient stability. Unresolved inflammation may be a key factor in driving persistent muscle catabolism. Control of inflammatory processes may be the key to the effectiveness of nutritional support, especially now that it has been demonstrated that inflammation resolution is an active process. The n-3 fatty acids EPA and DHA are substrates for synthesis of mediators termed SPMs that act to resolve inflammation. There is evidence from non-critical care settings that oral doses of EPA + DHA in the range of day increase muscle protein synthesis, decrease muscle protein breakdown, and preserve muscle mass. Supply of EPA and DHA by the parenteral route enables higher doses to be delivered, and this might induce higher incorporation into target cells and tissues (e.g. skeletal muscle), and this might induce greater and faster effects. SPMs may be responsible for some of the effects of EPA and DHA, especially upon muscle protein breakdown. Given these findings, provision of EPA and DHA at nutritional doses as part of nutrition therapy in combination with moderate protein doses seems to be a strategy to prevent the persistence of inflammation, the related anabolic resistance, and muscle loss. Thus, the combination of protein and n-3 PUFAs might have a greater physiological and clinical impact than either one alone but this has not been examined. It will be important to test this idea, perhaps using a factorial study design in relevant target groups such as the elderly and those at risk of muscle loss through disease or immobilization.

Abbreviations

CRP C-reactive proteins
EPA Eicosapentaenoic acid
DHA Docosahexaenoic acid
mTOR Mammalian target of rapamycin receptor
n-3 PUFA Omega-3 polyunsaturated fatty acid
SPMs Specialized pro-resolving mediators

Author contributions

All authors drafted and revised the manuscript, PC and RB generated figures, All approved the final version, and agree to be accountable for the content of the manuscript.

Funding

Open access funding provided by University of Lausanne No further funding is associated with the manuscript. This article is based on a Symposium at the 45th European Congress on Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) held in Lyon, France, in September 2023 for which the authors received speaker honoraria from Fresenius Kabi.

Availability of data and materials

Not applicable as there was no use of data sets.

Declarations

Not applicable as no personal or institutional data are used.

Competing interest

RB is an Advisory Board member for Fresenius Kabi, South Africa, and has received speaking honoraria from Fresenius Kabi and Baxter Healthcare. PCC acts as ad hoc advisor to Fresenius Kabi, BBraun, and Baxter Healthcare and has received speaking honoraria from Fresenius Kabi, BBraun, DSM-Firmenich, and Abbott. RGM acts as ad hoc advisor for Nestle Health Care and Fresenius Kabi and has received honoraria for participation in education symposia. MMB has received speaking honoraria from Fresenius Kabi, Baxter, Nestlé Health Care, and Abbott.
Received: 27 November 2023 Accepted: 4 January 2024
Published online: 01 February 2024

References

  1. Janssen I, Heymsfield SB, Wang ZM, Ross R. Skeletal muscle mass and distribution in 468 men and women aged 18-88 yr. J Appl Physiol. 2000;89(1):81-8.
  2. Jannas-Vela S, Espinosa A, Candia AA, Flores-Opazo M, Penailillo L, Valenzuela . The role of omega- 3 polyunsaturated fatty acids and their lipid mediators on skeletal muscle regeneration: a narrative review. Nutrients. 2023;15:4.
  3. Puthucheary Z, Rawal J, McPhail M, Connolly B, Ratnayake G, Chan P, Hopkinson N, Padhke R, Dew T, Sidhu P, et al. Acute skeletal muscle wasting in critical illness. JAMA. 2013;310(15):1591-600.
  4. McNelly AS, Bear DE, Connolly BA, Arbane G, Allum L, Tarbhai A, Cooper JA, Hopkins PA, Wise MP, Brealey D, et al. Effect of intermittent or continuous feed on muscle wasting in critical illness: a phase 2 clinical trial. Chest. 2020;158(1):183-94.
  5. Nakanishi N, Tsutsumi R, Okayama Y, Takashima T, Ueno Y, Itagaki T, Tsutsumi Y, Sakaue H, Oto J. Monitoring of muscle mass in critically ill patients: comparison of ultrasound and two bioelectrical impedance analysis devices. J Intensive Care. 2019;7:61.
  6. Weijs P, Looijaard W, Beishuizen A, Girbes A, Oudemans-van Straaten H. Early high protein intake is associated with low mortality and energy overfeeding with high mortality in non-septic mechanically ventilated critically ill patients. Crit Care. 2014;18(6):701.
  7. Lim SL, Ong KC, Chan YH, Loke WC, Ferguson M, Daniels L. Malnutrition and its impact on cost of hospitalization, length of stay, readmission and 3-year mortality. Clin Nutr. 2012;31(3):345-50.
  8. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyere O, Cederholm T, Cooper C, Landi F, Rolland Y, Sayer AA, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019;48(1):16-31.
  9. Therdyothin A, Phiphopthatsanee N, Isanejad M. The effect of omega-3 fatty acids on sarcopenia: mechanism of action and potential efficacy. Mar Drugs. 2023;21:7.
  10. Deutz N, Singer P, Wierzchowska-McNew R, Viana M, Ben-David I, Pantet O, Thaden J, Ten Have G, Engelen M, Berger M. Comprehensive metabolic amino acid flux analysis in critically ill patients. Clin Nutr. 2021;40(5):2876-97.
  11. Lang CH, Frost RA, Vary TC. Regulation of muscle protein synthesis during sepsis and inflammation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293(2):E453-459.
  12. Cox CE. Persistent systemic inflammation in chronic critical illness. Respir Care. 2012, 57(6):859-864; discussion 864-856.
  13. Haberecht-Muller S, Kruger E, Fielitz J. Out of control: the role of the ubiquitin proteasome system in skeletal muscle during inflammation. Biomolecules. 2021;11:9.
  14. Ji Y, Li M, Chang M, Liu R, Qiu J, Wang K, Deng C, Shen Y, Zhu J, Wang W, et al. Inflammation: roles in skeletal muscle atrophy. Antioxidants (Basel). 2022;11:9.
  15. Gillis C, Carli F. Promoting perioperative metabolic and nutritional care. Anesthesiology. 2015;123(6):1455-72.
  16. Lad H, Saumur TM, Herridge MS, Dos Santos CC, Mathur S, Batt J, Gilbert PM. Intensive care unit-acquired weakness: not just another muscle atrophying condition. Int J Mol Sci. 2020;21:21.
  17. Zhang Z, Ho KM, Gu H, Hong Y, Yu Y. Defining persistent critical illness based on growth trajectories in patients with sepsis. Crit Care. 2020;24(1):57.
  18. Haines RW, Zolfaghari P, Wan Y, Pearse RM, Puthucheary Z, Prowle JR. Elevated urea-to-creatinine ratio provides a biochemical signature of muscle catabolism and persistent critical illness after major trauma. Intensive Care Med. 2019;45(12):1718-31.
  19. Nakamura K, Kihata A, Naraba H, Kanda N, Takahashi Y, Sonoo T, Hashimoto H, Morimura N. Beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, arginine, and glutamine complex on muscle volume loss in critically III patients: a randomized control trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020;22(2):205-2112.
  20. Viana M, Becce F, Pantet O, Schmidt S, Bagnoud G, Thaden J, Ten Have G, Engelen M, Voidey A, Deutz N. MM B: impact of -hydroxy- methylbutyrate (HMB) on muscle loss and protein metabolism in critically ill patients: a RCT. Clin Nutr. 2021;40:4878-87.
  21. Lv X, Zhou C, Yan Q, Tan Z, Kang J, Tang S. Elucidating the underlying mechanism of amino acids to regulate muscle protein synthesis: effect on human health. Nutrition. 2022;103-104: 111797.
  22. Singer P, Blaser AR, Berger MM, Calder PC, Casaer M, Hiesmayr M, Mayer K, Montejo-Gonzalez JC, Pichard C, Preiser JC, et al. ESPEN practical and partially revised guideline: clinical nutrition in the intensive care unit. Clin Nutr. 2023;42(9):1671-89.
  23. McClave S, Taylor B, Martindale R, Warren M, Johnson D, Braunschweig C, McCarthy M, Davanos E, Rice T, Cresci G, et al. Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically III patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.). JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2016;40(2):159-211.
  24. Reintam Blaser A, Starkopf J, Alhazzani W, Berger M, Casaer M, Deane A, Fruhwald S, Hiesmayr M, Ichai C, Jakob S, et al. Early enteral nutrition in critically ill patients: ESICM clinical practice guidelines. Intensive Care Med. 2017;43(3):380-98.
  25. Wang D, Lin Z, Xie L, Huang K, Ji Z, Gu C, Wang S. Impact of early protein provision on the mortality of acute critically ill stroke patients. Nutr Clin Pract. 2022;37(4):861-8.
  26. Zusman O, Theilla M, Cohen J, Kagan I, Bendavid I, Singer P. Resting energy expenditure, calorie and protein consumption in critically ill patients: a retrospective cohort study. Crit Care. 2016;20(1):367.
  27. Heyland DK, Patel J, Compher C, Rice TW, Bear DE, Lee ZY, Gonzalez VC, O’Reilly K, Regala R, Wedemire C, et al. The effect of higher protein dosing in critically ill patients with high nutritional risk (EFFORT Protein): an international, multicentre, pragmatic, registry-based randomised trial. Lancet. 2023;401(10376):568-76.
  28. Pardo E, Lescot T, Preiser JC, Massanet P, Pons A, Jaber S, Fraipont V, Levesque E, Ichai C, Petit L, et al. Association between early nutrition support and 28-day mortality in critically ill patients: the FRANS prospective nutrition cohort study. Crit Care. 2023;27(1):7.
  29. Lin J, Chen W, Ye X, Lv C, Liu Y, Jiang X, Tong Z, Liu Y, Ke L, Li W, et al. Trajectories of protein intake and 28-day mortality in critically ill patients: a secondary analysis of a cluster-randomized controlled trial. Clin Nutr. 2022;41(8):1644-50.
  30. Matejovic M, Huet O, Dams K, Elke G, Vaquerizo Alonso C, Csomos A, Krzych LJ, Tetamo R, Puthucheary Z, Rooyackers O, et al. Medical nutrition therapy and clinical outcomes in critically ill adults: a European multinational, prospective observational cohort study (EuroPN). Crit Care. 2022;26(1):143.
  31. Lee ZY, Yap CSL, Hasan MS, Engkasan JP, Barakatun-Nisak MY, Day AG, Patel JJ, Heyland DK. The effect of higher versus lower protein delivery in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care. 2021;25(1):260.
  32. Koekkoek W, van Setten C, Olthof LE, Kars J, van Zanten ARH. Timing of PROTein INtake and clinical outcomes of adult critically ill patients on prolonged mechanical VENTilation: the PROTINVENT retrospective study. Clin Nutr. 2019;38(2):883-90.
  33. Chapple LS, Kouw IWK, Summers MJ, Weinel LM, Gluck S, Raith E, Slobodian P, Soenen S, Deane AM, van Loon LJC, Chapman MJ. Muscle protein synthesis after protein administration in critical illness. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206(6):740-9.
  34. Puthucheary Z, Rooyackers O. Anabolic resistance: an uncomfortable truth for clinical trials in preventing intensive care-acquired weakness and physical functional impairment. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206(6):660-1.
  35. Schuetz P, Fehr R, Baechli V, Geiser M, Deiss M, Gomes F, Kutz A, Tribolet P, Bregenzer T, Braun N, et al. Individualised nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomised clinical trial. Lancet. 2019;393(10188):2312-21.
  36. Merker M, Felder M, Gueissaz L, Bolliger R, Tribolet P, Kagi-Braun N, Gomes F, Hoess C, Pavlicek V, Bilz S, et al. Association of baseline inflammation with effectiveness of nutritional support among patients with diseaserelated malnutrition: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2020;3(3):e200663.
  37. van Ruijven IM, Stapel SN, Girbes ARJ, Weijs PJM. Early high protein provision and mortality in ICU patients including those receiving continuous renal replacement therapy. Eur J Clin Nutr. 2022;76(9):1303-8.
  38. Phillips SM. Nutritional supplements in support of resistance exercise to counter age-related sarcopenia. Adv Nutr. 2015;6(4):452-60.
  39. Dickerson RN, Maish GO 3rd, Croce MA, Minard G, Brown RO. Influence of aging on nitrogen accretion during critical illness. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015;39(3):282-90.
  40. Hoffer L. How much protein do parenteral amino acid mixtures provide? Am J Clin Nutr. 2011;94(6):1396-8.
  41. de Azevedo JRA, Lima HCM, Frota P, Nogueira I, de Souza SC, Fernandes EAA, Cruz AM. High-protein intake and early exercise in adult intensive care patients: a prospective, randomized controlled trial to evaluate the impact on functional outcomes. BMC Anesthesiol. 2021;21(1):283.
  42. Nakamura K, Nakano H, Naraba H, Mochizuki M, Takahashi Y, Sonoo T, Hashimoto H, Morimura N. High protein versus medium protein delivery under equal total energy delivery in critical care: a randomized controlled trial. Clin Nutr. 2021;40(3):796-803.
  43. Verceles AC, Serra M, Davis D, Alon G, Wells CL, Parker E, Sorkin J, Bhatti W, Terrin ML. Combining exercise, protein supplementation and electric stimulation to mitigate muscle wasting and improve outcomes for survivors of critical illness-the ExPrES study. Heart Lung. 2023;58:229-35.
  44. Calder PC. n-3 PUFA and inflammation: from membrane to nucleus and from bench to bedside. Proc Nutr Soc. 2020;8:1-13.
  45. Calder PC. Eicosanoids. Essays Biochem. 2020;64(3):423-41.
  46. Calder PC. Marine omega-3 fatty acids and inflammatory processes: effects, mechanisms and clinical relevance. Biochim Biophys Acta. 2015;1851(4):469-84.
  47. Burger B, Kuhl CMC, Candreva T, Cardoso RDS, Silva JR, Castelucci BG, Consonni SR, Fisk HL, Calder PC, Vinolo MAR, Rodrigues HG. Oral administration of EPA-rich oil impairs collagen reorganization due to elevated production of IL-10 during skin wound healing in mice. Sci Rep. 2019;9(1):9119.
  48. Phillips N, Gray SR, Combet E, Witard OC. Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids for the management of age- and disease-related declines in skeletal muscle mass, strength and physical function. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2023;10:1097.
  49. Serhan CN, Dalli J, Colas RA, Winkler JW, Chiang N. Protectins and maresins: new pro-resolving families of mediators in acute inflammation and resolution bioactive metabolome. Biochim Biophys Acta. 2015;1851(4):397-413.
  50. Serhan , Levy . Resolvins in inflammation: emergence of the proresolving superfamily of mediators. J Clin Invest. 2018;128(7):2657-69.
  51. Chiang N, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem. 2020;64(3):443-62.
  52. Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie. 2020;178:105-23.
  53. Arroyo Portilla C, Tomas J, Gorvel JP, Lelouard H. From species to regional and local specialization of intestinal macrophages. Front Cell Dev Biol. 2020;8:624213.
  54. Serhan CN. Discovery of specialized pro-resolving mediators marks the dawn of resolution physiology and pharmacology. Mol Aspects Med. 2017;58:1-11.
  55. Andersson A, Nalsen C, Tengblad S, Vessby B. Fatty acid composition of skeletal muscle reflects dietary fat composition in humans. Am J Clin Nutr. 2002;76(6):1222-9.
  56. Smith GI , Atherton P , Reeds DN , Mohammed BS , Rankin D , Rennie MJ , Mittendorfer B. Omega-3 polyunsaturated fatty acids augment the muscle protein anabolic response to hyperinsulinaemia-hyperaminoacidaemia in healthy young and middle-aged men and women. Clin Sci (Lond). 2011;121(6):267-78.
  57. McGlory C, Galloway SD, Hamilton DL, McClintock C, Breen L, Dick JR, Bell JG, Tipton KD. Temporal changes in human skeletal muscle and blood lipid composition with fish oil supplementation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014;90(6):199-206.
  58. Browning LM, Walker CG, Mander AP, West AL, Madden J, Gambell JM, Young S, Wang L, Jebb SA, Calder PC. Incorporation of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids into lipid pools when given as supplements providing doses equivalent to typical intakes of oily fish. Am J Clin Nutr. 2012;96(4):748-58.
  59. Smith GI, Atherton P, Reeds DN, Mohammed BS, Rankin D, Rennie MJ, Mittendorfer B. Dietary omega-3 fatty acid supplementation increases the rate of muscle protein synthesis in older adults: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2011;93(2):402-12.
  60. McGlory C, Gorissen SHM, Kamal M, Bahniwal R, Hector AJ, Baker SK, Chabowski A, Phillips SM. Omega-3 fatty acid supplementation attenuates skeletal muscle disuse atrophy during two weeks of unilateral leg immobilization in healthy young women. FASEB J. 2019;33(3):4586-97.
  61. Engelen M, Jonker R, Sulaiman H, Fisk HL, Calder PC, Deutz NEP. omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation improves postabsorptive and prandial protein metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized clinical trial. Am J Clin Nutr. 2022;116(3):686-98.
  62. Bird JK, Troesch B, Warnke I, Calder PC. The effect of long chain omega-3 polyunsaturated fatty acids on muscle mass and function in sarcopenia: a scoping systematic review and meta-analysis. Clin Nutr ESPEN. 2021;46:73-86.
  63. Winter M, Heitplatz B, Koppers N, Mohr A, Bungert AD, Juratli MA, Strucker B, Varga G, Pascher A, Becker F. The impact of phase-specific macrophage depletion on intestinal anastomotic healing. Cells. 2023;12:7.
  64. Xu R, Weber MC, Hu X, Neumann PA, Kamaly N. Annexin A1 based inflammation resolving mediators and nanomedicines for inflammatory bowel disease therapy. Semin Immunol. 2022;61-64:101664.
  65. Shi J, Wu Z, Li Z, Ji J. Roles of macrophage subtypes in bowel anastomotic healing and anastomotic leakage. J Immunol Res. 2018;2018:6827237.
  66. Jordan PM, Werz O. Specialized pro-resolving mediators: biosynthesis and biological role in bacterial infections. FEBS J. 2022;289(14):4212-27.
  67. Quiros M, Feier D, Birkl D, Agarwal R, Zhou DW, Garcia AJ, Parkos CA, Nusrat A. Resolvin E1 is a pro-repair molecule that promotes intestinal epithelial wound healing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(17):9477-82.
  68. Gallo CG, Fiorino S, Posabella G, Antonacci D, Tropeano A, Pausini E, Pausini C, Guarniero T, Hong W, Giampieri E, et al. The function of specialized pro-resolving endogenous lipid mediators, vitamins, and other micronutrients in the control of the inflammatory processes: Possible role in patients with SARS-CoV-2 related infection. Prostaglandins Lipid Mediat. 2022;159:106619.
  69. Shimizu T, Saito T, Aoki-Saito H, Okada S, Ikeda H, Nakakura T, Fukuda H, Arai S, Fujiwara K, Nakajima Y, et al. Resolvin E3 ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance via the phosphatidylinositol-3-kinase/Akt signaling pathway in adipocytes. FASEB J. 2022;36(3):e22188.
  70. Castor-Macias J, Larouche J, Wallace E, Spence B, Eames A, Yang B, Davis C, Brooks S, Maddipati K, Markworth J, Aguilar C. Maresin 1 repletion improves muscle regeneration after volumetric muscle loss. bioRxiv 2022.
  71. Hardesty JE, Warner JB, Song YL, Rouchka EC, McClain CJ, Warner DR, Kirpich IA. Resolvin D1 attenuated liver injury caused by chronic ethanol and acute LPS challenge in mice. FASEB J. 2023;37(1):e22705.

Publisher’s Note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
  1. *Correspondence:
    Mette M. Berger
    mette.berger@unil.ch
    Division of Human Nutrition, Faculty of Medicine and Health Sciences, Stellenbosch University, Stellenbosch, South Africa
    Faculty of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK
    NIHR Southampton Biomedical Research Centre, University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, UK
    Surgery Department, Oregon Health and Science University, Portland, OR, USA
    Faculty of Biology and Medicine, Lausanne University, Lausanne, Switzerland