DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1574327
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40308582
تاريخ النشر: 2025-04-16
المؤلف: Han‐Qing Yu وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة وتفاعل خلايا المناعة
نظرة عامة
سرطان القولون والمستقيم (CRC) هو أحد الأسباب الرئيسية للمراضة والوفيات المرتبطة بالسرطان، حيث يمثل حوالي 10% من جميع حالات السرطان والوفيات في جميع أنحاء العالم. تلعب خلايا T التنظيمية (Treg)، التي تتجمع في بيئة الورم الدقيقة (TME) لسرطان القولون والمستقيم، دورًا حاسمًا في قمع الاستجابات المناعية المضادة للورم، مما يسهل تقدم الورم. تستعرض هذه المراجعة أصول ووظائف خلايا Treg، موضحة الآليات التي تؤثر من خلالها على تطور سرطان القولون والمستقيم. كما تناقش استراتيجيات علاجية تهدف إلى استهداف Tregs، بما في ذلك مثبطات نقاط التفتيش المناعية والأساليب التراكمية، لتعزيز استجابات خلايا T الفعالة، بهدف تحسين العلاج المناعي والطب الدقيق لسرطان القولون والمستقيم.
تشير النتائج إلى أن خلايا Treg تسهم بشكل كبير في المشهد المناعي لسرطان القولون والمستقيم من خلال تعزيز هروب المناعة للورم وتقدمه عبر عوامل مختلفة مثل إشارات الكيموكين وتعديل السيتوكينات. بينما قد تلعب Tregs أدوارًا واقية في الورم المرتبط بالالتهاب المبكر، فإن تأثيرها العام على سرطان القولون والمستقيم سلبي في الغالب. تعقيد وظائف Treg، التي تشمل كل من القمع المناعي وتنظيم الاستجابات الالتهابية، يعقد استهدافها العلاجي. البحث المستقبلي ضروري لفهم كيفية انتقال Tregs من الأدوار المضادة للالتهاب إلى الوظائف المؤيدة للورم خلال تطور سرطان القولون والمستقيم. يمكن أن تؤدي الرؤى حول هذا الانتقال إلى علاجات مناعية مبتكرة تقلل بشكل انتقائي من القمع المناعي الذي تسببه Treg مع الحفاظ على آثارها المفيدة في الالتهاب المبكر، مما يعزز في النهاية النتائج السريرية لمرضى سرطان القولون والمستقيم.
مقدمة
يحتل سرطان القولون والمستقيم (CRC) المرتبة الثالثة كأكثر أنواع السرطان انتشارًا على مستوى العالم، حيث يمثل 10% من حالات السرطان والوفيات. يظهر تنوعًا كبيرًا، يتأثر بالتغيرات الجينية والجزيئية التي تؤثر على النتائج السريرية واستجابات العلاج. حوالي 70% من حالات سرطان القولون والمستقيم عشوائية، بينما 20%-30% عائلية، مع مجموعة فرعية مرتبطة بطفرة جينية وراثية. الالتهاب المزمن، وخاصة الناتج عن مرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، هو عامل خطر ملحوظ لسرطان القولون والمستقيم. يتضمن التقدم من الزوائد القولونية أو الأدينومات إلى سرطان القولون والمستقيم تغييرات جينية وإيبيجينية، تتبع تسلسل الأدينومة-السرطان.
يلعب الجهاز المناعي دورًا حاسمًا في تطور سرطان القولون والمستقيم، حيث تسهم خلايا المناعة في بيئة الورم الدقيقة (TME) في هروب المناعة ونمو الورم. يرتبط زيادة تسلل خلايا T التنظيمية (Tregs) في أنسجة سرطان القولون والمستقيم بمراحل المرض المتقدمة وزيادة التعبير عن علامات القمع المناعي مثل Foxp3 وIL-10 وTGF-β1. بينما يمكن أن يؤدي استنفاد Tregs إلى تعزيز فعالية العلاج المناعي للسرطان، فإنه يحمل مخاطر الأمراض المناعية الذاتية، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات تستهدف Tregs في TME بشكل انتقائي مع الحفاظ على Tregs المحيطية. تؤكد هذه المراجعة على الأدوار المزدوجة لـ Tregs في سرطان القولون والمستقيم والتقدمات في العلاج المناعي التي تهدف إلى تعديل نشاط Treg، مما يبرز ضرورة المزيد من البحث لتحسين الأساليب العلاجية المحددة للسياق.
نقاش
يوفر قسم النقاش في ورقة البحث نظرة شاملة على خلايا T التنظيمية (Tregs) في سياق سرطان القولون والمستقيم (CRC). يتم تصنيف Tregs إلى خلايا T التنظيمية الطبيعية (nTregs)، التي تتطور في الغدة الصعترية، وخلايا T التنظيمية المستحثة محيطيًا (pTregs)، التي تتولد استجابةً للمستضدات في الأنسجة المحيطية. في بيئة الورم الدقيقة (TME)، يتم استقطاب Tregs وتنشيطها من خلال عوامل مختلفة، بما في ذلك السيتوكينات والكيموكينات، وتلعب دورًا حاسمًا في التسامح المناعي والقمع. إنهم يثبطون الاستجابات المناعية المضادة للورم من خلال استهلاك الإنترلوكين-2 (IL-2)، وإفراز سيتوكينات مثبطة للمناعة مثل IL-10 وIL-35، وتعديل خلايا تقديم المستضد. من الجدير بالذكر أن Tregs في سرطان القولون والمستقيم تظهر وظائف مثبطة مرتفعة وتعبير عن علامات سطحية، مما يسهم في تقدم الورم وهروب المناعة.
دور Tregs في سرطان القولون والمستقيم معقد، حيث يمكن أن تعزز أو تثبط نمو الورم اعتمادًا على السياق. بينما ترتبط Tregs عمومًا بتوقعات سيئة بسبب آثارها المثبطة للمناعة، تشير بعض الدراسات إلى أنها قد تلعب أدوارًا واقية في الورم المرتبط بالالتهاب في المراحل المبكرة. تبرز الورقة إمكانيات استهداف Tregs في العلاج المناعي، مشددة على استراتيجيات مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية والعلاجات التراكمية لتعزيز المناعة المضادة للورم. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الأدوار المزدوجة لـ Tregs، وتحديد مجموعات فرعية محددة، وتطوير علاجات مستهدفة يمكن أن تستنفد أو تثبط Tregs في TME بشكل انتقائي مع الحفاظ على وظائفها المفيدة في المناعة المحيطية. يمكن أن تؤدي هذه المقاربة إلى تحسين النتائج السريرية والتقدمات في الطب الدقيق لمرضى سرطان القولون والمستقيم.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1574327
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40308582
Publication Date: 2025-04-16
Author(s): Han‐Qing Yu et al.
Primary Topic: Immune Cell Function and Interaction
Overview
Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of cancer-related morbidity and mortality, representing about 10% of all cancer cases and deaths worldwide. Regulatory T (Treg) cells, which accumulate in the tumor microenvironment (TME) of CRC, play a crucial role in suppressing anti-tumor immune responses, thereby facilitating tumor progression. This review examines the origins and functions of Treg cells, detailing the mechanisms through which they influence CRC development. It also discusses therapeutic strategies aimed at targeting Tregs, including immune checkpoint inhibitors and combinatorial approaches, to enhance effector T cell responses, ultimately aiming to improve immunotherapy and precision medicine for CRC.
The findings indicate that Treg cells significantly contribute to the immune landscape of CRC by promoting tumor immune evasion and progression through various factors such as chemokine signaling and cytokine modulation. While Tregs may have protective roles in early inflammation-associated tumorigenesis, their overall impact on CRC is predominantly negative. The complexity of Treg functions, which include both immune suppression and regulation of inflammatory responses, complicates therapeutic targeting. Future research is essential to understand how Tregs transition from anti-inflammatory roles to pro-tumor functions during CRC development. Insights into this transition could lead to innovative immunotherapies that selectively mitigate Treg-mediated immunosuppression while maintaining their beneficial effects in early inflammation, ultimately enhancing clinical outcomes for CRC patients.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) ranks as the third most prevalent cancer globally, accounting for 10% of cancer cases and deaths. It exhibits significant heterogeneity, influenced by genetic and molecular variations that affect clinical outcomes and treatment responses. Approximately 70% of CRC cases are sporadic, while 20%-30% are familial, with a subset linked to hereditary genetic mutations. Chronic inflammation, particularly from inflammatory bowel disease (IBD), is a notable risk factor for CRC. The progression from colorectal polyps or adenomas to CRC involves genetic and epigenetic alterations, following the adenoma-carcinoma sequence.
The immune system plays a crucial role in CRC development, with immune cells in the tumor microenvironment (TME) contributing to immune evasion and tumor growth. Increased infiltration of regulatory T cells (Tregs) in CRC tissues correlates with advanced disease stages and elevated expression of immunosuppressive markers such as Foxp3, IL-10, and TGF-β1. While depleting Tregs can enhance the efficacy of cancer immunotherapy, it poses risks of autoimmune diseases, highlighting the need for strategies that selectively target TME Tregs while preserving peripheral Tregs. This review emphasizes the dual roles of Tregs in CRC and the advancements in immunotherapy aimed at modulating Treg activity, underscoring the necessity for further research to refine context-specific therapeutic approaches.
Discussion
The discussion section of the research paper provides a comprehensive overview of regulatory T cells (Tregs) in the context of colorectal cancer (CRC). Tregs are classified into natural regulatory T cells (nTregs), which develop in the thymus, and peripherally induced regulatory T cells (pTregs), generated in response to antigens in peripheral tissues. In the tumor microenvironment (TME), Tregs are recruited and activated through various factors, including cytokines and chemokines, and they play a crucial role in immune tolerance and suppression. They inhibit anti-tumor immune responses by consuming interleukin-2 (IL-2), secreting immunosuppressive cytokines like IL-10 and IL-35, and modulating antigen-presenting cells. Notably, Tregs in CRC exhibit heightened suppressive functions and surface marker expression, which contribute to tumor progression and immune evasion.
The role of Tregs in CRC is complex, as they can both promote and inhibit tumor growth depending on the context. While Tregs are generally associated with poor prognosis due to their immunosuppressive effects, some studies suggest they may have protective roles in early-stage inflammation-associated tumorigenesis. The paper highlights the potential of targeting Tregs in immunotherapy, emphasizing strategies such as immune checkpoint inhibitors and combinatorial therapies to enhance anti-tumor immunity. Future research is needed to clarify the dual roles of Tregs, identify specific subsets, and develop targeted therapies that can selectively deplete or inhibit Tregs in the TME while preserving their beneficial functions in peripheral immunity. This approach could lead to improved clinical outcomes and advancements in precision medicine for CRC patients.