DOI: https://doi.org/10.7150/ijbs.89568
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38385079
تاريخ النشر: 2024-01-01
المؤلف: Xin Xin وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات TGF-β في الأمراض
نظرة عامة
سرطان الكبد الخلوي (HCC) هو شكل شائع وقاتل من السرطان، يشكل حوالي 90% من حالات سرطان الكبد. إن مسببات سرطان الكبد الخلوي متعددة الأوجه، حيث تشمل عدم تنظيم مسارات الإشارة المختلفة، ولا سيما مسار عامل النمو المحول-β (TGF-β)/SMAD. يتم تنشيط هذا المسار عندما يرتبط TGF-β بمستقبلاته، مما يؤدي إلى تنشيط بروتينات SMAD داخل الخلايا وسلسلة من التفاعلات البيولوجية اللاحقة. على الرغم من الأبحاث الواسعة التي تبرز الأدوار التنظيمية لإشارة TGF-β/SMAD في HCC، إلا أن وظيفتها الدقيقة لا تزال محل جدل بسبب تأثير عوامل مرضية مختلفة، ومراحل المرض، والبيئات الدقيقة الخلوية، والتفاعلات مع مسارات الإشارة الأخرى.
تهدف هذه المراجعة إلى توضيح الآليات التنظيمية لمسار إشارة TGF-β/SMAD في HCC، مع معالجة تفاعلاته مع عوامل مرضية متنوعة، ومراحل المرض، ومجموعات الخلايا، فضلاً عن علاقته مع الميكروRNAs. علاوة على ذلك، تناقش المراجعة استراتيجيات علاجية محتملة تستهدف هذا المسار، بما في ذلك مثبطات الجزيئات الصغيرة، واللقاحات العلاجية، ومستخلصات الطب الصيني التقليدي، مما يوفر رؤى حول اتجاهات البحث المستقبلية لعلاج HCC مع التركيز على محور إشارة TGF-β/SMAD.
مقدمة
يمثل سرطان الكبد، وخاصة سرطان الكبد الخلوي (HCC)، تحديًا صحيًا عالميًا كبيرًا، حيث تشير التوقعات إلى أنه سيتم تشخيص أكثر من مليون فرد بحلول عام 2025. يمثل HCC حوالي 90% من حالات سرطان الكبد وهو رابع سبب رئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم. أفادت جمعية السرطان الأمريكية بمعدل بقاء نسبي لمدة 5 سنوات يبلغ فقط 20% لسرطان الكبد من منتصف السبعينيات حتى 2017، مما يجعله ثاني أكثر أنواع السرطان فتكًا بعد سرطان البنكرياس. بينما شهدت بعض الدول الآسيوية انخفاضًا في معدل حدوث سرطان الكبد، فإن المعدلات ترتفع في الولايات المتحدة وأستراليا وأوروبا، حيث تظهر منغوليا أعلى معدلات حدوث ووفيات على مستوى العالم.
تتأثر تطورات سرطان الكبد بعوامل فسيولوجية ومرضية متنوعة، حيث تم تحديد التهاب الكبد المزمن C (CHC) والتهاب الكبد B (HBV) ومرض الكبد الكحولي (ALD) كعوامل خطر رئيسية. كما سلطت الدراسات الوبائية الحديثة الضوء على الزيادة المتزايدة في انتشار متلازمة الأيض (MS) ومرض السكري من النوع 2 (T2DM) والسمنة ومرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) بين مرضى HCC، مما يشير إلى أن هذه الحالات قد تصبح مساهمات كبيرة في خطر تطوير HCC.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور المهم لمسار إشارة TGF-β/SMAD في سرطان الكبد الخلوي (HCC) وارتباطه بمختلف عوامل الخطر، بما في ذلك التهاب الكبد الفيروسي، واستهلاك الكحول، ومرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD). تشير الإحصائيات إلى أن نسبة كبيرة من سرطانات الكبد مرتبطة بفيروس التهاب الكبد B (HBV) وفيروس التهاب الكبد C (HCV)، مع زيادة ملحوظة في حالات HCC المرتبطة بـ NAFLD المتوقعة في السنوات القادمة. يوصف مسار TGF-β/SMAD كمنظم حاسم لاستقرار الكبد وتقدم المرض، حيث يظهر دورًا مزدوجًا في تكوين الأورام – تعزيز موت الخلايا المبرمج في المراحل المبكرة بينما يسهل تقدم الورم في المراحل اللاحقة من خلال آليات مثل الانتقال الظهاري-المتوسط (EMT) والتجنب المناعي.
تتناول القسم أيضًا الأدوار المتميزة لبروتينات SMAD في HCC. يتم الإشارة إلى SMAD2 وSMAD3 في كل من العمليات الحامية والسرطانية، حيث يؤثر وضع الفسفرة الخاص بهم على النتائج الخلوية. في المقابل، يتم تحديد SMAD4 كمنظم محوري يرتبط تعبيره بتوقعات سيئة في مرضى HCC. يبرز التفاعل بين إشارة TGF-β ومسارات أخرى، مثل MAPK وPI3K/AKT، تعقيد تفاعلات البيئة الدقيقة للورم. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن استهداف مسار TGF-β/SMAD قد يقدم إمكانيات علاجية في إدارة HCC، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الآليات الأساسية وتطوير استراتيجيات علاجية فعالة.
DOI: https://doi.org/10.7150/ijbs.89568
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38385079
Publication Date: 2024-01-01
Author(s): Xin Xin et al.
Primary Topic: TGF-β signaling in diseases
Overview
Hepatocellular carcinoma (HCC) is a prevalent and lethal form of cancer, constituting about 90% of liver cancer cases. The pathogenesis of HCC is multifaceted, involving the dysregulation of various signaling pathways, notably the Transforming Growth Factor-β (TGF-β)/SMAD pathway. This pathway is activated when TGF-β binds to its receptors, leading to the activation of intracellular SMAD proteins and subsequent biological cascades. Despite extensive research highlighting the regulatory roles of TGF-β/SMAD signaling in HCC, its precise function remains contentious due to the influence of various pathogenic factors, disease stages, cellular microenvironments, and interactions with other signaling pathways.
This review aims to elucidate the regulatory mechanisms of the TGF-β/SMAD signaling pathway in HCC, addressing its interactions with diverse pathogenic factors, disease stages, and cell populations, as well as its relationship with microRNAs. Furthermore, the review discusses potential therapeutic strategies targeting this pathway, including small molecule inhibitors, therapeutic vaccines, and traditional Chinese medicine extracts, thereby offering insights into future research directions for HCC treatment focused on the TGF-β/SMAD signaling axis.
Introduction
Liver cancer, particularly hepatocellular carcinoma (HCC), represents a significant global health challenge, with projections indicating that over one million individuals will be diagnosed by 2025. HCC accounts for approximately 90% of liver cancer cases and is the fourth leading cause of cancer-related mortality worldwide. The American Cancer Society reported a 5-year relative survival rate of only 20% for liver cancer from the mid-1970s to 2017, positioning it as the second deadliest cancer after pancreatic cancer. While some Asian countries have seen a decline in liver cancer incidence, rates are rising in the United States, Australia, and Europe, with Mongolia exhibiting the highest incidence and mortality rates globally.
The development of liver cancer is influenced by various physiological and pathological factors, with chronic hepatitis C (CHC), hepatitis B (HBV), and alcoholic liver disease (ALD) identified as primary risk factors. Recent epidemiological studies have also highlighted the increasing prevalence of metabolic syndrome (MS), type 2 diabetes mellitus (T2DM), obesity, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) among HCC patients, suggesting these conditions may become significant contributors to the risk of developing HCC.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the significant role of the TGF-β/SMAD signaling pathway in hepatocellular carcinoma (HCC) and its association with various risk factors, including viral hepatitis, alcohol consumption, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Statistics indicate that a substantial proportion of liver cancers are linked to hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV), with a notable increase in NAFLD-related HCC cases projected in the coming years. The TGF-β/SMAD pathway is described as a critical regulator of liver homeostasis and disease progression, exhibiting a dual role in tumorigenesis—promoting apoptosis in early stages while facilitating tumor progression in later stages through mechanisms such as epithelial-mesenchymal transition (EMT) and immune evasion.
The section further elaborates on the distinct roles of SMAD proteins in HCC. SMAD2 and SMAD3 are implicated in both protective and carcinogenic processes, with their phosphorylation status influencing cellular outcomes. In contrast, SMAD4 is identified as a pivotal regulator whose expression correlates with poor prognosis in HCC patients. The interplay between TGF-β signaling and other pathways, such as MAPK and PI3K/AKT, underscores the complexity of tumor microenvironment interactions. Overall, the findings suggest that targeting the TGF-β/SMAD pathway may offer therapeutic potential in managing HCC, emphasizing the need for further research to elucidate the underlying mechanisms and develop effective treatment strategies.