الاقتباس: فيلارينو-غارسيا، ت.; بولونيو-غونزاليس، م.ل.; بيريز-بيريز، أ.; ريبالتا، ج.; أرييتا، ف.; أغيلار، م.; أوبايا، ج.س.; خيمينيو-أورنا، ج.أ.; إغليسياس، ب.; نافارو، ج.; وآخرون. دور اللبتين في السمنة، وأمراض القلب والأوعية الدموية، ومرض السكري من النوع 2. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية 2024، 25، 2338. https:// doi.org/10.3390/ijms25042338

المحررون الأكاديميون: أنطونيو لوكاكيني وديفيد ديلا-مورت

تاريخ الاستلام: 29 ديسمبر 2023
تمت المراجعة: 7 فبراير 2024
تم القبول: 9 فبراير 2024
نُشر: 16 فبراير 2024

حقوق الطبع والنشر: © 2024 من قبل المؤلفين. المرخص له MDPI، بازل، سويسرا. هذه المقالة هي مقالة مفتوحة الوصول موزعة بموجب الشروط والأحكام لرخصة المشاع الإبداعي النسب (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

1 قسم الكيمياء الحيوية الطبية وعلم الأحياء الجزيئي، وعلم المناعة، كلية الطب، مستشفى فيرجن ديل روتشيو الجامعي، جامعة إشبيلية، إشبيلية 41013، إسبانيا؛tvgarcia@gmail.com
2 قسم الكيمياء الحيوية الطبية وعلم الأحياء الجزيئي، وعلم المناعة، كلية الطب، مستشفى فيرجن ماكارينا الجامعي، جامعة إشبيلية، 41009، إسبانيا؛maria.polonio@hotmail.com (م.ل.ب.-ج.)؛ antonioresi@gmail.com (أ.ب.-ب.)
قسم الطب والجراحة، جامعة روفييرا i فيجيلي، IISPV، CIBERDEM، 43007 تاراغونا، إسبانيا؛ josep.ribalta@urv.cat
4 خدمة الغدد الصماء والتغذية، مستشفى رامون و كاخال الجامعي، 28034 مدريد، إسبانيا؛arri68@hotmail.com
5 خدمة الغدد الصماء والتغذية، مستشفى بويرتا ديل مار الجامعي، معهد البحث والابتكار في العلوم الطبية الحيوية في محافظة قادس (INiBICA)، جامعة قادس (UCA)، 11001 قادس، إسبانيا؛manuelaguilardiosdado@gmail.com
6 مركز تشوبيرا الصحي، الرعاية الأولية في ألكوبينداس، ألكوبينداس 28100 مدريد، إسبانيا؛juancarlosobaya@yahoo.es
قسم الغدد الصماء والتغذية، مستشفى كلينيكو الجامعي لوزانو بليسا، 1550009 سرقسطة، إسبانيا؛jagimeno@salud.aragon.es
8 خدمة الغدد الصماء والتغذية، مستشفى بويرتا دي هيررو الجامعي، ماجاداهوندا، 28220 مدريد، إسبانيا؛piglo65@gmail.com
مستشفى كلينيكو الجامعي في فالنسيا، 46011 فالنسيا، إسبانيا؛jorgenavper@gmail.com
10 إندو ديابيسيداد كلينيكا دوران وشركاه، 41018 إشبيلية، إسبانيا؛sduran@duransanz.com
11 وحدة الدهون ومخاطر القلب والأوعية الدموية، مستشفى ديل مار، الجامعة المستقلة في برشلونة، 08003 برشلونة، إسبانيا؛ jpedrobotet@psmar.cat
12 معهد الطب الحيوي في إشبيلية (IBIS)، مستشفى جامعة فيرجن ديل روكيو/فيرجن ماكارينا، CSIC، جامعة إشبيلية، 41013 إشبيلية، إسبانيا

الكلمات المفتاحية: داء السكري من النوع 2؛ السمنة؛ اللبتين؛ خطر القلب والأوعية الدموية؛ الالتهاب

لقد تطور داء السكري (DM) ليصبح وباء متزايدًا على مدار القرن الماضي، مع تصاعد أكثر وضوحًا في العقود الأخيرة مدفوعًا بالزيادة الهائلة في السمنة. لقد أصبح داء السكري أحد الأسباب الرئيسية للوفاة على مستوى العالم. حاليًا، يحتل المرتبة السابعة كأحد أسباب الوفاة في الولايات المتحدة، حيث يسجل 400,000 حالة وفاة سنويًا و5.2 مليون حالة وفاة على مستوى العالم. ينشأ داء السكري من النوع 2 (T2DM) من نقص إنتاج الأنسولين من البنكرياس ومقاومة الأنسولين. يرتبط ارتفاع انتشار داء السكري ارتباطًا وثيقًا بزيادة حالات الوزن الزائد والسمنة. في عام 2022، كشفت الاتحاد العالمي للقلب أن 2300 مليون بالغ يعانون من الوزن الزائد/السمنة، مع توقعات بزيادة حتى في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط، ويرجع ذلك أساسًا إلى الانتقال الغذائي، أي التحول من الأنظمة الغذائية التقليدية إلى الأنظمة الغذائية الغربية. تشارك السمنة ليس فقط في مسببات داء السكري الأكثر شيوعًا على مستوى العالم، T2DM، ولكن أيضًا في تطوير مضاعفاته. ومع ذلك، فإن عددًا متزايدًا من الدراسات يستكشف دورها في T1DM أيضًا.

فيما يتعلق بالمضاعفات لدى هؤلاء المرضى، تظهر الدراسات أن الأفراد المصابين بداء السكري من النوع الثاني يحملون خطرًا مرتفعًا للوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية عبر مجموعات عرقية وجنسية مختلفة مقارنةً بالذين لا يعانون من هذا المرض. يتفاقم هذا الخطر من الوفاة عندما تتواجد السمنة. تساهم السمنة في الوفيات في الأفراد المصابين بداء السكري من النوع الأول و من الوفيات في حالات السكري من النوع الثاني. تشمل الأعراض الشائعة لأمراض القلب والأوعية الدموية بين الأشخاص المصابين بالسكري فشل القلب، ومرض الشرايين المحيطية، ومرض الشريان التاجي.

تشترك آليات حدوث مرض السكري والسمنة في مسارات شائعة تتضمن مقاومة الأنسولين، والإجهاد التأكسدي، وأنماط التخثر والالتهاب. في بيئة السمنة، حيث يتم تحفيز الإفراط في التغذية، يحدث اضطراب في التوازن الأيضي، مما يؤدي إلى ترسب الدهون في أعضاء غير متخصصة في تخزين الدهون (تسمى الدهون خارج المكان)، مثل البطانة، والكبد، والعضلات الهيكلية. وهذا يؤدي إلى تغييرات واضطرابات أيضية، بما في ذلك مقاومة الأنسولين، وتصلب الشرايين، ومرض السكري من النوع الثاني، مما ينتهي بأمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض الأوعية الدماغية، وأمراض الكبد. علاوة على ذلك، تؤدي السمنة إلى ارتفاع مستويات اللبتين وعلامات الالتهاب مثل بروتين سي التفاعلي (CRP)، مما يزيد من تفاقم الإصابات الوعائية والقلبية.

اللبتين هو بروتين مصنف ضمن عائلة الأديبوكينات ويُعترف به حاليًا كهرمون يتكون من 167 حمضًا أمينيًا بوزن جزيئي يبلغ 16 كيلودالتون. يتم تصنيعه بشكل أساسي في الخلايا الدهنية، وإنتاجه يعتمد على حجم رواسب الدهون في الجسم. يعبر اللبتين حاجز الدم-الدماغ (BBB) ليؤدي عمله المركزي ويتفاعل مع مستقبلات تحت المهاد الموجودة في الخلايا العصبية عبر نوى مختلفة، بما في ذلك النوى القوسية، والنوى الجانبية، والنوى المركزية. الموقع الرئيسي للعمل هو النواة القوسية داخل تحت المهاد، والتي تتكون من مجموعتين متميزتين من الخلايا العصبية. واحدة تطلق الببتيد العصبي. تشكل المسار المؤدي إلى الشهية (محفز الشهية)، بينما يفرز الآخر بروأوبيوميلانوكورتين، مكونًا المسار المثبط للشهية (محفز الشبع). تؤكد العديد من الدراسات أن اللبتين يثبط المسار المؤدي إلى الشهية وينشط المسار المثبط للشهية، مما يبرز دوره المحوري في تنظيم وزن الجسم [10-12].

كما ذُكر سابقًا، يعتبر اللبتين هرمونًا قادرًا على تقليل تناول الطعام ووزن الجسم بشكل فعال، مما يشير في البداية إلى إمكانيته في علاج السمنة. ومع ذلك، لوحظ أن الأفراد البدينين يظهرون مستويات عالية من اللبتين المتداول وعدم حساسية تجاه إعطاء اللبتين الخارجي. عدم قدرة اللبتين على ممارسة تأثيراته المثبطة للشهية في الأفراد البدينين، وبالتالي، عدم وجود فائدة سريرية في السمنة يُعرف بمقاومة اللبتين. فهم الآليات الجزيئية الكامنة وراء مقاومة اللبتين أمر بالغ الأهمية للتطبيق الفعال لللبتين في علاج السمنة. أحد الجوانب الرئيسية هو ضرورة عبور اللبتين للحاجز الدموي الدماغي للوصول إلى الوطاء وممارسة وظائفه المثبطة للشهية. العديد من الآليات في هذا السياق ليست مفهومة تمامًا، وفي السنوات الأخيرة، تم تطوير استراتيجيات جديدة لاستعادة الاستجابة لللبتين لدى المرضى الذين يعانون من السمنة.

قد تعمل المستويات المرتفعة من اللبتين كمؤشر على مقاومة اللبتين. تشمل الآليات التي تسهم في مقاومة اللبتين الطفرات الجينية، التنظيم الذاتي لللبتين، الوصول المحدود للأنسجة، والتنظيم الجزيئي/الخلوى للدورة الدموية. تشير الأدلة إلى أن مقاومة اللبتين المركزية هي عامل رئيسي في تطور السمنة. في الوقت نفسه، يمكن أن تؤثر مقاومة اللبتين الناتجة عن السمنة سلبًا على أنسجة محيطية مختلفة، بما في ذلك الكبد، البنكرياس، الصفائح الدموية، الأوعية الدموية، وعضلة القلب. قد تنشأ هذه الأضرار الأيضية والالتهابية إما من مقاومة عمل اللبتين في أنسجة معينة أو من فائض في عمل اللبتين الناتج عن فرط اللبتين المرتبط بالسمنة.

تشير العديد من الدراسات إلى أن نقص اللبتين يشكل خطرًا ملحوظًا للإصابة بالسمنة وأمراض القلب والأوعية الدموية. تمثل مقاومة اللبتين ظاهرة مرضية معقدة وغير مفهومة تمامًا، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من التحقيق نظرًا لتداعياتها السريرية. لقد أثبتت العديد من نتائج الأبحاث وجود صلة بين اللبتين ومقاومته وأمراض مثل داء السكري والسمنة. وغالبًا ما تؤدي هذه الحالات إلى مضاعفات خطيرة، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية، مما يجعل من الضروري إجراء دراسات شاملة في هذا المجال. يمكن أن يساعد فهم أعمق لهذه الروابط في توجيه تطوير تدابير وقائية للأفراد المعرضين للخطر وتدخلات علاجية محتملة. للمساهمة في هذه المعرفة، قمنا بمراجعة الأدبيات لتسليط الضوء على الدور المحتمل لللبتين في أمراض القلب والأوعية الدموية بين المرضى البدينين المصابين بداء السكري من النوع الثاني.

لقد زادت نسبة السمنة بشكل غير قابل للسيطرة منذ الستينيات، كما يتضح من الدراسات الاستقصائية طويلة الأمد، بما في ذلك نظام مراقبة عوامل الخطر السلوكية، والمسح الوطني للمقابلات الصحية، والمسح الوطني للصحة والتغذية (NHANES). وقد وصلت هذه الزيادة إلى مستويات وبائية منذ عام 2008، مما يرسخ مكانتها كواحدة من أبرز التحديات الصحية العالمية.

المؤشر السائد لتقييم حالات الوزن الزائد والسمنة هو مؤشر كتلة الجسم (BMI). الأفراد الذين لديهم مؤشر كتلة جسم يتم تصنيفهم على أنهم يعانون من زيادة الوزن، بينما أولئك الذين لديهم مؤشر كتلة الجسم يتم تصنيفهم على أنهم يعانون من السمنة. ومع ذلك، فإن مقياس مؤشر كتلة الجسم له قيود ملحوظة، مثل عدم قدرته على حساب التغيرات في تكوين الجسم. قد يتم تقدير الرياضيين الذين لديهم كتلة جسم خالية من الدهون بشكل مبالغ فيه، في حين قد يتم تقدير كبار السن الذين لديهم كتلة خالية من الدهون منخفضة بشكل غير كافٍ. تشمل الطرق البديلة لتقييم تكوين الجسم محيط الخصر، ونسبة محيط الخصر إلى الورك، والطول، وسماكة طيات الجلد، وقياس كثافة الأشعة السينية ثنائية الطاقة. يعتبر محيط الخصر، على وجه الخصوص، مقياسًا بسيطًا وموثوقًا لتقييم السمنة البطنية – وهو عامل خطر معروف لأمراض القلب والأوعية الدموية مستقل عن مؤشر كتلة الجسم. هذه المعلمة ذات قيمة خاصة للأفراد المصنفين على أنهم طبيعيون أو يعانون من زيادة الوزن.

السمنة، المعترف بها كمرض استقلابي مزمن، تؤثر بشكل كبير على النظام القلبي الوعائي. تنبع هذه التأثيرات من آليات متعددة، بما في ذلك التغيرات الهيموديناميكية، التعديلات في بنية القلب ووظيفته، الالتهاب، التحولات العصبية الهرمونية، وإعادة تشكيل الخلايا. تساهم هذه العوامل مجتمعة في تقليل الناتج القلبي، وزيادة المقاومة الطرفية، وزيادة كتلة البطين الأيسر، وتسمك جدار البطين الأيسر، وتضخم الأبعاد الداخلية، وضعف وظيفة الانقباض للبطين الأيسر.

يمكن أن تؤدي السمنة إلى إعادة تشكيل هيكلي للقلب، مما يؤدي إلى تضخم البطين الأيسر. لكل مع زيادة مؤشر كتلة الجسم، يزداد خطر تضخم البطين الأيسر بـ ، ولكل زيادة بمقدار 1 سم في محيط الخصر، يزداد خطر تضخم البطين الأيسر بـ [19].

على العكس، قد يرتبط توسع الخلايا الدهنية بشكل مباشر بتحول ظاهري من ماكروفاجات M2 إلى M1، مما يحفز إنتاج اللبتين، الأنجيوتنسين، السيتوكينات المسببة للالتهابات (مثل IL-1، TNF- و IL-6، وما إلى ذلك، وأنواع الأكسجين التفاعلية [20]. علاوة على ذلك، فإن تقدم الالتهاب، والإجهاد التأكسدي، وارتفاع مستويات اللبتين في السمنة مرتبط ارتباطًا وثيقًا بتطور أمراض القلب والأوعية الدموية وارتفاع ضغط الدم [18،21،22]. يظهر اللبتين تأثيرات متعددة الأوجه. في الأفراد البدينين، فإن فرط اللبتين غير كافٍ لمنع عدم تنظيم توازن الطاقة، مما يشير إلى أن الأفراد الذين يعانون من السمنة قد يظهرون مقاومة للببتين.

بينما ترتبط معظم حالات السمنة بمقاومة اللبتين في الوطاء، فإن التأثيرات الطرفية لإشارات اللبتين أو مقاومة اللبتين في السمنة لم يتم توضيحها بالكامل. علاوة على ذلك، فإن التأثيرات الصافية لفرط اللبتين أو مقاومة اللبتين على أمراض القلب والأوعية الدموية في الأفراد البدينين معقدة ولا تزال قيد البحث. لقد تم التعرف على السمنة كمؤشر مستقل لمرض الشريان التاجي، حيث تؤثر عليه بشكل غير مباشر من خلال تأثيراتها على الأمراض المصاحبة ذات الصلة مثل اضطرابات الدهون، وارتفاع ضغط الدم، وعدم تحمل الجلوكوز، واضطراب وظيفة البطانة، والالتهاب. وهي مرتبطة بزيادة تصلب الشرايين، وتكلس الشريان التاجي، وتثخن الطبقة الداخلية للكاروتيد، وزيادة حدوث تضيق الشريان السباتي، وكلها تساهم في الشيخوخة الوعائية المبكرة. وهذا يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بفشل القلب بمعدل يقارب الضعف مقارنة بالشخص الذي يتمتع بوزن صحي. كما أظهرت الدراسات وجود علاقات بين السكتة الدماغية ومؤشر كتلة الجسم ونسب الخصر إلى الورك. وقد أفادت دراسات جماعية قائمة على السكان بوجود زيادة خطر تصلب الشرايين لدى المرضى البدينين مقارنة بالأفراد غير البدينين. يُعزى ذلك إلى إفراز الأديبوكينات المسببة للالتهابات من الأنسجة الدهنية الحشوية، وزيادة الإجهاد التأكسدي الناتج عن زيادة إنتاج الجذور الحرة بواسطة الأنسجة الدهنية، وضعف عملية الالتهام الذاتي، واختلال وظيفة البطانة، وتنشيط البلعميات الدهنية، والخلايا التائية، والخلايا البائية داخل رواسب الدهون، مما يساهم جميعه في تكوين اللويحات والآفات الليفية.

من ناحية أخرى، ظهرت مفارقة السمنة من دراسات مقطعية متنوعة في مرضى فشل القلب، حيث لوحظت معدلات بقاء أعلى لدى أولئك الذين كانوا يعانون من زيادة الوزن أو السمنة. نتيجة لذلك، تم إجراء تحليل متابعة على مرضى فشل القلب المزمن، مما كشف عن معدلات وفيات أقل بشكل ملحوظ لدى هؤلاء المرضى الذين لديهم مؤشر كتلة جسم مرتفع. وقد لوحظت هذه الظاهرة أيضًا في حالات السكتة القلبية المفاجئة، وأمراض الشرايين التاجية، والسكري. عمومًا، يظهر الأشخاص البدينون معدلات وفيات أعلى؛ ومع ذلك، بشكل متناقض، غالبًا ما توجد معدلات وفيات أعلى لدى المرضى ذوي الوزن الطبيعي مقارنة بالمرضى البدينين. تُعرف هذه الظاهرة، حيث تكون معدلات البقاء على قيد الحياة أعلى بين المرضى البدينين، على عكس التوقعات التقليدية، بـ “تناقض السمنة”، وغالبًا ما تُلاحظ في المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي أو فشل القلب. قد يكون أحد التفسيرات المحتملة هو أن الأشخاص الذين يعانون من السمنة عادة ما يظهرون أيضًا زيادة في كمية الكتلة الخالية من الدهون، والتي ترتبط بتحسين اللياقة القلبية التنفسية. قد يفسر الزيادة في الكتلة الخالية من الدهون جزءًا من تناقض السمنة حيث إنها مرتبطة بتحسين اللياقة القلبية التنفسية. ومع ذلك، قد يعكس التناقض أثرًا وبائيًا بدلاً من ارتباط سلبي حقيقي بين الوزن الطبيعي والنتائج السريرية.

علاوة على ذلك، تعرف منظمة الصحة العالمية السمنة الصحية من الناحية الأيضية بأنها الأفراد الذين يعانون من سمنة من الدرجة الثانية أو أعلى ولا يعانون من داء السكري. ويصف مؤلفون آخرون السمنة الصحية من الناحية الأيضية بأنها الأفراد البدينون الذين لا يعانون من داء السكري أو ارتفاع ضغط الدم و/أو ارتفاع الدهون في الدم. تعريف السمنة الصحية من الناحية الأيضية ليس راسخًا بشكل جيد، وهناك نقاش مستمر حول ما إذا كانت تشكل كيانًا حقيقيًا أو مرحلة عابرة في تقدم السمنة بشكل عام. علاوة على ذلك، تم العثور مؤخرًا على أن السمنة تعتبر عامل خطر مستقل لتليف عضلة القلب بغض النظر عن الصحة الأيضية.

علاوة على ذلك، لا يزال المساهمة الدقيقة للسمنة المركزية والداخلية في ظهور أمراض القلب والأوعية الدموية غير مفهومة تمامًا. في دراسة شملت مليون رجل، تم فحص تأثير اللياقة القلبية التنفسية والسمنة خلال فترة المراهقة على الإعاقة المزمنة الناتجة عن أمراض القلب والأوعية الدموية، لوحظ أن زيادة الوزن أو السمنة كانت مرتبطة بالإعاقة عبر جميع الأسباب التي تم فحصها لأمراض القلب والأوعية الدموية. تشير هذه النتائج إلى وجود ارتباطات بين انخفاض مستويات اللياقة القلبية التنفسية والسمنة والمخاطر اللاحقة للإعاقة المزمنة الناتجة عن أمراض القلب والأوعية الدموية.

تُعتبر السمنة وزيادة الوزن حالات معقدة مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بمرض السكري من النوع الثاني. وقد تم الاعتراف بالسمنة مؤخرًا كمرض من قبل منظمة الصحة العالمية، بينما لا تُعتبر زيادة الوزن كذلك، وتُعتبر السمنة المحفز الرئيسي لمقاومة الأنسولين. تظهر هذه المقاومة في الكبد، والأنسجة الدهنية البيضاء، وعضلات الهيكل العظمي. ونتيجة لذلك، تتأثر خلايا بيتا في البنكرياس.
تستجيب عن طريق إفراز الأنسولين بشكل غير كافٍ في محاولة للتغلب على هذه المقاومة، وهي ظاهرة لوحظت في المراحل المبكرة من المرض [28،29].

نظرًا للازدياد المتصاعد في انتشار داء السكري من النوع 2 (T2DM)، ربط الباحثون بشكل أساسي هذا المرض بزيادة معدلات السمنة، ومقاومة الأنسولين المحيطية، والمجموعات العرقية الأقلية، وتاريخ عائلي من T2DM. كشفت دراسة STEPS التي أجرتها منظمة الصحة العالمية في عام 2002 عن انتشار داء السكري من النوع الثاني و انتشار السمنة. أظهرت الاستطلاعات اللاحقة في عام 2013 زيادة في انتشار داء السكري من النوع الثاني إلى تقديرات عام 2030 تشير إلى أن 552 مليون شخص حول العالم قد يتأثرون بمرض السكري من النوع الثاني. في تحليل شامل يقارن بين الأفراد البدينين وأولئك ذوي الوزن الطبيعي الذي أُجري في الولايات المتحدة وأوروبا، أظهر الرجال البدينون خطرًا أعلى بمقدار 7 مرات، بينما كانت النساء البدينات أكثر عرضة لتطوير مرض السكري من النوع الثاني بمعدل 12 مرة.

علاوة على ذلك، أظهرت دراسات إضافية أن توزيع الأنسجة الدهنية هو عامل مستقل حاسم، بغض النظر عن درجة السمنة، في تطور مقاومة الأنسولين. أجرى المؤلفون مقارنة بين مجموعة من المراهقين البدينين ذوي مؤشر السمنة المماثل. أظهر المراهقون الذين يعانون من ضعف تحمل الجلوكوز مقاومة أنسولين أكبر مقارنةً بأولئك الذين لديهم تحمل جلوكوز طبيعي. علاوة على ذلك، أظهر الأفراد الذين يعانون من ضعف تحمل الجلوكوز محتوى مرتفعًا من الدهون داخل الخلايا العضلية وزيادة في ترسب الدهون الحشوية، بينما شهدوا انخفاضًا في ترسب الدهون تحت الجلد. اكتشف إبي د’أدامو وزملاؤه أن الأطفال الذين لديهم نسبة عالية من الدهون الحشوية ودهون تحت الجلد البطنية المحدودة يظهرون مقاومة أنسولين أعلى ومستويات جلوكوز في البلازما مرتفعة خلال الساعة الثانية من اختبار تحمل الجلوكوز. بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن أن ترسب الدهون الكبدية خارج الموقع في المرضى البدينين هو علامة هامة على مقاومة الأنسولين واضطراب الجلوكوز.

ومع ذلك، هناك عدة عوامل خطر إضافية لمرض السكري بخلاف السمنة. وبالتالي، يرتبط مقاومة الأنسولين بمختلف الحالات، بما في ذلك الكلف الأسود، البلوغ المبكر، ارتفاع ضغط الدم، اضطرابات الدهون، ومتلازمة المبيض المتعدد الكيسات.

تلعب العرقية أيضًا دورًا في الاستعداد للإصابة بداء السكري من النوع 2 (T2DM). وجدت دراسة SEARCH (داء السكري من النوع 2 في مرحلة الطفولة) أن هناك استعدادًا أعلى لدى الأطفال الأمريكيين الأصليين، تليهم الأطفال الآسيويون، ثم الأطفال الأمريكيون من أصل أفريقي، ثم الأطفال من أصل إسباني، وأخيرًا الأطفال البيض غير الإسبان [33].

تاريخ العائلة هو عامل مهم. في دراسة أجراها المير وآخرون [34]، كان أكثر من نصف المرضى الذين يعانون من مقدمات السكري وجميع الذين يعانون من السكري من النوع الثاني لديهم قريب من الدرجة الأولى مصاب بالسكري من النوع الثاني. كان المشاركون الذين يعانون من مقدمات السكري ( ) و DM ( كان لديه أيضًا مستويات مرتفعة من الدهون الثلاثية.

دراسة حديثة أجريت في أبوظبي [35] شملت 216 شخصًا يعانون من السمنة ( ) أو زيادة الوزن ( وجدت دراسة على المرضى أن الأطفال الذين يتمتعون بطول ووزن ومحيط خصر أكبر بالنسبة لأعمارهم يظهرون مقاومة أعلى للأنسولين. من بين هذه المجموعة، كان لديه بالفعل مرض السكري، كان لديه تحمل جلوكوز ضعيف (IGT)، و كان لديه سكر دم صائم مرتفع.

يعمل النسيج الدهني كمخزن للطاقة، حيث يتحكم في تحريك الدهون ويلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الطاقة واستقرار الجلوكوز. يتكون من خلايا ما قبل الدهون/الخلايا الدهنية، البلعميات، الخلايا البطانية، الخلايا الليفية، والكرات البيضاء. بالإضافة إلى ذلك، يعمل النسيج الدهني كعضو غدي من خلال إفراز السيتوكينات الدهنية، مثل اللبتين، الأديبونيكتين، الريستين، الفيسفاتين، الأبيلاين، الفاسبين، الهيبسيدين، الكيميرين، والأومنتين. تمارس هذه السيتوكينات الدهنية تأثيرات أيضية في العضلات، الكبد، البنكرياس، والدماغ.

مؤخراً، سلطت الدراسات الضوء على أهمية الالتهاب الناتج عن السمنة في إ predispose الأفراد لتطوير مرض السكري، حيث يتم الوساطة في هذا الالتهاب بواسطة خلايا المناعة في الأنسجة المحلية. ومن الجدير بالذكر أن الالتهاب الذي ي triggered بواسطة السمنة يشترك في العديد من الخصائص مع الالتهاب الناتج عن العدوى، حيث يشمل كلا من الجهاز المناعي الفطري والمكتسب. قد تكون الحالة الالتهابية في السمنة، على الأقل جزئياً، ناتجة عن تنشيط خلايا الجهاز المناعي بواسطة اللبتين، بما في ذلك وحيدات النوى، وخلايا اللمف T، وخلايا القاتل الطبيعي.

لقد تم دراسة العلاقة بين الجهاز المناعي، وخلايا NK، والسمنة، ومرض السكري سابقًا [42]. وبالتالي، يبدو أن تقليل خلايا NK يحسن مقاومة الأنسولين لدى الأفراد الذين لديهم نسبة عالية من الدهون في الجسم. ومع ذلك، في هؤلاء المرضى الذين لا يمتلكون
لقد أظهرت الدراسات أنه في النظام الغذائي عالي الدهون، لا يؤثر استنفاد خلايا NK على النتائج الأيضية. ويدعم هذا الافتراض أن النهج المعاكس، وهو توسيع خلايا NK باستخدام IL-15، يؤدي إلى تفاقم مقاومة الأنسولين لدى الأشخاص الذين يتبعون أنظمة غذائية عالية الدهون. كما لوحظ أنه مع زيادة السمنة، يتم تنشيط البلعميات الدهنية، ولها عملان رئيسيان. أولاً، تنتج كيموكينات تجذب خلايا NK المتداولة، مما يزيد من عددها في الدهون الإبيديديمية؛ وثانياً، تقوم بتخليق IL-15، مما ينشط ويوسع خلايا NK في الدهون الإبيديديمية، مما يعزز المزيد من الزيادة في البلعميات الدهنية (التنشيط المتبادل). هذه الدورة التي تتشكل تحفز الالتهاب في السمنة، وبالتالي، مقاومة الأنسولين من خلال أفعال وسطاء مختلفين في الكبد والعضلات التي تطلق الدهون الإبيديديمية. في هذا السياق، تدعم البيانات الحديثة أيضًا مساهمة خلايا NK في الأنسجة الدهنية الحشوية في الالتهاب منخفض الدرجة المرتبط بمقاومة الأنسولين.

في العقود الأخيرة، زادت داء السكري بشكل مطرد وأصبح واحدًا من الأسباب الرئيسية للوفاة على مستوى العالم [1]. كما أن أمراض القلب والأوعية الدموية تشكل عبئًا كبيرًا على الصحة العامة، حيث تمثل الأسباب الرئيسية للوفاة في جميع أنحاء العالم. وتسبب أمراض القلب والأوعية الدموية حوالي 17.9 مليون حالة وفاة سنويًا، مما يشكل من جميع الوفيات على مستوى العالم. وبالتالي، فإن الوقاية من الأمراض القلبية الوعائية، والكشف المبكر، وإدارة عوامل خطر الأمراض القلبية الوعائية المعروفة مثل اضطرابات الدهون، ومرض السكري من النوع الثاني، وارتفاع ضغط الدم هي مكونات حاسمة في سياسة الصحة العامة.

بين المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع الثاني، تعتبر أمراض القلب والأوعية الدموية السبب الرئيسي للوفاة، مما يساهم في الوفيات [44،45]. يتأثر هذا الناتج بشكل كبير بالعوامل الوراثية والتمثيل الغذائي. علاوة على ذلك، تلعب المضاعفات الدقيقة، مثل اعتلال الكلى، واعتلال الشبكية، واعتلال الأعصاب، دورًا أيضًا في الوفيات. تشمل المظاهر السائدة في هؤلاء المرضى فشل القلب (HF) ومرض الشرايين المحيطية (PAD)، مع مرض الشريان التاجي (CHD) الذي يأتي بعد ذلك كمرض وعائي كبير بارز [46،47].

نتيجة لذلك، يواجه الأفراد المصابون بداء السكري من النوع 2 (T2DM) خطرًا متزايدًا للإصابة بالسكتة الدماغية. ضمن مجموعة بيانات المسح الوطني للصحة والتغذية (NHANES)، كانت السكتات الدماغية مرتبطة بمرض السكري، مما يعرض المرضى لخطر أعلى بمقدار الضعف للسكتة الدماغية الإقفارية وزيادة بنسبة 50% للسكتة الدماغية النزفية. بالإضافة إلى ذلك، يعاني هؤلاء المرضى من معدلات وفيات مرتفعة بعد احتشاء عضلة القلب الحاد وارتفاع ضغط الدم [46،47].

تظهر الغالبية العظمى من الأفراد المصابين بداء السكري من النوع الثاني مستويات مرتفعة من ضغط الدم. يُعتبر ارتفاع ضغط الدم وداء السكري عوامل خطر معروفة لأمراض القلب والأوعية الدموية. وجود كلا الحالتين يعزز من هذا الخطر مقارنةً بالأفراد الذين يعانون من حالة واحدة فقط. يُعتقد أن هذا الخطر المتزايد ناتج عن تأثير تآزري على كل من الأوعية الدموية الكبيرة والصغيرة في نفس الوقت، مما يحد من إمكانية التعويض من خلال تكوين أوعية جانبية تحمي الأعضاء من العواقب السلبية لتلف الأوعية الدموية. الوظيفة الأساسية للأوعية الدموية هي توصيل الأكسجين والمواد المغذية إلى الأنسجة، مثل القلب والدماغ أو الكلى. التغيرات الوظيفية التي تحدث في داء السكري من النوع الثاني وحالات ارتفاع ضغط الدم تغير بشكل كبير الضغط الهيموديناميكي على القلب وأعضاء أخرى، مما يؤدي إلى هذه العواقب. يُظهر المرضى المصابون بداء السكري من النوع الثاني عادةً زيادة في صلابة الشرايين واضطراب في خلايا البطانة الوعائية. تفاقم وجود ارتفاع ضغط الدم من هذه الظاهرة. تم اقتراح عدة آليات لشرح هذه الفسيولوجيا المرضية. يُعتبر ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم محددًا مهمًا لكل من صلابة الشرايين وسماكة الطبقة الداخلية للكاروتيد، حيث تُعتبر الأخيرة مقياسًا معروفًا لتلف مرتبط بضغط الدم والذي يتنبأ بشكل مستقل بحدوث أحداث أمراض القلب والأوعية الدموية. يرتبط ارتفاع سكر الدم المزمن بتراكم منتجات الجليكشن المتقدمة، مما يساهم في تصلب الشرايين. قد يوضح هذا تأثير سكر الدم على وظيفة البطانة. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط ارتفاع سكر الدم بالإجهاد التأكسدي، والالتهاب، وتكوين منتجات الجليكشن المتقدمة، والاختلالات في توازن الكالسيوم، والموت الخلوي. تساهم هذه العوامل في إعادة تشكيل بنية القلب. أظهرت دراسة تحليلية شاملة أن المرضى المصابين بداء السكري من النوع الثاني الذين شهدوا زيادة في سماكة الطبقة الداخلية للكاروتيد بمقدار 0.13 مم مرتبطون تقريبًا بـ زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مقارنة بالمواضيع الضابطة [46].

تساهم بعض عوامل خطر الأمراض القلبية الوعائية (CVD) مثل التدخين، وارتفاع ضغط الدم، وارتفاع الكوليسترول، أو متلازمة الأيض، بشكل مستقل في الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع الثاني (T2DM). في دراسة شملت 371,221 من المحاربين القدامى، لوحظ أن ثلثي المرضى الذين تم تشخيصهم بداء السكري من النوع الثاني كانوا يعانون أيضًا من اضطرابات شحمية وارتفاع ضغط الدم، وهي حالات كانت شائعة بمعدل مضاعف لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع الثاني مقارنةً بالذين لا يعانون من داء السكري من النوع الثاني. إن وجود سمات متلازمة الأيض في داء السكري من النوع الثاني يزيد من خطر الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية لدى الأفراد الذين يعانون من ارتفاع مزمن في مستوى السكر في الدم وضعف توازن سكر البلازما. نظرًا لأن الدهون الحشوية الزائدة والدهون خارج المكان هي المحركات الرئيسية لمتلازمة الأيض، يُوصى بإيلاء اهتمام خاص للفئة السائدة من المرضى المصابين بداء السكري من النوع الثاني الذين يعانون أيضًا من السمنة الحشوية ويظهرون مكونات متلازمة الأيض، حيث يُعتبرون نمطًا عالي المخاطر لنتائج سلبية في الأمراض القلبية الوعائية. علاوة على ذلك، هناك دراسات تشير إلى أن علامات الالتهاب مثل CRP في داء السكري من النوع الثاني يمكن أن توفر معلومات تنبؤية. قد تشير المستويات المرتفعة من CRP إلى خطر أعلى للإصابة بالأمراض القلبية الوعائية ومرض الشرايين المحيطية لدى هؤلاء المرضى.

فيما يتعلق بالفروق بين الجنسين في داء السكري من النوع الثاني، تم تسليط الضوء على اختلافات محددة في دراسة رانشو برناردو المبكرة [51]. أظهرت الدراسة أن الرجال المصابين بداء السكري من النوع الثاني لديهم خطر أعلى بمقدار 2.4 مرة للإصابة بأمراض القلب الإقفارية مقارنة بالرجال غير المصابين، بينما كانت النساء لديهن خطر أعلى بمقدار 3.5 مرة، بالإضافة إلى ارتفاع معدل وفيات احتشاء عضلة القلب، وحدثت لديهن في وقت أبكر [1].

أظهرت التدخلات المكثفة في التحكم في نسبة السكر في الدم تقليلاً في خطر المضاعفات الوعائية الكبيرة مقارنة بالاستراتيجيات الأقل كثافة. فيما يتعلق بالميتفورمين، هناك جدل حول قدرته على منع الأحداث القلبية الوعائية، حيث فشلت بعض الدراسات في إثبات علاقة واضحة. ومع ذلك، أكدت نتائج تجربة SPREADDIMCAD، التي شملت 304 مرضى مصابين بداء السكري من النوع الثاني وأمراض الشرايين التاجية، التأثير الوقائي للميتفورمين ضد الأمراض القلبية الوعائية. أظهر المرضى الذين تم علاجهم بالميتفورمين تقليل المخاطر ) في أحداث مرض القلب والأوعية الدموية المتكررة مقارنة بالمرضى الذين تم علاجهم بالسلفونيل يوريا جليبيزيد [44].

مؤخراً، تم التأكيد على أن الأدوية الجديدة المضادة للسكري، مثل مثبطات SGLT2 ومضادات GLP1، فعالة في تقليل عواقب أمراض القلب والأوعية الدموية، بغض النظر عن تأثيرها على مستويات الجلوكوز. علاوة على ذلك، فإن بدء تغييرات إيجابية في نمط الحياة مثل ممارسة الرياضة بانتظام، والإقلاع عن التدخين، واتباع نظام غذائي صحي عند ظهور اضطرابات الجلوكوز قد يكون مفيداً في الوقاية من تطور المرض أو تقدمه وتقليل حدوث أمراض القلب والأوعية الدموية. بالإضافة إلى العوامل المضادة للسكري، تم الإبلاغ عن أن الستاتينات والأدوية الجديدة التي تخفض مستويات LDL مثل مثبطات PCSK-9 تحسن من خلل وظيفة البطانة، وتساهم في تراجع اللويحات الوعائية، وتعزز من تفاعل الأوعية الدقيقة لدى المرضى الذين يعانون من السكري من النوع الثاني والخلل الدهني. تشير هذه النتائج إلى نتائج إيجابية من حيث مرضية ووفيات أمراض القلب والأوعية الدموية لهذه الفئة من الأدوية.

الليبتين، وهو بروتين بوزن 16 كيلودالتون مشفر بواسطة جين السمنة (ob)، تم اكتشافه في عام 1994 ويلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الوزن وتوازن الطاقة [8،55]. على الرغم من اسمه، المشتق من الكلمة اليونانية “ليبتوس”، التي تعني نحيف، فقد لوحظت مستويات مرتفعة من الليبتين في الدم لدى الأفراد البدينين مقارنةً بأولئك ذوي الوزن الطبيعي [56]. يعمل كأديبوكائن مؤيد للالتهابات، مما يساهم في “حالة الالتهاب منخفضة الدرجة” التي تُرى غالبًا في المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن والسمنة. الليبتين هو لاعب رئيسي في مجال المناعة الأيضية [39].

يتم إنتاجه بشكل أساسي بواسطة الأنسجة الدهنية البيضاء تحت الجلد (WAT) بدلاً من الأنسجة الدهنية الحشوية [57،58]، ويخضع تعبير اللبتين لتأثير هرمونات مختلفة، بما في ذلك الأنسولين [59] والجلوكوكورتيكويدات [60،61]، مع إيقاع circadian عكسي. يظهر اللبتين قدرات الإشارة الذاتية، والإشارة الجانبية، والإشارة الصماء إلى الأنسجة البعيدة [62-64]. يتبع إفرازه نمطًا circadian، حيث يصل إلى ذروته في الليل وينخفض خلال النهار. عمومًا، تمتلك النساء مستويات أعلى من اللبتين مقارنة بالرجال الذين لديهم نفس الوزن، ويعزى ذلك إلى ارتفاع نسبة الكتلة العضلية الخالية من الدهون لديهن [65].

يؤثر اللبتين على تناول الطعام وإنفاق الطاقة من خلال الارتباط وتنشيط الشكل الطويل لمستقبله الغشائي (LEPR-B)، الذي يتم التعبير عنه بشكل بارز في الوطاء ومناطق أخرى من الدماغ، مما يؤدي إلى قمع الشهية. من أجل هذا العمل، يحتاج اللبتين إلى عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB). نتيجة لذلك، يتم تصنيف اللبتين كهرمون “مخفض للشهية”، مما يعزز تقليل الشهية.

ومع ذلك، في الأفراد الذين يعانون من السمنة، غالبًا ما تكون هناك حالة من فرط الليبتين بسبب مقاومة الليبتين، وعلى العكس، حيث توجد مقاومة الليبتين، يمكن أن تسهم في ارتفاع مستويات الليبتين. يبرز هذا التفاعل المعقد التعقيدات المرتبطة بدور الليبتين في السمنة وتأثيره على التنظيم الأيضي.

يلعب اللبتين دورًا في أحداث أمراض القلب والأوعية الدموية، وقد تم ربط ارتفاع مستوى اللبتين في الدم بوجود وشدة مرض الشريان التاجي وفشل القلب. بالإضافة إلى ذلك، يلعب اللبتين دورًا مهمًا في العمليات التناسلية. الأدوار المتنوعة للببتيد في كل من صحة القلب والأوعية الدموية والتكاثر تبرز تأثيره المتعدد الأوجه على وظائف فسيولوجية مختلفة داخل الجسم.

أظهرت دراسات متنوعة أن تركيزات اللبتين المتداولة تنخفض خلال الصيام أو تقليل الطاقة، لكنها تزيد خلال الإفراط في تناول الطعام وكذلك أثناء الضغط الجراحي. تسلط هذه النتائج الضوء على التنظيم الديناميكي لنظام إشارات اللبتين بواسطة مسارات مختلفة للحفاظ على كتلة الجسم.

يتم التعبير عن مستقبل الليبتين LepR في أنسجة مختلفة، بما في ذلك الأنسجة الدهنية، القلب، العضلات، الرئة، الأمعاء الدقيقة، الكبد، والجهاز العصبي المركزي، وخاصة الوطاء [75]. يسهل هذا التعبير الواسع عن مستقبلات الليبتين التأثيرات المتعددة الجوانب لليبتين. عادةً ما يتم إفراز الليبتين من الخلايا الدهنية إلى مجرى الدم، ويعبر حاجز الدم-الدماغ، ويصل إلى مناطق محددة من الدماغ، وخاصة الوطاء، الذي يشارك في تنظيم توازن الطاقة [11].

ينتمي LepR إلى عائلة مستقبلات السيتوكين من النوع الأول، وله ستة أنواع فرعية تم الحصول عليها من خلال الانقسام (تتراوح من LepRa إلى LepRf) [76]. بعد الفسفرة الذاتية لـ LepR، يحدث إشارات اللبتين، مما يؤدي إلى تنشيط مسارات كيناز التيروزين Janus (JAK) وموصل الإشارة ومُفعّل النسخ (STAT)، وركيزة مستقبل الأنسولين (IRS)/كيناز الفوسفاتيديلينوزيتول 3 (PI3K)، وكيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK)، وكيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية (ERK)، وأدينوسين. مسارات كيناز البروتين المنشط بواسطة أحادي الفوسفات الأدينوزين (AMPK) [77،78]. تساهم تنشيط كل من هذه المسارات في التأثيرات المثبطة للشهية لليبتين (كبح الشهية، تحفيز فقدان الوزن، وزيادة الحرارة) [79-81].

يعمل الأنسولين كمنظم رئيسي لإنتاج اللبتين. يؤدي الارتفاع المطول في مستويات الأنسولين إلى زيادة في تركيز اللبتين، على الرغم من أن هذا التأثير قد تم إثباته فقط مع الارتفاع المطول في الأنسولين.

يمكن لـ LepRa تنشيط MAPK و IRS1 و PI3K [82،83]، لكن LepRb (النمط الطويل، المعروف أيضًا باسم OB-R) هو الوحيد القادر على الوساطة في إشارة JAK/STAT داخل الخلايا، وهي مسار مهم جدًا في توازن الطاقة [84]. بعد ارتباط LepR بالليبتين، يخضع LepR لتغيير في الشكل، وهو أمر حاسم لإشارة الليبتين وتنشيط JAK2، الذي يقوم بالفسفرة الذاتية ويفسفر بقايا التيروزين في المجال الداخلي الوظيفي لـ LepR، مما يسمح بارتباط بروتينات STAT وفسفرتها اللاحقة بالتيروزين، وتكوين ثنائياتها، وانتقالها إلى النواة، حيث تعمل كعوامل نسخ (تشكل ثنائيًا يدخل النواة لتنظيم تعبير الجينات التي تتحكم في تناول الطعام) [77،85]. يمكن لمثبط إشارة السيتوكين 3 (SOCS3) وبروتين الفوسفاتاز التيروزيني 1B (PTP1B) تنظيم مسار JAK/STAT بشكل سلبي، مما يؤدي إلى تثبيطه، مما يؤدي إلى ردود فعل سلبية داخل هذا المسار الإشاري [86،87].

مسار إشارة آخر لمستقبل اللبتين يتضمن MAPK أو ERK. يرتبط اللبتين مما يؤدي إلى فسفرة بروتين الفوسفاتاز التيروزين 2 (SHP2) الذي يحتوي على SH2، ويقوم بروتين 2 المرتبط بمستقبل عامل النمو (Grb2) بتنشيط ERK. وبالمثل، يقوم JAK2 بتنشيط الإشارة من خلال Grb2 وSHP2. يسهل تنشيط LepR التفاعل وتكوين مجمعات JAK2/IRS1 لتنظيم بروتين كيناز B (Akt) من PI3K، الذي هو ديمر وله مكون ينظم هذه الإشارة من خلال العمل كعامل مساعد.

مسار JAK2/STAT3 مسؤول بشكل أساسي عن تنظيم التغيرات في التعبير الجيني، بينما يلعب مسار PI3K دورًا مهمًا في التأثيرات الحادة لليبتين، مما ينتج استجابات خلوية سريعة من خلال تعزيز التغيرات في قنوات الأيونات، وبالتالي النشاط الخلوي، مثل تنظيم تناول الطعام وضغط الدم. يبدو أن مسارات JAK/STAT3 وMAPK وPI3K عبر SH2-B تنظم بشكل جماعي توازن الطاقة.

تنظيم AMPK بواسطة مستقبل الليبتين هو محدد للأنسجة [90]. وبالتالي، في الوطاء، يقوم الليبتين بتثبيط AMPK لتقليل الشهية [91]، بينما يقوم الليبتين بتحفيز نشاط AMPK في العضلات الهيكلية، مما يزيد من أكسدة الأحماض الدهنية [92]. في الواقع، يعتبر AMPK محورياً في توازن الطاقة وفي الغالبية العظمى من الأمراض المرتبطة بمتلازمة الأيض، مثل السكري، السمنة، ارتفاع ضغط الدم، إلخ، وهذا هو السبب في أن الأدوية المحفزة لـ AMPK تعكس العديد من العيوب الأيضية المرتبطة بمقاومة الأنسولين [93].

في الوطاء، يتفاعل اللبتين مع مستقبل، مما يقلل من الجوع ويحفز الشبع. تتضمن بعض هذه التفاعلات الببتيد العصبي Y (مروج للجوع) أو خلايا بروأوبيوميلانوكورتين (POMC) من خلال الارتباط بنفس نوع المستقبلات. هنا، تستهدف هذه الخلايا أيضًا الأنسولين؛ وبالتالي، فإن تأثيرات اللبتين والأنسولين مترابطة وتساهم في التحكم الأيضي المرغوب. الأنسولين مسؤول عن الحفاظ على تخزين الطاقة واستخدامها بشكل صحيح، بينما يقلل اللبتين من تناول الطاقة المستمر. لذلك، كلاهما ضروري للتنظيم المركزي لإنفاق الطاقة واستتباب الجلوكوز.
هرمون محفز ( )، الذي يقمع الشهية على المدى الطويل. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤثر على قمع الجوع على المدى القصير من خلال الكوليسيستوكينين [95-97].

يعمل اللبتين كعامل تفاعل في المرحلة الحادة، مما يزيد من إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL-6 و IL-12 و TNF- في البلعميات. وهذا بدوره يزيد من تعبير اللبتين في الأنسجة الدهنية واللبتين المتداول، مما يخلق حلقة تغذية راجعة تعزز الحالة الالتهابية [13،41]. يظهر الأفراد البدينون وفرة أكبر من البلعميات في أنسجتهم الدهنية، مما يشير إلى أن كل من الخلايا الدهنية والبلعميات تلعب أدوارًا مهمة في الالتهاب في السمنة. يُعزى ذلك إلى إفراز الإنترلوكين 1 (IL-1) وعامل نخر الورم ألفا (TNF- )، مما يثبت حلقة تغذية راجعة إضافية. توضح هذه العلاقة الاتصال بين السمنة ومسارات الإشارات المؤيدة للالتهابات المزمنة، وإنتاج السيتوكينات غير الطبيعي، وزيادة عوامل التفاعل في المرحلة الحادة بالإضافة إلى زيادة خطر تطوير الأمراض والاضطرابات الالتهابية التي تتوسطها المناعة [39].

تؤدي غياب اللبتين أو مستقبلاته إلى جوع غير مسيطر عليه، مما قد يؤدي إلى السمنة. أظهرت العديد من الدراسات وجود علاقة قوية بين مستويات اللبتين ونسبة الدهون في الجسم، حيث يؤدي زيادة الخلايا الدهنية إلى زيادة اللبتين كاستجابة تكيفية للتحكم في توازن الطاقة [56،98]. لوحظ أن المرضى الذين يعانون من نقص اللبتين يطورون السمنة وزيادة الشهية في الطفولة، مما دفع إلى النظر في علاج استبدال اللبتين لقمع الشهية وزيادة استهلاك الطاقة. ومع ذلك، يستمر العديد من المرضى البدينين في حالتهم حتى مع ارتفاع مستويات اللبتين، مما يشير إلى إمكانية مقاومة اللبتين. قد تسهم هذه المقاومة في زيادة استهلاك السعرات الحرارية وتعيق فقدان الوزن المستدام [99،100].

ظهر مفهوم “مقاومة اللبتين” بعد فترة وجيزة من اكتشاف اللبتين في عام 1994 [8]. تنشأ هذه المقاومة من العمليات المرتبطة بالسمنة التي تعيق وظيفة اللبتين، مما يعيق قدرته على الوصول إلى الخلايا المستهدفة. يمكن أن تنتج هذه الإعاقة عن انخفاض تعبير مستقبلات اللبتين (LepR) أو مسارات الإشارات المتغيرة، مما يسهم في تقدم السمنة. على الرغم من ارتفاع مستويات اللبتين، قد تصبح الخلايا العصبية في الوطاء أقل حساسية لللبتين أو تفشل في الاستجابة بشكل مناسب. وبالتالي، تقلل هذه المقاومة من فعالية علاج اللبتين الخارجي في الأفراد البدينين [ ]. قد تنشأ مقاومة اللبتين من عوامل مختلفة، بما في ذلك التغيرات في تعبير اللبتين، الطفرات في اللبتين أو مستقبلاته، أو الاضطرابات في نقل اللبتين عبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) [101-105]. على الرغم من أن الآليات الجزيئية الدقيقة التي تقف وراء انخفاض نقل اللبتين لا تزال غير واضحة، يُفترض أنه قد يكون هناك تشبع وتدهور في الناقلات (مستقبلات BBB) بسبب زيادة اللبتين أو تثبيط عكسي ناتج عن عوامل خارجية [103].

تم تحديد نوع فرعي محدد يعرف بمقاومة اللبتين الانتقائية، والتي تتميز بغياب تأثيرات اللبتين على الشهية وتنظيم كتلة الجسم. ومع ذلك، يظل الجهاز العصبي الودي مستجيبًا لللبتين في هذا النوع الفرعي. يستمر اللبتين، في هذا السياق، في ممارسة تأثيره على الجهاز العصبي الودي، مما يعزز تحريك الدهون في الأنسجة الدهنية البيضاء ويحفز الحرارة في الأنسجة الدهنية البنية من خلال زيادة تعبير بروتين فك الارتباط 1 (UCP1) [101]. تم اقتراح نظريتين محتملتين لشرح مقاومة اللبتين الانتقائية. تشير النظرية الأولى إلى وجود عيب في مسارات الإشارات الجزيئية التي تتوسط بشكل خاص تأثيرات اللبتين في مواقع معينة بدلاً من أن تكون عالمية. تفترض النظرية الثانية وجود عيوب في مناطق معينة من الدماغ التي تنظم التأثيرات المحددة لللبتين. علاوة على ذلك، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن نظام الرينين-أنجيوتنسين في الدماغ (RAS) يعمل كوسيط لتأثيرات الرينين على نظام الأعصاب الذاتية الحرارية الكلوية، دون ملاحظة تأثيرات اللبتين على تناول الطعام في هذا السياق [104].

في سياق السمنة، تُلاحظ تغييرات في التمايز الجنسي استجابةً لللبتين. على سبيل المثال، يظهر الذكور البدينون استجابة مثيرة للقلق أو متزايدة للجهاز العصبي الودي، بينما تعاني الإناث البدينات من استجابة محدودة للجهاز العصبي الودي تجاه اللبتين، مما يؤدي إلى اضطرابات في الدورة التناسلية. من المحتمل أن تكون هذه التغييرات مرتبطة
بتغييرات في التمايز الجنسي في الببتيد العصبي Y (NPY) والبروأوبيوميلانوكورتين (POMC) المشاركين في النواة البارافنتريكولارية في الوطاء. ومع ذلك، لا تزال الآليات الدقيقة لعمل اللبتين في النساء والرجال البدينين غير واضحة تمامًا [106].

ترتبط مستويات اللبتين المرتفعة بمقاومة الأنسولين والسكري من النوع 2 (T2DM). ضمن هذه الفئة السكانية المحددة، توجد علاقة بين فرط اللبتين وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية بالإضافة إلى نسبة أعلى من السمنة وارتفاع ضغط الدم واضطراب البطانة [106]. يلعب اللبتين دورًا في تنظيم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والتي ترتبط أيضًا بمقاومة الأنسولين وT2DM، بما في ذلك عامل نخر الورم و IL-6. تشارك الخلايا العصبية التي تعبر عن البروأوبيوميلانوكورتين (POMC) في النواة القوسية في الوطاء في تأثيرات اللبتين على توازن الجلوكوز في المرضى البدينين والمقاومين للأنسولين. تقوم هذه الخلايا العصبية بتنشيط الخلايا العصبية المثبطة للشهية التي تعبر عن POMC ونسخة من الكوكايين والأمفيتامين (CART) بينما تثبط الخلايا العصبية المحفزة للشهية التي تعبر عن الببتيد العصبي Y (NPY) والببتيد المرتبط بالأغوتي (AgRP) [106،107].

أثناء الصيام، يؤدي انخفاض مستويات اللبتين في المصل إلى تحفيز تعبير AgRP و NPY بينما يقمع POMC و CART. تؤدي هذه الاستجابة الفسيولوجية إلى زيادة تناول الطعام وتقليل استهلاك الطاقة [108].

أشارت الدراسات التجريبية في T2DM إلى تحسن في مقاومة الأنسولين وقمع تكوين الجلوكوز الكبدي وارتفاع سكر الدم أثناء الصيام في الحيوانات التي تتلقى علاج استبدال اللبتين [109].

هناك أدلة على أن سيتاجليبتين (مثبط ديبيبتيديل بيبتيداز-4) يمكن أن يقلل من تركيزات اللبتين في كل من البشر والحيوانات، كما يمكن أن يفعل ليراجلوتيد (منبه مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1) [110]. كما أن الميتفورمين قادر أيضًا على تقليل اللبتين وقد أظهر زيادة في تعبير مستقبلات اللبتين في كبد الفئران، بالإضافة إلى تحسين حساسية الوطاء لللبتين [111].

بشكل عام، تم ربط فرط اللبتين بوجود مقاومة الأنسولين وT2DM والماكروأنجيوبي. ومن الجدير بالذكر أن بعض الأدوية المضادة للسكري، بما في ذلك الميتفورمين، بيوجليتازون، سيتاجليبتين، ليراجلوتيد، وإمباغليفلوزين، قد أظهرت أنها تقلل من مستويات اللبتين، على الرغم من أن الآثار السريرية لتأثير هذه الأدوية لم يتم توضيحها بالكامل بعد [110،112].

في نماذج حيوانية من السمنة مع طفرات في جين ob أو LepR، لوحظ فشل القلب بشكل شائع [113،114]. وهذا يشير إلى وجود صلة بين اللبتين وأمراض القلب والأوعية الدموية [115]. في معظم الحالات، يرتبط فرط اللبتين بنتائج غير مواتية في اضطرابات القلب والأوعية الدموية. في الواقع، قد يتم إنتاج اللبتين بواسطة القلب ليعمل كعامل ذاتي/محلي [116]. ومع ذلك، تشير الحالات الموثقة في دراسات القوارض إلى أن الحيوانات التي تعاني من نقص اللبتين أو نقص LepR قد تظهر تأثيرًا وقائيًا على القلب. يُعزى هذا الحماية إلى توسع الشرايين التاجية، وتنشيط سينثاز أكسيد النيتريك البطاني (eNOS)، وتنشيط خلايا سابقة البطانية. كما خلصت هذه الدراسات إلى أن مستويات اللبتين أعلى في النساء مقارنة بالرجال [18،70،117].

في دراسة فرامينغهام التي شملت 818 مشاركًا (متوسط العمر 79 عامًا، النساء)، كانت مستويات اللبتين مرتبطة بقوة بفشل القلب الاحتقاني وأمراض القلب والأوعية الدموية. بعد تعديلها لمؤشر كتلة الجسم، تم إلغاء العلاقة مع فشل القلب الاحتقاني، ولكن العلاقة مع زيادة حدوث تطور أمراض القلب والأوعية الدموية كانت فقط معتدلة التخفيف [68،118].

تؤدي الزيادة في حجم الدم لدى الأفراد البدينين إلى زيادة في الناتج القلبي، مما يثير الضغط وإعادة تشكيل الهيكل. وهذا بدوره يمكن أن يؤدي إلى تضخم القلب. أظهرت الدراسات أن إعطاء مضاد لليبتين محليًا يمكن أن يخفف من تمدد الشريان الأورطي الصاعد الناتج عن الأنجيوتنسين II وإعادة تشكيل القلب. علاوة على ذلك، أظهر استخدام الأجسام المضادة المحايدة ضد مستقبلات الليبتين تحسينات في وظيفة القلب. توفر هذه النتائج دليلًا يدعم دور الليبتين الداخلي كمحفز لتضخم القلب. وهذا ممكن من خلال عدة مسارات: إشارة الراباميسين، تنشيط الكالسينيورين وNFAT، وتنشيط MAPK 14.
(ص38)، وزيادة في أنواع الأكسجين التفاعلية داخل الخلايا. ومع ذلك، فإن توفير مستويات كافية من اللبتين يعيد سمك القلب إلى طبيعته [18،119].

تمت ملاحظة فرط الليبتين في الفئران التي تعاني من السمنة الناتجة عن النظام الغذائي، مما يوفر الحماية من خلال تنشيط مسار STAT3 وما بعده، مقارنةً بتلك التي تعاني من سمنة ناتجة عن طفرات في مستقبلات الليبتين. لقد أظهرت الدراسات أن الليبتين يقلل من الوفاة الناتجة عن إعادة تدفق الدم إلى القلب ويؤدي إلى إطالة خلايا القلب وتوسعها غير المتناظر مع التعويض. من ناحية أخرى، يمكن أن يؤدي زيادة معدل ضربات القلب وضغط الدم الناتج عن الليبتين إلى زيادة عبء العمل على القلب، مما يساهم في تضخم القلب على المدى الطويل (من خلال تنشيط الجهاز العصبي الودي). لذلك، هناك نتائج متناقضة بشأن ما إذا كان الليبتين يسبب التضخم أو، كما لوحظ في دراسة ليفهايت-نيستلار وآخرون، يكون واقيًا. يبدو أن الجنس، حالة التغذية لدى المريض، مقاومة الليبتين، أو العمر جميعها تؤثر على ذلك، لذا ليس من الواضح ما إذا كان تضخم القلب الناتج عن السمنة هو نتيجة الليبتين أو مقاومته لآثاره الواقية على القلب.

دخول الكالسيوم إلى القلب يعمل كإشارة متعددة الوظائف، تؤثر على انقباض عضلة القلب، وتنظم مدة جهد العمل، وتتحكم في تعبير الجينات. يلعب هذا الأيون دورًا حاسمًا في اقتران الإثارة والانقباض في القلب، حيث تشير إشارات -أدرينالية إلى تفعيل قنوات التبادل من خلال إشارات بروتين كيناز A (PKA)، مما يؤدي إلى إزالة استقطاب الغشاء الساركوبلازمي. تفتح هذه الإزالة الاستقطاب قنوات الكالسيوم من النوع L، مما يسمح بدخول الكالسيوم إلى السيتوبلازم، مما يبدأ انقباض العضلات عن طريق تحفيز إطلاقه من خلال قنوات مستقبلات الريانودين في الشبكة الساركوبلازمية. ATPase الكالسيوم في الشبكة الساركوبلازمية/الشبكة الإندوبلازمية 2 (SERCA2) والفوسفولامبان هي
ضروري لنقل الكالسيوم بين الخلايا العضلية والسيتوبلازم. يمكن أن تؤدي الاضطرابات في دوران الكالسيوم داخل الشبكة الساركوبلازمية إلى أمراض القلب مثل فشل القلب وتصلب الشرايين، مما يساهم في تقدم المرض. فهم هذه الآليات أمر حاسم لفهم الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات القلبية [122،123]. أظهرت الدراسات التي أجريت على الفئران التي تعاني من نقص الليبتين انخفاضًا في تنشيط SERCA2 و القنوات. ومع ذلك، عندما تم إعطاء اللبتين للفئران التي تعاني من طفرات في جين ob، كان هناك تحسن في إشارات مستقبلات الأدرينالين، وزيادة تنشيط PKA، وزيادة فسفرة الفوسفولامبان. تشير هذه النتائج إلى وجود علاقة بين مستويات اللبتين ووظيفة القلب، مما يبرز دور اللبتين في التأثير على المسارات الجزيئية الرئيسية المعنية في تنظيم القلب. يمكن أن توفر الأبحاث الإضافية في هذا المجال رؤى قيمة حول الآثار العلاجية المحتملة لتعديل إشارات اللبتين لصحة القلب [18،124].

فقدان الخلايا في القلب بسبب موت الخلايا المبرمج القلبي يلعب دورًا حاسمًا في تقدم فشل القلب وإعادة تشكيل التعويض في هذا المرض [125]. TNF- يمكن أن يحفز موت الخلايا المبرمج عن طريق الارتباط بـ TNFR-1، مما يساهم في أمراض القلب والأوعية الدموية. في هذا السيناريو، تم استخدام العلاج بالليبتين، الذي يتداخل مع المسار الميتوكوندري، مما يمنع موت الخلايا المبرمج بواسطة TNF. وهذا يشير إلى دور محتمل لليبتين في التخفيف من موت الخلايا المبرمج وآثاره الضارة على القلب في سياق أمراض القلب والأوعية الدموية.

بعبارة أخرى، قد يلعب اللبتين دورًا وقائيًا في حالات الفسيولوجيا المجهدة [18]، على الرغم من أن مؤلفين آخرين وجدوا أن اللبتين قد يحسس خلايا عضلة القلب تجاه الموت الخلوي المبرمج [127]. في الواقع، يؤدي تعطيل إشارات اللبتين إلى تراكم الدهون وزيادة تحفيز موت خلايا عضلة القلب، وهو ما يتم حله عند الوصول إلى مستويات كافية من اللبتين [128]. علاوة على ذلك، في الفئران التي تعاني من حذف مستقبلات اللبتين الخاصة بخلايا عضلة القلب، أدى هذا العجز في إشارات اللبتين إلى زيادة تضخم القلب، والموت الخلوي، وضعف هيكل القلب ووظيفته، وضعف في استقلاب الطاقة والجلوكوز والأحماض الدهنية، مما يسرع من تلف القلب بسبب احتشاء عضلة القلب [129].

تم اكتشاف تأثير آخر لليبتين وهو التوسع الوعائي المعتمد على البطانة من خلال أكسيد النيتريك. في حالة نقص الليبتين، ينخفض التوسع الوعائي، وتتعقد الأوعية الدموية الشريانية أكثر. ومع ذلك، يختفي هذا التأثير عندما يتم استعادة مستويات الليبتين. يمكن تفسير التوسع الوعائي الناتج عن الليبتين من خلال الإشارات. يقوم الليبتين بتحفيز الفسفرة لأكت، مما يؤدي إلى فسفرة السيرين لـ eNOS، بشكل مستقل عن PI3K. ينتج الأخير أكسيد النيتريك (NO)، الذي ينشط غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان ويزيد من تخليق أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي في خلايا العضلات الملساء، مما يؤدي في النهاية إلى التوسع الوعائي. لذلك، قد تعمل فرط الليبتين في السمنة كآلية تعويضية للتغلب على مقاومة الليبتين. بينما يُعتبر إشارات الليبتين الباطني واقية ضد تكوين النسيج الجديد في حالة صحية، يمكن أن تؤدي مقاومة الليبتين الناتجة عن السمنة إلى تحويل هذا التوازن نحو نمط ظاهري مؤهب للتصلب العصيدي. وبالتالي، يمكن أن يتم تحفيز ارتفاع ضغط الدم وتصلب الشرايين (بسبب نقص التوسع والتحفيز المستمر للجهاز العصبي الودي). يُعتقد أن ارتفاع ضغط الدم ناتج عن تنشيط النظام الودي الذي يوجد عادةً في المرضى البدينين، مما يؤثر على المقاومة الطرفية أو تدفق الدم في الكلى، إلى جانب ارتفاع مستويات الليبتين في هؤلاء الأفراد. بعبارة أخرى، تؤدي زيادة مستويات الليبتين في البلازما، سواء من خلال إعطاء الليبتين الخارجي أو فرط التعبير عن الليبتين في أماكن غير طبيعية، إلى ارتفاع ضغط الدم ومعدل ضربات القلب، مما يؤدي في النهاية إلى ارتفاع ضغط الدم.

آلية جديدة لخلل بطانة الأوعية الدموية وتليف القلب في السمنة هي إنتاج الألدوستيرون الذي يتم بوساطة اللبتين، مما يعيق استرخاء عضلة القلب ويساهم في أمراض القلب والأوعية الدموية. لذلك، يتم استخدام سبيرونولاكتون (مضاد للألدوستيرون) لتقليل المراضة والوفيات لدى المرضى السمان الذين يعانون من فشل القلب مع الحفاظ على كسر القذف.

تصلب الشرايين هو تأثير غير مباشر لليبتين عندما تكون مستوياته مرتفعة جداً. يتم ذلك من خلال دخول وحيدات النواة إلى الأوعية الدموية، وتحول البلعميات إلى خلايا رغوية، وتكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية، وإفراز السيتوكينات المرتبطة بتصلب الشرايين. وقد أفادت دراسات مختلفة أن المستويات الأعلى من الليبتين ترتبط بزيادة عدد الشرايين التاجية الضيقة وصلابة الشرايين لدى المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي. وقد أظهرت دراسة سابقة التأثير الوقائي لـ-
تأثيرات اللبتين من خلال تقليل الكوليسترول الكبدي (تقليل تنظيم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل TNF- أو MCP-1) [138]. علاوة على ذلك، يمكن أن ينشط اللبتين AMPK، وبالتالي يثبط تخليق الكوليسترول [139]. هذا ليس متناقضًا، حيث تحدث آثار تصلب الشرايين عندما تكون مستويات اللبتين مرتفعة بشكل مزمن فوق قيمتها الطبيعية وتعتمد على السياق المرضي الفسيولوجي للمرضى، والأدوية، أو عوامل أخرى لم يتم التعرف عليها بعد [18،68].

بعبارة أخرى، يمكن ملاحظة الآثار المفيدة لللبتين في أمراض القلب والأوعية الدموية، ولكن، في معظم الحالات، تؤدي فرط اللبتين (خاصة عندما يرتبط بالسمنة) إلى آثار ضارة على وظيفة القلب والأوعية الدموية وتعزز النتائج السلبية في اضطرابات القلب والأوعية الدموية، مما يجعلها علامة مهمة لاضطرابات القلب والأوعية الدموية في السكان البدينين. يُشار إلى ذلك باسم “الأثر المتناقض” [70].

حتى في المرضى الشباب الذين يعانون من داء السكري من النوع الأول والذين يعانون من السمنة، تم ملاحظة مستويات مرتفعة من اللبتين، جنبًا إلى جنب مع مضاعفات القلب والأوعية الدموية المشابهة لتلك الموجودة في المرضى الشباب الذين يعانون من داء السكري من النوع الثاني. ومن المثير للاهتمام، أن مستويات الأديبوكينات الأخرى، مثل الأديبونيكتين، لم تُلاحظ أنها منخفضة كما هو الحال في حالات داء السكري من النوع الثاني [140]. وبالتالي، من المحتمل أن يلعب اللبتين أو مقاومة اللبتين دورًا في المضاعفات القلبية الوعائية المرتبطة بالسمنة والسكري.

تم تقديم مزيد من الأدلة التي تدعم الدور الوقائي لللبتين في أمراض القلب والأوعية الدموية في دراسات شملت مرضى يعانون من الليبوديستروفيا [141]. تتميز الليبوديستروفيا بغياب جزئي أو كلي للأنسجة الدهنية ومستويات منخفضة جدًا من اللبتين، مما يؤدي إلى اضطرابات أيضية شديدة، بما في ذلك مقاومة الأنسولين الملحوظة، داء السكري من النوع الثاني، وأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD). في الواقع، تم اقتراح العلاج باللبتين كإجراء مفيد محتمل لتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية في هؤلاء المرضى.

فيما يتعلق بالسمنة وداء السكري المرتبط بالسمنة، يؤدي فقدان الوزن من خلال الحميات التقييدية أو التعديلات في نمط الحياة إلى استعادة حساسية اللبتين. قد تساهم هذه الاستعادة في الحفاظ على وزن جسم معين، مما يمنع تطور الأمراض المصاحبة المرتبطة بالسمنة مثل أمراض القلب والأوعية الدموية [70،142].

أظهرت العلاجات المعتمدة على اللبتين آثارًا مفيدة في المرضى البدينين الذين يعانون من طفرات في جين اللبتين، مما يعيد توازن الطاقة، واستقرار الجلوكوز، واضطرابات الغدد الصماء العصبية [12]. ومع ذلك، أظهرت هذه العلاجات فعالية محدودة في حالات السمنة الغذائية الشائعة حيث توجد بالفعل فرط اللبتين. لمعالجة مقاومة اللبتين، تم اختبار مجموعة من العلاجات التي تجمع بين اللبتين والعلاجات المحسّنة كاستراتيجية دوائية لفقدان الوزن. استكشفت الدراسات الحديثة تثبيط المنظمات السلبية لمسار إشارة اللبتين (SOCS3 وPTP1B) لتعزيز آثار إعطاء اللبتين في الأفراد البدينين. هذه المثبطات (مثل الثيازوليدينديونات والترو دوسكومين) تثبط زيادة الوزن وتقلل من تناول الطعام ووزن الجسم في الفئران، حيث تعبر الحاجز الدموي الدماغي، مما يجعلها خيارًا مثيرًا لاستعادة استجابة اللبتين [143]. علاوة على ذلك، يعتبر تغيير عملية إدخال مستقبلات اللبتين والنقل داخل الخلايا نهجًا ممكنًا لعلاج السمنة (على سبيل المثال، من خلال دمج اللبتين مع جزيء آخر لتحسين مروره عبر الحاجز الدموي الدماغي، مع التأكد دائمًا من أن هذه الحاجز سليمة) [12،118،143].

في سياق العلاج الأحادي باللبتين، يُلاحظ أن معظم المرضى البدينين لديهم مستويات مرتفعة من اللبتين في البلازما، مما يجعلهم غير مستجيبين لهذه العلاجات. يمكن تصنيف المحسنات إلى مجموعتين: تلك التي تعزز التأثير المثبط للشهية لللبتين الخارجي ولكن لها تأثير ضئيل على فقدان الوزن، مثل ميتا-كلوروفينيل بيبيرازين، ميتفورمين، وحمض البيتالينيك [12]، والمركبات التي تحفز فقدان الوزن في الحيوانات البدينة التي تعاني من فرط اللبتين وتستعيد حساسية اللبتين، مثل ببتيد الجلوكاجون الشبيه بالهرمون 1، كوليسيستوكينين، وغيرها [12].

يتم استخدام العديد من هذه المحسنات في علاج داء السكري، كما ذُكر سابقًا، مثل الأميلاين، الذي يعزز عمل اللبتين من خلال زيادة IL-6 في الوطاء ومن ثم تنشيط مسار STAT3 [144،145]. وصف أوزكان وآخرون [146] السيلاستول كمنشط مهم لللبتين (يمنع 6-فوسفوفركتوكيناز في العضلات الهيكلية وينشط AMPK، مما يؤدي إلى تغييرات في التحلل السكري وأكسدة الأحماض الدهنية في العضلات)، بالإضافة إلى تثبيط تناول الطعام، وزيادة إنفاق الطاقة، وتقليل وزن الجسم
في المرضى الذين يعانون من مستويات مرتفعة من اللبتين. لا يزال هذا الآلية قيد الدراسة، ولكن يُفترض أنها مرتبطة بتعبير مستقبل IL-1 1 في الوطاء [147-149].

تُستخدم نظائر اللبتين، مثل الميتريليبتين، في علاج نقص اللبتين الخلقي و/أو السمنة. الميتريليبتين، الذي تم الموافقة عليه في اليابان في عام 2013، يشترك في وظائف مشابهة لللبتين الداخلي. يساعد في تقليل كتلة الجسم وتناول الطعام بينما يثبط الجوع. بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن هذه النظير يقلل من مستويات الجلوكوز في البلازما ويعزز حساسية الأنسولين، مما يشير إلى تطبيقات محتملة في داء السكري من النوع الثاني [150].

يعد الحفاظ على مستويات اللبتين المتداولة بشكل جيد أمرًا حيويًا لوظيفة القلب المناسبة. يرتبط كل من نقص اللبتين وفرط اللبتين، الذي يكون أكثر شيوعًا في السمنة الناتجة عن النظام الغذائي، باضطرابات القلب والأوعية الدموية وزيادة معدلات الوفيات [151]. لذلك، فإن فهم وتنظيم مستويات اللبتين يثير اهتمامًا في سياق علم الأمراض القلبية الوعائية [21].

نظرًا لمعدلات النمو المتوقعة للسمنة في العقود القادمة، فإن المزيد من البحث في وظائف وآليات الأديبوكينات المحددة، مثل اللبتين، أمر بالغ الأهمية. يمكن أن يمهد هذا الاستكشاف الطريق لاستراتيجيات علاجية أكثر استهدافًا. قد يستفيد الأفراد الذين يعانون من السمنة، وخاصة أولئك المعرضين لخطر كبير من أمراض القلب والأوعية الدموية، من تدخلات مكثفة للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.

في غياب علاجات مستهدفة محددة، من الضروري إيلاء اهتمام خاص لهؤلاء الأفراد المعرضين لخطر كبير. يجب توعيتهم بالعواقب المحتملة لإدارة داء السكري من النوع الثاني بشكل سيء أو مؤشر كتلة الجسم المرتفع. يجب تشجيع التعديلات في نمط الحياة، التي تؤثر أيضًا على مستويات اللبتين، كإجراء استباقي. بالإضافة إلى ذلك، قد توفر بعض الأدوية المضادة للسكري المذكورة سابقًا مزيدًا من السبل لإدارة المخاطر المرتبطة.

فيما يتعلق باللبتين، وهو مثبط شهية محوري، لا توجد حاليًا استراتيجيات علاجية تستخدمه للأفراد البدينين، باستثناء الحالات التي يتم فيها استخدامه كعلاج بديل للمرضى الذين يعانون من طفرات غير نشطة في جين اللبتين. قد تنشأ هذه التطبيق المحدود من حقيقة أن التعبير المضطرب عن اللبتين والمستقبلات غالبًا ما يؤدي إلى مقاومة اللبتين، وهو عامل حاسم في تطور المضاعفات المرتبطة بالسمنة.

لذا، سيكون من المثير للاهتمام استكشاف الأدوية المحتملة التي يمكن أن تعكس هذه المقاومة، مما يمكّن اللبتين من أداء وظيفته بشكل فعال في الوطاء. قد تساعد هذه العكس في تقليل تناول الطعام، وتوفير شعور بالشبع، وفي النهاية منع المضاعفات المرتبطة، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية.

فهم دور اللبتين في أمراض القلب والأوعية الدموية هو بالفعل معقد، حيث تم ربطه بكل من العوامل الوقائية وعوامل الخطر. لقد أظهر اللبتين آثارًا تعزز الالتهاب، والتخثر، وتصلب الشرايين، وتكوين الأوعية. ومع ذلك، فإن التفاعل بين اللبتين والأديبونيكتين، وهو أديبوكيني آخر، أمر حاسم في التأثير على تقدم أمراض القلب والأوعية الدموية.

للحصول على فهم شامل، من المناسب استكشاف التغيرات المحتملة في مسارات إشارة اللبتين والأديبونيكتين في الأفراد الذين يعانون من حالات قلبية وعائية. يمكن أن يوفر فحص كيفية تفاعل هذه الأديبوكينات وتأثيرها على المسارات الجزيئية الرئيسية رؤى قيمة حول أدوارها في صحة القلب والأوعية الدموية وقد يؤدي ذلك إلى تدخلات مستهدفة لإدارة أمراض القلب والأوعية الدموية. قد يؤدي تعزيز حساسية اللبتين إلى تضخيم الآثار الأيضية الإيجابية والأفعال القلبية المفيدة لللبتين مع التخفيف من تأثيره المؤيد للالتهاب. هناك حاجة إلى تحقيقات لاحقة للتحقق من صحة هذه الفرضية.

ومع ذلك، لا تزال العلاقة الدقيقة بين فرط الليبتين وأمراض القلب والأوعية الدموية غير محددة بشكل كامل. لا يزال من غير المؤكد ما إذا كان فرط الليبتين نفسه أو وجود مقاومة الليبتين لدى الأفراد البدينين يساهم في أمراض القلب والأوعية الدموية. تشير النتائج المتضاربة في هذه الحالات إلى أنه يجب أخذ عوامل إضافية، مثل العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم والعادات الغذائية، في الاعتبار عند تقييم تأثير الليبتين على صحة القلب والأوعية الدموية.

التمويل: تلقت هذه البحث تمويلاً خارجياً من Junta de Andalucia PAIDI CTS-151.
تعارض المصالح: يعلن المؤلفون عدم وجود أي تعارض في المصالح.

Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.

Citation: Vilariño-García, T.; Polonio-González, M.L.; Pérez-Pérez, A.; Ribalta, J.; Arrieta, F.; Aguilar, M.; Obaya, J.C.; Gimeno-Orna, J.A.; Iglesias, P.; Navarro, J.; et al. Role of Leptin in Obesity, Cardiovascular Disease, and Type 2 Diabetes. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 2338. https:// doi.org/10.3390/ijms25042338

Academic Editors: Antonio Lucacchini and David Della-Morte

Received: 29 December 2023
Revised: 7 February 2024
Accepted: 9 February 2024
Published: 16 February 2024

Copyright: © 2024 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

1 Department of Medical Biochemistry and Molecular Biology, and Immunology, School of Medicine, Virgen del Rocio University Hospital, University of Seville, Seville 41013, Spain; tvgarcia@gmail.com
2 Department of Medical Biochemistry and Molecular Biology, and Immunology, School of Medicine, Virgen Macarena University Hospital, University of Seville, 41009, Spain; maria.polonio@hotmail.com (M.L.P.-G.); antonioresi@gmail.com (A.P.-P.)
Departament de Medicina i Cirurgia, University Rovira i Vigili, IISPV, CIBERDEM, 43007 Tarragona, Spain; josep.ribalta@urv.cat
4 Endocrinology and Nutrition Service, Ramón y Cajal University Hospital, 28034 Madrid, Spain; arri68@hotmail.com
5 Endocrinology and Nutrition Service, Puerta del Mar University Hospital, Instituto de Investigación e Innovación en Ciencias Biomédicas de la Provincia de Cádiz (INiBICA), Cádiz University (UCA), 11001 Cádiz, Spain; manuelaguilardiosdado@gmail.com
6 Chopera Helath Center, Alcobendas Primary Care,Alcobendas 28100 Madrid, Spain; juancarlosobaya@yahoo.es
7 Endocrinology and Nutrition Department, Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa, 1550009 Zaragoza, Spain; jagimeno@salud.aragon.es
8 Endocrinology and Nutrition Service, Puerta de Hierro University Hospital, Majadahonda, 28220 Madrid, Spain; piglo65@gmail.com
Hospital Clínico Universitario de Valencia,46011 Valencia, Spain; jorgenavper@gmail.com
10 Endodiabesidad Clínica Durán & Asociados,41018 Seville, Spain; sduran@duransanz.com
11 Lipids and Cardiovascular Risk Unit, Hospital del Mar, Autonomous University of Barcelona, 08003 Barcelona, Spain; jpedrobotet@psmar.cat
12 Institute of Biomedicine of Seville (IBIS), Hospital Universitario Virgen del Rocío/Virgen Macarena, CSIC, Universidad de Sevilla, 41013 Seville, Spain

Keywords: type 2 diabetes mellitus; obesity; leptin; cardiovascular risk; inflammation

Diabetes mellitus (DM) has evolved into a mounting epidemic over the past century, with a more conspicuous escalation in recent decades driven by the exponential surge in obesity. DM has emerged as one of the foremost global causes of mortality. Presently, it ranks as the seventh leading cause of death in the United States, with 400,000 deaths per year and 5.2 million deaths worldwide [1]. Type 2 DM (T2DM) arises from inadequate insulin production by the pancreas and insulin resistance [2,3]. The increase in DM prevalence is closely linked to the rise in overweight and obesity conditions. In 2022, the World Heart Federation revealed that 2300 million adults are affected by overweight/obesity, with expected increases even in low- and middle-income countries, primarily due to nutritional transition, i.e., the shift from traditional diets to westernized diets [4]. Obesity is involved not only in the etiopathogenesis of the most common global DM, T2DM, but also in the development of its complications. However, an increasing number of studies are exploring its role in T1DM as well [5].

Regarding complications in these patients, studies demonstrate that individuals with T2DM carry an elevated risk of cardiovascular disease (CVD) mortality across various ethnic and gender groups compared to those free from this disease. This mortality risk is further exacerbated when obesity coexists. Obesity contributes to of deaths in individuals with T1DM and of deaths in T2DM cases. Common CVD manifestations among people with DM include heart failure (HF), peripheral arterial disease (PAD), and coronary artery disease (CHD) [1,6].

The pathogeneses of DM and obesity share common pathways involving insulin resistance, oxidative stress, and prothrombotic and proinflammatory patterns. In an obese milieu, where overfeeding is stimulated, a disruption in the metabolic equilibrium occurs, resulting in the subsequent deposition of fat in organs not specialized in lipid storage (termed ectopic fat), such as the endothelium, liver, and skeletal muscle. This gives rise to metabolic alterations and disorders, including insulin resistance, atherosclerosis, and T2DM, culminating in cardiovascular, cerebrovascular, and hepatic diseases. Moreover, obesity leads to heightened leptin levels and inflammatory markers such as C-reactive protein (CRP), further exacerbating vascular and myocardial injuries [7].

Leptin is a protein classified within the adipokine family and is currently recognized as a hormone consisting of 167 amino acids with a molecular weight of 16 kD . It is predominantly synthesized in adipocytes, and its production is contingent upon the volume of fat deposits in the body [8,9]. Leptin traverses the blood-brain barrier (BBB) to exert its central action and interact with hypothalamic receptors situated in neurons across various nuclei, including the arcuate, paraventricular, and centromedial ones. The primary site of action is the arcuate nucleus within the hypothalamus, comprising two distinct populations of neurons. One releases neuropeptide , constituting the orexigenic pathway (appetite inducer), while the other secretes proopiomelanocortin, forming the anorexigenic pathway (satiety inducer). Numerous studies affirm that leptin inhibits the orexigenic pathway and stimulates the anorexigenic pathway, underscoring its pivotal role in body weight regulation [10-12].

As mentioned earlier, leptin is a hormone capable of effectively reducing food intake and body weight, initially suggesting its potential in obesity treatment. However, it has been observed that obese individuals exhibit high levels of circulating leptin and insensitivity to exogenous leptin administration. The inability of leptin to exert its anorexigenic effects in obese individuals and, consequently, the lack of clinical utility in obesity are defined as leptin resistance. Understanding the molecular mechanisms underlying leptin resistance is crucial for the effective application of leptin in obesity treatment. One key aspect is the necessity for leptin to cross the BBB to reach the hypothalamus and exert its anorexigenic functions. Several mechanisms within this context are not fully understood, and, in recent years, new strategies have been developed to restore the response to leptin in patients with obesity [12].

Elevated levels of leptin may function as an indicator of leptin resistance. Mechanisms contributing to leptin resistance include genetic mutations, autoregulation of leptin, restricted tissue access, and molecular/cellular circulatory regulation [13]. The evidence indicates that central leptin resistance is a key factor in the development of obesity. Concurrently, the resultant leptin resistance associated with obesity can adversely affect various peripheral tissues, including the liver, pancreas, platelets, vasculature, and myocardium. This metabolic and inflammatory damage may arise from either resistance to leptin action in specific tissues or an excess of leptin action attributed to obesity-related hyperleptinemia.

Several studies suggest that leptin deficiency poses a notable risk for obesity and CVD. Leptin resistance represents a complex and not fully understood pathophysiological phenomenon, emphasizing the need for further investigation due to its clinical implications [12,14,15]. Numerous research findings have established a connection between leptin, its resistance, and diseases like DM and obesity. These conditions often lead to severe complications, such as CVD, making it crucial to conduct comprehensive studies in this area. A deeper understanding of these associations can guide the development of preventive measures for at-risk individuals and potential therapeutic interventions. To contribute to this knowledge, we have reviewed the literature to underscore the potential role of leptin in cardiovascular disease among obese patients with T2DM.

The prevalence of obesity has surged uncontrollably since the 1960s, as evidenced by long-term follow-up surveys, including the Behavioral Risk Factor Surveillance System, the National Health Interview Survey, and the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). This increase has reached epidemic proportions since 2008, solidifying its status as one of the paramount global health challenges.

The prevalent parameter for assessing overweight and obesity conditions is the body mass index (BMI). Individuals with a BMI are categorized as overweight, while those with a BMI are classified as obese. However, the BMI scale has notable limitations, such as its inability to account for variations in body composition. Athletes with a higher lean body mass may be overestimated, whereas the elderly with reduced lean mass may be underestimated. Alternative methods for evaluating body composition include waist circumference, waist-to-hip ratio, height, skinfold thickness, and dual-energy X-ray absorptiometry. Waist circumference, specifically, serves as a straightforward and reliable measure for assessing abdominal obesity-an established CVD risk factor independent of BMI. This parameter is particularly valuable for individuals classified as normoor overweight [16].

Obesity, recognized as a chronic metabolic disease, exerts a substantial impact on the cardiovascular system [17]. This influence stems from various mechanisms, including hemodynamic alterations, modifications in cardiac structure and function, inflammation, neurohumoral shifts, and cellular remodeling. Collectively, these factors contribute to a reduction in cardiac output, heightened peripheral resistance, augmented left ventricular (LV) mass, thickening of the LV wall, enlargement of internal dimensions, and compromised systolic function of the left ventricle [6,7,18].

Obesity can lead to structural remodeling of the heart, resulting in LV hypertrophy. For every increase in BMI, the risk of LV hypertrophy increases by , and, for every 1 cm increase in waist circumference, the risk of LV hypertrophy increases by [19].

Conversely, the enlargement of adipocytes may directly correlate with a phenotypic shift from M2 to M1 macrophages, triggering the production of leptin, angiotensin, proinflammatory cytokines (such as IL-1, TNF- , and IL-6, etc.), and reactive oxygen species [20]. Moreover, the progression of inflammation, oxidative stress, and heightened leptin levels in obesity is strongly correlated with the development of CVD and hypertension [18,21,22]. Leptin demonstrates pleiotropic effects. In obese individuals, hyperleptinemia is insufficient for preventing the dysregulation of energy balance, suggesting that individuals with obesity may exhibit leptin resistance.

While most cases of obesity are associated with hypothalamic leptin resistance, the peripheral effects of leptin signaling or leptin resistance in obesity are not fully elucidated. Moreover, the net effects of hyperleptinemia or leptin resistance on CVD in obese individuals are complex and still under investigation. Obesity has been recognized as an independent predictor of CHD, influencing it indirectly through its effects on related comorbidities such as dyslipidemia, hypertension, glucose intolerance, endothelial dysfunction, and inflammation. It is associated with increased arterial stiffness, coronary artery calcification, thickening of the carotid intima-media, and a higher incidence of carotid stenosis, all contributing to premature vascular aging. This leads to an approximately twofold-higher risk of developing heart failure than a subject with a healthy weight. Studies have also shown correlations among stroke and BMI and waist-to-hip ratios. Population-based cohort studies have reported a higher risk of atherosclerosis in obese patients compared to non-obese individuals. This is attributed to the release of proinflammatory adipokines by visceral adipose tissue, increased oxidative stress from heightened free radical production by adipose tissue, impaired autophagy, endothelial dysfunction, and activation of adipose tissue macrophages, T cells, and B cells within fat deposits, all contributing to plaque formation and fibrous lesions [6,7,18].

On the other hand, an obesity paradox emerged from various cross-sectional studies in patients with heart failure, in which a higher survival rate was observed in those who were overweight or obese ( ). Consequently, a follow-up analysis was conducted in patients with chronic heart failure, revealing significantly lower mortality rates in those patients with an elevated BMI. This trend was also observed in cases of sudden cardiac arrest, coronary artery disease, and diabetes. Generally, obese subjects exhibit higher mortality rates; however, paradoxically, a higher mortality is often found in normal-weight patients compared to obese patients. This phenomenon, where survival rates are higher among obese patients, contrary to conventional expectations, is referred to as the “obesity paradox”, and it is most frequently observed in patients with CHD or HF. A possible explanation may be that people with obesity typically also present with an increased amount of lean mass, which is associated with improved cardiorespiratory fitness [23]. The increase in LM may explain part of the obesity paradox as it is associated with improved cardiorespiratory fitness. Nevertheless, the paradox may reflect an epidemiological artifact rather than a true negative association between a normal weight and clinical outcomes [7,18].

Moreover, the World Health Organization defines metabolically healthy obesity as individuals with grade II obesity or higher who do not have DM. Other authors characterize it as obese individuals who do not have DM, hypertension, and/or hyperlipidemia. The definition of metabolically healthy obesity is not well-established, and there is ongoing debate regarding whether it constitutes a genuine entity or a transient phase in the progression of overall obesity [24]. Furthermore, obesity has recently been found to be an independent risk factor of myocardial fibrosis regardless of metabolic health [25].

Furthermore, the precise contribution of central and visceral obesity to the onset of cardiovascular disease (CVD) is still not fully understood. In a study involving one million men examining the impact of cardiorespiratory fitness and obesity during adolescence on subsequent chronic disability from CVD [26], it was observed that being overweight or obese was linked to disability across all the examined causes of CVD. These findings imply associations between low levels of cardiorespiratory fitness and obesity and the subsequent risk of chronic disability arising from CVD [27].

Overweight and obesity are intricate conditions closely linked to T2DM [5,28]. Recently acknowledged as a disease by the World Health Organization (WHO), obesity, but not overweight, is considered a primary catalyst for insulin resistance. This resistance manifests in the liver, white adipose tissue, and skeletal muscle. Consequently, pancreatic beta cells
respond by inadequately secreting insulin in an attempt to overcome this resistance, a phenomenon observed in the early stages of the disease [28,29].

Given the escalating prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM), researchers have primarily associated it with the increasing rates of obesity, peripheral insulin resistance, minority ethnic groups, and a family history of T2DM. The World Health Organization’s 2002 STEPS survey revealed a prevalence of T2DM and a prevalence of obesity. Subsequent surveys in 2013 showed a surge in T2DM prevalence to . Projections for 2030 estimate that 552 million people worldwide could be affected by T2DM. In a meta-analysis comparing obese individuals to those with a normal weight conducted in the United States and Europe, obese men exhibited a 7 -fold-higher risk, while obese women had a 12-fold-higher likelihood of developing T2DM [1,5].

Moreover, additional studies have demonstrated that the distribution of adipose tissue is a critical independent factor, irrespective of the degree of obesity, in the development of insulin resistance [30]. The authors conducted a comparison between a group of obese adolescents with a similar adiposity index. Adolescents with an impaired glucose tolerance (IGT) exhibited greater insulin resistance compared to those with a normal glucose tolerance [31]. Moreover, individuals with an impaired glucose tolerance exhibited elevated intramyocellular lipid content and increased visceral fat deposition, while experiencing a reduction in subcutaneous fat deposition. Ebe D’Adamo et al. [32] discovered that children with a high proportion of visceral fat and limited abdominal subcutaneous fat demonstrate higher insulin resistance and elevated plasma glucose levels during the second hour of the glucose tolerance test. Additionally, it has been reported that ectopic hepatic fat deposition in obese patients is a significant marker of insulin resistance and glucose dysregulation [5].

However, there are several additional risk factors for DM aside from obesity [5]. Thus, insulin resistance is associated with various conditions, including acanthosis nigricans, early puberty, hypertension, dyslipidemia, and polycystic ovary syndrome.

Ethnicity also plays a role in the predisposition to type 2 diabetes mellitus (T2DM). The SEARCH study (Type 2 Diabetes Mellitus in Pediatric Age) found a higher predisposition in Native American children, followed by Asian, African American, Hispanic, and, lastly, non-Hispanic white children [33]

Family history is a significant factor. In a study conducted by Almiri et al. [34], over half of the patients with prediabetes and all those with T2DM had a first-degree relative with T2DM. The participants with prediabetes ( ) and DM ( ) also had elevated triglyceride levels.

A recent study conducted in Abu Dhabi [35] involving 216 obese ( ) or overweight ( ) patients found that children with greater height, weight, and waist circumference for their age exhibited higher insulin resistance. Among this group, already had diabetes, had impaired glucose tolerance (IGT), and had impaired fasting glucose.

Adipose tissue serves as an energy depot, controlling lipid mobilization and playing a crucial role in energy regulation and glucose homeostasis. It comprises preadipocytes/adipocyteslike cells, macrophages, endothelial cells, fibroblasts, and leukocytes. Additionally, adipose tissue functions as an endocrine organ by secreting adipokines, such as leptin, adiponectin, resistin, visfatin, apelin, vaspin, hepcidin, chemerin, and omentin. These adipokines exert metabolic effects in muscle, liver, pancreas, and the brain [36].

Recently, studies have highlighted the significance of obesity-induced inflammation in predisposing individuals to develop DM, with this inflammation being mediated by immune cells in local tissues. It is noteworthy that the inflammation triggered by obesity shares many characteristics with inflammation induced by infection, involving both the innate and adaptive immune systems [37,38]. The inflammatory status in obesity may, at least in part, result from the activation of the cells of the immune system by leptin [13,39,40], including monocytes, T lymphocytes, and natural killer (NK) cells [41].

The relationship between the immune system, NK cells, obesity, and DM has been previously studied [42]. Thus, depleting NK cells appears to improve insulin resistance in individuals with a high percentage of body fat. However, in those patients without a
high-fat diet, NK cell depletion has been shown to have no impact on metabolic outcomes. Consistent with this hypothesis, the opposite approach, expanding NK cells with IL-15, worsens insulin resistance in those subjects with high-fat diets. It has also been observed that, as obesity increases, adipose tissue macrophages are activated, and they have two primary actions [42]. First, they produce chemokines that attract circulating NK cells, thereby increasing their number in epididymal fat; and second, they synthesize IL-15, activating and expanding NK cells in epididymal fat, further promoting the increase in adipose tissue macrophages (cross-activation). This cycle that is established induces inflammation in obesity and, consequently, insulin resistance through the actions of various mediators in the liver and muscle that release epididymal fat [42]. In this context, recent data also support the contribution of NK cells of visceral adipose tissue in the low-grade inflammation associated with insulin resistance [43].

In recent decades, DM has steadily increased and has become one of the leading global causes of death [1]. CVD also poses a significant burden on public health, representing the leading causes of death worldwide. CVD is responsible for approximately 17.9 million deaths annually, constituting of all deaths globally. Consequently, cardiovascular prevention, early detection, and management of established CVD risk factors such as dyslipidemia, T2DM, and hypertension are crucial components of public health policy [44].

Among patients with T2DM, CVD stands as the leading cause of mortality, contributing to of deaths [44,45]. This outcome is influenced significantly by both genetic and metabolic components. Furthermore, microvascular complications, such as nephropathy, retinopathy, and neuropathy, also play a role in mortality. The prevalent manifestations in these patients encompass heart failure (HF) and peripheral arterial disease (PAD), with coronary heart disease (CHD) following these as a prominent macrovascular disease [46,47].

Consequently, individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM) face an elevated risk of stroke. Within the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) cohort, of strokes were linked to DM, presenting a twofold-higher risk for ischemic stroke and a 50% increase for hemorrhagic stroke. Additionally, these patients experience heightened mortality rates following acute myocardial infarction and hypertension [46,47].

A majority of individuals with T2DM exhibit elevated blood pressure levels. Hypertension and DM are well-established risk factors for CVD. The presence of both conditions further amplifies this risk compared to individuals with either condition alone. This heightened risk is thought to result from a synergistic effect on both large and small blood vessels simultaneously, limiting the potential for compensatory collateralization which protects organs from the adverse consequences of vascular damage. The primary function of vasculature is to deliver oxygen and nutrients to tissues, such as the heart, brain, or kidneys. Functional changes occurring in T2DM and hypertensive conditions significantly alter hemodynamic stress on the heart and other organs, leading to these consequences [46]. Patients with T2DM commonly exhibit increased arterial stiffness and dysfunction of vascular endothelial cells. Coexistence of hypertension exacerbates this phenomenon. Several mechanisms have been proposed to explain this pathophysiology. Elevated blood glucose is a significant determinant of both arterial stiffness and carotid intima-media thickness, with the latter being a well-established measure of blood pressure-related damage which independently predicts CVD events. Chronic hyperglycemia is associated with the accumulation of advanced glycation end products, contributing to arteriosclerosis. This could elucidate the impact of blood glucose on endothelial function. Additionally, hyperglycemia is associated with oxidative stress, inflammation, the formation of advanced glycation end products, abnormalities in calcium homeostasis, and apoptosis. These factors contribute to the structural remodeling of the heart [48]. A meta-analysis indicated that patients with T2DM with an increase in carotid intima-media thickness of 0.13 mm are associated with a nearly higher risk of cardiovascular disease compared to control subjects [46].

Certain cardiovascular disease (CVD) risk factors, including smoking, hypertension, hypercholesterolemia, or metabolic syndrome, independently contribute to CVD in patients with T2DM. In a study involving 371,221 veterans, it was observed that two-thirds of diagnosed patients with T2DM also had comorbid dyslipidemia and hypertension, conditions whose prevalence was doubled in patients with T2DM compared to those without T2DM [49]. The presence of metabolic syndrome traits in T2DM further increases the risk of CVD in individuals with chronically elevated blood glucose and impaired plasma glucose homeostasis. Given that excessive visceral fat and ectopic fat are the primary drivers of metabolic syndrome, special attention is recommended for the prevalent subgroup of patients with T2DM who are also viscerally obese and exhibit metabolic syndrome components, as they are considered a high-risk phenotype for adverse CVD outcomes [50]. Moreover, there are studies indicating that inflammatory markers such as CRP in T2DM can provide prognostic information. Elevated levels of CRP may imply a higher risk of CVD and PAD in these patients [1].

Regarding gender differences in T2DM, specific variations have been highlighted in the Early Rancho Bernardo study [51]. The study demonstrated that men with T2DM had a 2.4 -times-higher risk of ischemic heart disease compared to men without it, while women had a 3.5 -times-higher risk, along with higher myocardial infarction mortality, and experienced earlier occurrence [1].

Intensive glycemic control interventions have demonstrated a reduction in the risk of macrovascular complications compared to less intensive strategies. Regarding metformin, there is controversy surrounding its ability to prevent cardiovascular events, as some studies have failed to establish a clear relationship. However, findings from the SPREADDIMCAD trial, which included 304 patients with T2DM and coronary artery disease, confirmed the CVD-protective effect of metformin [52]. Patients treated with metformin exhibited a risk reduction ( ) in recurrent CVD events compared to patients treated with sulfonylurea glipizide [44].

Recently, it has been confirmed that new antidiabetic drugs, such as SGLT2 inhibitors and GLP1 antagonists, are effective in reducing CVD consequences, independent of their impact on glucose levels [53]. Moreover, initiating positive lifestyle changes such as regular exercise, smoking cessation, and adopting a healthy diet at the onset of glucose abnormalities could be beneficial in preventing the development or progression of the disease and reducing the incidence of CVD [45]. In addition to antidiabetic agents, statins and new drugs that lower LDL levels such as PCSK-9 inhibitors have been reported to improve endothelial dysfunction, contribute to the regression of vascular plaque, and enhance microvascular reactivity in patients with T2DM and dyslipidemia. These findings suggest positive outcomes in terms of CVD morbidity and mortality for this class of drugs [54].

Leptin, a 16 kDa protein encoded by the obesity gene (ob), was discovered in 1994 and plays a crucial role in the regulation of weight and energy homeostasis [ 8,55 ]. Despite its name, derived from the Greek word “leptos”, meaning thin, higher circulating levels of leptin have been observed in obese individuals compared to those with a normal weight [56]. It functions as a proinflammatory adipokine, contributing to the “low-grade inflammatory state” often seen in overweight and obese patients. Leptin is a key player in the field of immunometabolism [39].

Produced predominantly by subcutaneous white adipose tissue (WAT) rather than visceral adipose tissue [57,58], leptin expression is under the influence of various hormones, including insulin [59] and glucocorticoids [60,61], with an inverse circadian rhythm. Leptin exhibits autocrine, paracrine, and endocrine signaling capabilities to distant tissues [62-64]. Its secretion follows a circadian pattern, peaking at night and decreasing during the day. Women generally have higher leptin levels than men with the same weight, attributed to their higher percentage of lean body mass [65].

Leptin exerts its effects on food intake and energy expenditure by binding to and activating the long form of its membrane receptor (LEPR-B), which is prominently expressed in the hypothalamus and other brain regions, resulting in appetite suppression. For this action, leptin needs to traverse the blood-brain barrier (BBB). As a result, leptin is classified as an “anorexigenic” hormone, promoting a reduction in appetite.

However, in obese individuals, there is often a condition of hyperleptinemia due to leptin resistance, and, conversely, where leptin resistance is present, it can contribute to elevated leptin levels [66,67]. This intricate interplay highlights the complexities associated with the role of leptin in obesity and its impact on metabolic regulation.

Leptin is implicated in CVD events, and hyperleptinemia has been linked to the presence and severity of coronary heart disease (CHD) and HF [18,68-70]. Additionally, leptin plays a significant role in reproductive processes [18,71-74]. The diverse roles of leptin in both cardiovascular health and reproduction underscore its multifaceted impact on various physiological functions within the body.

Various studies have shown that circulating leptin concentrations decrease during fasting or energy restriction but increase during overfeeding as well as during surgical stress. These findings highlight the dynamic regulation of the leptin signaling system by different pathways to maintain body mass [12].

The leptin receptor LepR is expressed in various tissues, including adipose tissue, heart, muscle, lung, small intestine, liver, and the central nervous system, particularly the hypothalamus [75]. This widespread expression of leptin receptors facilitates the pleiotropic effects of leptin. Typically, leptin is released from adipocytes into the bloodstream, crosses the blood-brain barrier, and reaches specific areas of the brain, particularly the hypothalamus, which is involved in the regulation of energy balance [11].

LepR belongs to the type I cytokine receptor family, and thas six subtypes obtained through splicing (ranging from LepRa to LepRf) [76]. Following LepR autophosphorylation, leptin signaling takes place, triggering the Janus kinase (JAK) tyrosine kinase pathways and the signal transducer and activator of transcription (STAT), insulin receptor substrate (IRS)/phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), mitogen-activated protein kinase (MAPK), extracellular signal-regulated kinase (ERK), and adenosine -monophosphate-activated protein kinase (AMPK) pathways [77,78]. The activation of each of these pathways contributes to the anorexigenic effects of leptin (appetite suppression, weight loss stimulation, and increased thermogenesis) [79-81].

Insulin serves as the primary regulator of leptin production. Prolonged elevation in insulin levels leads to an increase in leptin concentration, although this effect has only been demonstrated with prolonged insulin elevation [12].

LepRa can activate MAPK, IRS1, and PI3K [82,83], but LepRb (long isoform, also known as OB-R) is the only one capable of mediating intracellular JAK/STAT signaling, a very important pathway in energy homeostasis [84]. After LepR binds to leptin, LepR undergoes a conformational change, crucial for leptin signaling and the activation of JAK2, which autophosphorylates and phosphorylates tyrosine residues in the intracellular domain of functional LepR, allowing the binding of STAT proteins and their subsequent tyrosine phosphorylation, dimerization, and translocation to the nucleus, where they act as transcription factors (forming a dimer which enters the nucleus to regulate the expression of genes which govern food intake) [77,85]. The suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) and protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) can negatively regulate the JAK/STAT pathway, suppressing it, leading to negative feedback within this signaling pathway [86,87].

Another signaling pathway of the leptin receptor involves MAPK or ERK. Leptin binding results in the phosphorylation of protein tyrosine phosphatase 2 (SHP2) containing SH2, and growth factor receptor-bound protein 2 (Grb2) activates ERK. Likewise, JAK2 activates signaling through Grb2 and SHP2. LepR activation facilitates interaction and the formation of JAK2/IRS1 complexes to regulate protein kinase B (Akt) from PI3K, which is a dimer and has a component which regulates this signaling by acting as a catalyst [83,88].

The JAK2/STAT3 pathway is primarily responsible for regulating changes in gene expression, while the PI3K pathway plays a significant role in the acute effects of leptin, producing rapid cellular responses by promoting changes in ion channels and, therefore, cellular activity, such as the regulation of food intake and blood pressure. The JAK/STAT3, MAPK, and PI3K pathways via SH2-B collectively appear to regulate energy balance [76,89] (Figure 1).

The regulation of AMPK by the leptin receptor is tissue-specific [90]. Thus, in the hypothalamus, leptin inhibits AMPK to reduce appetite [91], whereas leptin stimulates AMPK activity in skeletal muscle, increasing fatty acid oxidation [92]. In fact, AMPK is pivotal in energy homeostasis and in the majority of diseases associated with metabolic syndrome, such as diabetes, obesity, hypertension, etc., and this is why AMPK-activating drugs reverse many of the metabolic defects associated with insulin resistance [93].

In the hypothalamus, leptin interacts with a receptor, suppressing hunger and stimulating satiety. Some of these interactions involve neuropeptide Y (a hunger promoter) or proopiomelanocortin (POMC) neurons by binding to the same type of receptors. Here, these neurons are also targeted by insulin; thus, the actions of leptin and insulin are interconnected and contribute to desirable metabolic control. Insulin is responsible for maintaining proper energy storage and utilization, while leptin reduces the ongoing energy intake. Therefore, both are necessary for the central regulation of energy expenditure and glucose homeostasis [94]. Additionally, leptin enhances the synthesis of the alpha-melanocyte-
stimulating hormone ( ), which suppresses long-term appetite. Additionally, it can influence short-term hunger suppression through cholecystokinin [95-97].

Leptin acts as an acute-phase reactant, increasing the secretion of proinflammatory cytokines such as IL-6, IL-12, and TNF- in macrophages. This, in turn, increases leptin expression in adipose tissue and circulating leptin, creating a feedback loop which promotes the inflammatory state [13,41]. Obese individuals exhibit a greater abundance of macrophages in their adipose tissue, indicating that both adipocytes and macrophages play significant roles in inflammation in obesity. This is attributed to the secretion of interleukin1 (IL-1) and tumor necrosis factor alpha (TNF- ), establishing an additional feedback loop. This association elucidates the connection between obesity and chronic proinflammatory signaling pathways, abnormal cytokine production, and increased acute-phase reactants as well as the increased risk of developing inflammatory diseases and disorders mediated by the immune system [39].

The absence of leptin or its receptors results in uncontrolled hunger, potentially leading to obesity. Numerous studies have demonstrated a strong correlation between leptin levels and body fat percentage, with an increase in adipocytes triggering elevated leptin as an adaptive response for energy balance control [56,98]. Patients with leptin deficiency have been observed to develop obesity and hyperphagia in childhood, prompting the consideration of leptin replacement therapy to suppress appetite and increase energy expenditure. However, many obese patients persist in their condition even with elevated leptin levels, suggesting the possibility of leptin resistance. This resistance may contribute to an increased calorie intake and hinder sustained weight loss [99,100].

The concept of “leptin resistance” emerged shortly after the discovery of leptin in 1994 [8]. This resistance stems from obesity-related processes that impair leptin function, hindering its ability to reach target cells. This impairment can result from reduced expression of leptin receptors (LepR) or altered signaling pathways, ultimately contributing to the progression of obesity. Despite elevated leptin levels, hypothalamic neurons may become less sensitive to leptin or fail to respond appropriately. Consequently, this resistance diminishes the effectiveness of exogenous leptin therapy in obese individuals [ ]. Leptin resistance may arise from various factors, including alterations in leptin expression, mutations in leptin or its receptors, or disruptions in leptin transport across the blood-brain barrier (BBB) [101-105]. Although the precise molecular mechanisms underlying decreased leptin transport remain unclear, it is hypothesized that there could be saturation and degradation of the transporters (BBB receptors) due to excess leptin or reversible inhibition induced by external factors [103].

A specific subtype known as selective leptin resistance has been identified, characterized by the absence of leptin’s effects on appetite and body mass regulation. However, the sympathetic nervous system remains responsive to leptin in this subtype. Leptin, in this context, continues to exert its influence on the sympathetic nervous system, promoting lipid mobilization in white adipose tissue and inducing thermogenesis in brown adipose tissue through the increased expression of uncoupling protein 1 (UCP1) [101]. Two potential theories have been proposed to explain selective leptin resistance. The first theory suggests a defect in the molecular signaling pathways that specifically mediate leptin’s actions in certain locations rather than universally. The second theory posits defects in specific brain regions that regulate the specific actions of leptin. Moreover, recent research implicates the brain renin-angiotensin system (RAS) as a mediator of renin’s effects on the thermogenic renal autonomic nervous system, with no observed effects of leptin on food intake in this context [104].

In the context of obesity, alterations in sexual dimorphism are observed in response to leptin. For instance, obese males exhibit a maintained or increased sympathetic-excitatory response, while obese females experience a limited sympathetic-excitatory response to leptin, leading to disruptions in the reproductive cycle. These changes are likely associated
with alterations in sexual dimorphism in neuropeptide Y (NPY) and proopiomelanocortin (POMC) participants in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. However, the precise mechanisms of leptin action in obese women and men are not entirely clear [106].

Elevated leptin levels are associated with insulin resistance and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Within this specific population, there is an association between hyperleptinemia and a higher risk of CVD as well as a higher percentage of obesity, hypertension, and endothelial dysfunction [106]. Leptin plays a role in regulating proinflammatory cytokines, which are also associated with insulin resistance and T2DM, including the tumor necrosis factor and IL-6. Neurons expressing proopiomelanocortin (POMC) in the arcuate nucleus of the hypothalamus are involved in the effects of leptin on glucose homeostasis in obese and insulin-resistant patients. These neurons activate anorexigenic neurons that express POMC and cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) while inhibiting orexigenic neurons expressing neuropeptide Y (NPY) and the agouti-related peptide (AgRP) [106,107].

During fasting, a reduction in serum leptin levels stimulates the expression of AgRP and NPY while suppressing POMC and CART. This physiological response leads to an increased food intake and reduced energy expenditure [108].

Experimental studies in T2DM suggested an improvement in insulin resistance and a suppression of hepatic gluconeogenesis and fasting hyperglycemia in animals receiving leptin replacement therapy [109].

There is evidence that sitagliptin (dipeptidyl peptidase- 4 inhibitor) can reduce leptin concentrations in both humans and animals, as can liraglutide (a glucagon-like peptide-1 receptor agonist) [110]. Metformin is also capable of reducing leptinemia and has demonstrated an increase in leptin receptor expression in the liver of mice, along with an improvement in the hypothalamic sensitivity to leptin [111].

As a general concept, hyperleptinemia has been linked to the presence of insulin resistance, T2DM, and macroangiopathy. It is worth noting that certain antidiabetic drugs, including metformin, pioglitazone, sitagliptin, liraglutide, and empagliflozin, have been shown to reduce leptin levels, although the clinical implications of these drugs’ effect have not yet been fully elucidated [110,112].

In animal models of obesity with mutations in the ob gene or LepR, heart failure was commonly observed [113,114]. This suggests a connection between leptin and CVD [115]. In most cases, hyperleptinemia is associated with unfavorable outcomes in CV disorders. In fact, leptin may be produced by the heart to function as an autocrine/paracrine factor [116]. Nevertheless, documented cases in rodent studies suggest that leptin-deficient or LepRdeficient animals may exhibit a protective effect on the heart. This protection is attributed to coronary artery vasodilation, the activation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), and the activation of endothelial precursor cells. These studies also concluded that leptin levels are higher in women compared to men [18,70,117].

In the Framingham study involving 818 participants (average age 79 years, women), leptin levels were strongly associated with congestive HF and CVD. After adjusting for BMI, the association with congestive HF was abolished, but the relationship with a higher incidence of CVD development was only modestly attenuated [68,118].

The expansion in blood volume in obese individuals results in a heightened cardiac output, triggering stress and structural remodeling. This, in turn, can lead to cardiac hypertrophy. Studies have shown that administering a leptin antagonist locally can mitigate angiotensin II-induced ascending aortic aneurysms and cardiac remodeling. Furthermore, the use of neutralizing antibodies against the leptin receptor has demonstrated improvements in cardiac function. These findings provide evidence supporting the role of endogenous leptin as a driver of cardiac hypertrophy [18,70]. This is possible through several pathways: rapamycin signaling, the activation of calcineurin and NFAT, the activation of MAPK 14
(p38), and increases in intracellular reactive oxygen species. However, providing adequate levels of leptin restores cardiac thickness to normal [18,119].

Hyperleptinemia has been observed in mice with diet-induced obesity, providing protection through the activation of the STAT3 pathway and beyond, compared to those with mutant LepR obesity [120]. Leptin has been shown to reduce myocardial reperfusioninduced death and the induced elongation of myocardial cells and eccentric dilation with compensation. On the other hand, the increase in heart rate and blood pressure mediated by leptin can lead to increased myocardial workload, contributing to long-term cardiac hypertrophy (through sympathetic nervous system activation) [68]. Therefore, there are contradictory results regarding whether leptin causes hypertrophy or, as noted in the study by Leifheit-Nestler et al. [121], is protective. Apparently, sex, patient nutritional status, leptin resistance, or age all influence this, so it is not clear whether obesity-induced cardiac hypertrophy is the result of leptin or resistance to its cardioprotective effects [18,22] (Figure 2).

Calcium entry into the heart serves as a multifunctional signal, influencing heart muscle contraction, regulating the duration of this action’s potential, and controlling gene expression. This ion plays a crucial role in heart excitation-contraction coupling, where -adrenergic signals activate exchange channels through protein kinase A (PKA) signaling, resulting in sarcolemma depolarization. This depolarization opens L-type calcium channels, allowing calcium to enter the cytoplasm, initiating muscle contraction by triggering its release through ryanodine receptor channels in the sarcoplasmic reticulum. Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 (SERCA2) and phospholamban are
vital for calcium transport between myocytes and the cytoplasm. Disruptions in calcium circulation within the sarcoplasmic reticulum can lead to heart diseases such as heart failure and arteriosclerosis, contributing to disease progression. Understanding these mechanisms is crucial for comprehending the pathophysiology of cardiac disorders [122,123]. Studies conducted in mice with leptin deficiency revealed reduced activation of SERCA2 and channels. However, when leptin was administered to mice with ob gene mutations, there was an improvement in -adrenergic signaling, increased PKA activation, and enhanced phospholamban phosphorylation. These findings suggest a correlation between leptin levels and cardiac function, emphasizing the role of leptin in influencing key molecular pathways involved in heart regulation. Further research in this area could provide valuable insights into the potential therapeutic implications of modulating leptin signaling for cardiac health [18,124].

The loss of cells in the heart due to myocardial apoptosis plays a crucial role in the progression of heart failure and compensatory remodeling in this disease [125]. TNF- can induce apoptosis by binding to TNFR-1, contributing to CVD. In this scenario, treatment with leptin has been used, which interferes with the mitochondrial pathway, preventing apoptosis by TNF [126]. This suggests a potential role for leptin in mitigating apoptosis and its detrimental effects on the heart in the context of CVD.

In other words, leptin may play a protective role in stressful physiological situations [18], even though other authors have found that leptin may sensitize myocardiocytes to apoptosis [127]. In fact, disruption of leptin signaling leads to lipid accumulation and increased induction of cardiomyocyte apoptosis, which is resolved when adequate levels of leptin are reached [128]. Furthermore, in mice with cardiomyocyte-specific LepR deletions, this deficit in leptin signaling led to increased cardiac hypertrophy, apoptosis, impairment of cardiac structure and function, and impairment of energy, glucose, and fatty acid metabolism, further accelerating cardiac damage due to myocardial infarction [129].

Another effect of leptin that has been discovered is endothelium-dependent vasodilation through nitric oxide. In a state of leptin deficiency, vasodilation decreases, and arterial blood vessels contract more. However, this effect disappears when leptin levels are restored. The vasodilation induced by leptin can be explained by signaling [130-132]. Leptin triggers the phosphorylation of Akt, leading to the serine phosphorylation of eNOS, independently of PI3K. The latter produces nitric oxide (NO), which activates soluble guanylate cyclase and increases cyclic guanosine monophosphate synthesis in smooth muscle cells, ultimately resulting in vasodilation. Therefore, hyperleptinemia in obesity may act as a compensatory mechanism to overcome leptin resistance. While endothelial leptin signaling is considered protective against neointima formation in a healthy state, obesity-induced leptin resistance can shift this balance toward an atherogenic phenotype [68]. Consequently, hypertension and atherosclerosis can be triggered (due to a lack of dilation and continuous stimulation of the sympathetic nervous system). Hypertension is believed to result from the sympathetic system activation commonly found in obese patients, affecting peripheral resistance or blood flow in the kidneys, along with elevated leptin levels in these individuals [133]. In other words, increased plasma leptin levels, either through exogenous leptin administration or ectopic leptin overexpression, elevate blood pressure and heart rate, eventually leading to hypertension [134].

A novel mechanism of endothelial dysfunction and cardiac fibrosis in obesity is leptinmediated aldosterone production, which impairs myocardial relaxation and contributes to CVD [135]. Therefore, spironolactone (an aldosterone antagonist) is used to reduce morbidity and mortality in obese patients with heart failure with a preserved ejection fraction [136].

Atherosclerosis is an indirect effect of leptin when its levels are very high [137]. It is mediated through the entry of monocytes into blood vessels, the transformation of macrophages into foam cells, the proliferation of vascular smooth muscle cells, and the secretion of atherosclerotic cytokines. Different studies have also reported that higher levels of leptin correlate with an increased number of stenotic coronary arteries and arterial stiffness in patients with coronary heart disease [68]. A previous study has shown the protective ef-
fects of leptin by reducing hepatic cholesterol (downregulating proinflammatory cytokines such as TNF- or MCP-1) [138]. Moreover, leptin can activate AMPK, therefore inhibiting cholesterol synthesis [139]. This is not contradictory, as atherosclerotic effects occur when leptin levels are chronically elevated above their normal value and depend on the pathophysiological context of patients, medications, or other yet unidentified factors [18,68].

In other words, beneficial effects of leptin in CVD can be observed, but, in most cases, hyperleptinemia (especially when associated with obesity) exerts detrimental effects on CV function and promotes adverse outcomes in CV disorders, making it a significant marker for CV disorders in the obese population. This is referred to as the “paradoxical effect” [70].

Even in young patients with T1DM who are obese elevated levels of leptin have been observed, along with cardiovascular complications similar to those found in young patients with T2DM. Interestingly, the levels of other adipokines, such as adiponectin, were not observed to be as low as those seen in T2DM cases [140]. Consequently, it is plausible that leptin or leptin resistance may play a role in the cardiovascular complications associated with obesity and diabetes.

Further evidence supporting the protective role of leptin in cardiovascular disease has been presented in studies involving patients with lipodystrophy [141]. Lipodystrophy is characterized by a partial or total absence of adipose tissue and very low levels of leptin, leading to severe metabolic derangements, including marked insulin resistance, type 2 diabetes, and cardiovascular disease (CVD). Indeed, treatment with leptin has been proposed as a potentially beneficial intervention for reducing the risk of CVD in these patients.

Regarding obesity and obesity-associated DM, weight loss through restrictive diets or lifestyle modifications lead to a restoration of leptin sensitivity. This restoration could contribute to maintaining a certain body weight, preventing the development of obesityassociated comorbidities such as CVD [70,142].

Leptin-based therapy has demonstrated beneficial effects in obese patients with leptin gene mutations, restoring energy balance, glucose homeostasis, and neuroendocrine dysfunctions [12]. However, this therapy has shown limited effectiveness in common dietary obesity cases where hyperleptinemia already exists. To address leptin resistance, a combination of leptin and sensitizing therapies has been tested as a pharmacological strategy for weight loss. Recent studies have explored the inhibition of negative regulators of the leptin signaling pathway (SOCS3 and PTP1B) to enhance the effects of leptin administration in obese individuals. These inhibitors (such as thiazolidinediones and trodusquemine) suppress weight gain and reduce food intake and body weight in mice, as they cross the BBB, making them an interesting option to restore leptin responsiveness [143]. Moreover, altering leptin receptor endocytosis and intracellular transport is considered a possible approach to treating obesity (e.g., by fusing leptin with another molecule to improve its passage through the BBB, always confirming that this barrier is intact) [12,118,143].

In the context of leptin monotherapy, it is noted that most obese patients have elevated plasma leptin levels, making them unresponsive to these treatments. Sensitizers can be categorized into two groups: those that enhance the anorexigenic effect of exogenous leptin but have little effect on weight loss, such as meta-chlorophenyl piperazine, metformin, and betulinic acid [12], and compounds that induce weight loss in obese animals with hyperleptinemia and restore leptin sensitivity, such as glucagon-like peptide 1, cholecystokinin, and others [12].

Several of these sensitizers are used in DM treatment, as mentioned earlier, such as amylin, which enhances leptin action by increasing IL-6 in the hypothalamus and subsequently activating the STAT3 pathway [144,145]. Ozcan et al. [146] described celastrol as a significant leptin sensitizer (it inhibits 6-phosphofructoquinase in skeletal muscle and activates AMPK, leading to changes in glycolysis and fatty acid oxidation in muscle), in addition to suppressing food intake, increasing energy expenditure, and reducing body
weight in patients with elevated leptin levels. This mechanism is still under study, but it is assumed to be related to the expression of IL-1 receptor 1 in the hypothalamus [147-149].

Leptin analogs, such as metreleptin, are employed in the treatment of congenital leptin deficiency and/or obesity. Metreleptin, which was approved in Japan in 2013, shares similar functions with endogenous leptin. It aids in reducing body mass and food intake while suppressing hunger. Additionally, this analog seems to lower plasma glucose levels and enhance insulin sensitivity, suggesting potential applications in T2DM [150].

Maintaining well-controlled circulating leptin levels is crucial for proper cardiac function. Both leptin deficiency and hyperleptinemia, which is more common in dietinduced obesity, are associated with cardiovascular disorders and increased mortality rates [151]. Therefore, understanding and regulating leptin levels are of interest in the context of cardiovascular pathology [21].

Given the anticipated growth rates of obesity in the coming decades, further research into the functions and mechanisms of specific adipokines, such as leptin, is crucial. This exploration could pave the way for more targeted therapeutic strategies. Individuals with obesity, especially those at high risk of CVD, may benefit from intensified CVD prevention interventions.

In the absence of specific targeted therapies, it is imperative to pay special attention to these high-risk individuals. They should be educated about the potential consequences of poorly managed T2DM or a high BMI. Lifestyle modifications, which also influence leptin levels, should be encouraged as a proactive measure. Additionally, considering some of the antidiabetic drugs mentioned earlier may offer further avenues for managing the associated risks.

Concerning leptin, a pivotal appetite suppressant, there are currently no therapeutic strategies utilizing it for obese individuals, except in cases where it is employed as replacement therapy for patients with inactivating mutations in the leptin gene. This restricted application may arise from the fact that disrupted leptin and receptor expression frequently result in leptin resistance, a crucial factor in the development of complications associated with obesity.

Hence, it would be intriguing to investigate potential drugs that can reverse this resistance, enabling leptin to effectively carry out its function in the hypothalamus. This reversal could help in reducing food intake, providing a sense of fullness, and ultimately preventing associated complications, such as CVD.

Understanding the role of leptin in CVD is indeed complex, as it has been associated with both protective and risk factors. Leptin has demonstrated effects that promote inflammation, thrombosis, arteriosclerosis, and angiogenesis. However, the interplay between leptin and adiponectin, another adipokine, is crucial in influencing the progression of cardiovascular disease.

To gain a comprehensive understanding, it is pertinent to investigate potential alterations in the signaling pathways of leptin and adiponectin in individuals with cardiovascular conditions. Examining how these adipokines interact and impact key molecular pathways could provide valuable insights into their roles in cardiovascular health and potentially lead to targeted interventions for CVD management. Enhancing leptin sensitivity may potentially amplify the positive metabolic effects and beneficial cardiac actions of leptin while mitigating its proinflammatory impact. Subsequent investigations are warranted to validate this hypothesis.

Nevertheless, the precise relationship between hyperleptinemia and CVD remains incompletely defined. It is still uncertain whether hyperleptinemia itself or the existence of leptin resistance in obese individuals contributes to CVD. The conflicting findings in these instances suggest that additional factors, such as age, sex, BMI, and dietary habits, should be considered when evaluating the influence of leptin on cardiovascular health.

Funding: This research received external funding of Junta de Andalucia PAIDI CTS-151.
Conflicts of Interest: The authors declare no conflict of interest.

Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.