DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2024.1406856
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883986
تاريخ النشر: 2024-05-31
المؤلف: Yuehang Yang وآخرون
الموضوع الرئيسي: التربتوفان واضطرابات الدماغ
نظرة عامة
مسار الكينورينين (KP) هو الطريق الأيضي الرئيسي للتريبتوفان في الثدييات، حيث تلعب نواتج استقلابه أدوارًا مهمة في حالات فسيولوجية ومرضية مختلفة. الإنزيمات الرئيسية في هذا المسار، إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز (IDO) وتريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز (TDO)، تبدأ العملية، حيث يكون IDO مؤثرًا بشكل خاص في الأمراض القلبية الوعائية. تم ربط مستويات مرتفعة من الكينورينين (KYN) وغيرها من نواتج KP بعدة حالات قلبية وعائية، بما في ذلك تصلب الشرايين، وارتفاع ضغط الدم، والنوبة القلبية الحادة، مما يشير إلى أن KYN قد يعمل كعلامة حيوية محتملة للأحداث القلبية الوعائية السلبية.
دور KYN ونواتجه في الالتهاب معقد، حيث يظهر تأثيرات مثبطة ومنشطة اعتمادًا على السياق. في تصلب الشرايين، يؤدي زيادة نشاط IDO إلى زيادة إنتاج KYN، مما يؤدي إلى تفاقم الالتهاب الوعائي وتعزيز تشكيل خلايا الرغوة عبر تنشيط مستقبل الهيدروكربون العطري (AhR). على العكس، في تكلس الشرايين، يمكن أن يقلل وساطة KYN من التمايز العظمي في خلايا العضلات الملساء الوعائية. بالإضافة إلى ذلك، يساهم تنشيط AhR بواسطة KYN في تضخم البطين الأيسر المرضي والتليف أثناء إعادة تشكيل القلب. لقد أظهرت التدخلات المستهدفة لـ KP، مثل مثبطات IDO ونواتج محددة، تأثيرات وقائية على القلب والأوعية الدموية. تؤكد هذه المراجعة على الأدوار الميكانيكية لـ KP في تصلب الشرايين التاجية، وتكلس الشرايين، وأمراض القلب، مما يبرز إمكانيته كهدف تشخيصي وتنبؤي وعلاجي في أبحاث القلب والأوعية الدموية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث تحلل التريبتوفان (TRP)، وهو حمض أميني أساسي، بشكل أساسي من خلال مسار الكينورينين (KP)، الذي يمثل أكثر من 95% من استقلاب TRP في الثدييات. الخطوة الأولية في هذا المسار تشمل الإنزيمات إندولامين-2،3-ديوكسيجيناز (IDO) وتريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز (TDO)، مما يؤدي إلى تكوين N-formyl-L-kynurenine، الذي يتم تحويله لاحقًا إلى كينورينين (KYN). يتم التعبير عن TDO، الذي يتم التعبير عنه بشكل رئيسي في الكبد، وينظم مستويات TRP في المصل ويتأثر بعوامل مختلفة، بما في ذلك الجلوكوكورتيكويدات والإستروجين. يوجد IDO في شكلين متباينين، IDO1 وIDO2، حيث يتم تعديل IDO1 بواسطة السيتوكينات المؤيدة للالتهاب، مما يعزز استقلاب التريبتوفان في الظروف المرضية.
يتفرع تحلل KYN إلى ثلاثة مسارات، مما يؤدي إلى تكوين نواتج مثل حمض الكينورينيك، وحمض الأنثرانيل، و3-هيدروكسي كينورينين، والتي تساهم بشكل أكبر في تخليق نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD⁺). تم توثيق مشاركة KP في الاضطرابات العصبية والسرطان بشكل جيد، مع دراسات حديثة تشير إلى دوره في الأمراض القلبية الوعائية أيضًا. تم ربط نسب الكينورينين/التريبتوفان المرتفعة (KTR) بعلامات الالتهاب وحالات صحية مختلفة، بما في ذلك مرض الكلى في المرحلة النهائية، والسمنة، ومرض السكري من النوع 2. الهدف الرئيسي من هذه المخطوطة هو استكشاف دور KP ونواتجه في الأمراض القلبية الوعائية، مع التركيز على الآليات الجزيئية التي تربط KP بالالتهاب وتصلب الشرايين، مع تقييم إمكانيته كأداة تشخيصية وتنبؤية في هذه الأمراض.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الأدوار المتعددة الأوجه للكينورينين (KYN) ونواتجه، خاصة فيما يتعلق بالالتهاب، والاستجابة المناعية، والأمراض القلبية الوعائية. يتم إنتاج KYN بواسطة الكبد ومشتق من المصادر الغذائية، ويظهر تركيزات متفاوتة عبر الأنسجة المختلفة ويكون أقل بشكل ملحوظ في النباتيين. يعمل كمنشط لمستقبل الهيدروكربون العطري (AhR)، مما يؤثر على تعديل المناعة وقد يقدم تأثيرات وقائية ضد بعض الأمراض. ومع ذلك، يمكن أن يؤدي KYN المفرط إلى نتائج سلبية، بما في ذلك هروب المناعة من الأورام والاضطرابات المناعية الذاتية، خاصة في سياق الالتهاب المزمن والشيخوخة، حيث يساهم في فقدان العضلات وهشاشة العظام.
يلعب حمض الكينورينيك (KYNA) وحمض الكينولينك (QA)، وهما نواتج KYN، أيضًا أدوارًا مهمة في الحماية العصبية والالتهاب. بينما يُعترف بـ KYNA لخصائصه الحامية للأعصاب والمضادة للالتهابات، يرتبط QA بالسمية العصبية والإجهاد التأكسدي، خاصة في حالات مثل مرض الزهايمر. يتم تضمين مسار الكينورينين (KP) في حالات قلبية وعائية مختلفة، حيث ترتبط مستويات KYN المرتفعة بزيادة مخاطر الإصابة بأمراض الشرايين التاجية (CAD) وأمراض القلب الإقفارية (IHD). يبرز التفاعل بين استقلاب KYN، والاستجابات المناعية، والالتهاب تعقيد KP في علم الأمراض القلبية الوعائية، مما يشير إلى أن تعديل هذا المسار يمكن أن يقدم طرقًا علاجية لإدارة الأمراض القلبية الوعائية والحالات الالتهابية ذات الصلة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2024.1406856
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883986
Publication Date: 2024-05-31
Author(s): Yuehang Yang et al.
Primary Topic: Tryptophan and brain disorders
Overview
The kynurenine pathway (KP) is the primary metabolic route for tryptophan in mammals, with its metabolites playing significant roles in various physiological and pathological conditions. Key enzymes in this pathway, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO), initiate the process, with IDO being particularly influential in cardiovascular diseases. Elevated levels of kynurenine (KYN) and other KP metabolites have been linked to several cardiovascular conditions, including atherosclerosis, hypertension, and acute myocardial infarction, suggesting that KYN may serve as a potential biomarker for adverse cardiovascular events.
The role of KYN and its metabolites in inflammation is complex, exhibiting both inhibitory and stimulatory effects depending on the context. In atherosclerosis, increased IDO activity leads to heightened KYN production, which exacerbates vascular inflammation and promotes foam cell formation via the activation of the aromatic hydrocarbon receptor (AhR). Conversely, in arterial calcification, KYN’s mediation can reduce osteogenic differentiation in vascular smooth muscle cells. Additionally, KYN-mediated AhR activation contributes to pathological left ventricular hypertrophy and fibrosis during cardiac remodeling. Interventions targeting the KP, such as IDO inhibitors and specific metabolites, have shown cardiovascular protective effects. This review emphasizes the mechanistic roles of the KP in coronary atherosclerosis, arterial calcification, and myocardial diseases, underscoring its potential as a diagnostic, prognostic, and therapeutic target in cardiovascular research.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the degradation of tryptophan (TRP), an essential amino acid, primarily through the kynurenine pathway (KP), which accounts for over 95% of TRP metabolism in mammals. The initial step in this pathway involves the enzymes indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO), leading to the formation of N-formyl-L-kynurenine, which is subsequently converted to kynurenine (KYN). TDO, predominantly expressed in the liver, regulates serum TRP levels and is influenced by various factors, including glucocorticoids and estrogen. IDO exists in two isoforms, IDO1 and IDO2, with IDO1 being modulated by pro-inflammatory cytokines, thereby enhancing tryptophan metabolism in pathological conditions.
The degradation of KYN branches into three pathways, leading to the formation of metabolites such as kynurenic acid, anthranilic acid, and 3-hydroxykynurenine, which further contribute to the synthesis of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺). The involvement of the KP in neurological disorders and cancer is well-documented, with recent studies indicating its role in cardiovascular diseases as well. Elevated kynurenine/tryptophan ratios (KTR) have been associated with inflammatory markers and various health conditions, including end-stage renal disease, obesity, and type 2 diabetes mellitus. The primary aim of this manuscript is to explore the role of the KP and its metabolites in cardiovascular diseases, focusing on the molecular mechanisms linking the KP to inflammation and atherosclerosis, while also assessing its potential as a diagnostic and prognostic tool in these diseases.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted roles of kynurenine (KYN) and its metabolites, particularly in relation to inflammation, immune response, and cardiovascular diseases. KYN, produced by the liver and derived from dietary sources, exhibits varying concentrations across different tissues and is notably lower in vegetarians. It functions as an agonist for the aromatic hydrocarbon receptor (AhR), influencing immune modulation and potentially offering protective effects against certain diseases. However, excessive KYN can lead to adverse outcomes, including tumor immune evasion and autoimmune disorders, particularly in the context of chronic inflammation and aging, where it contributes to muscle wasting and osteoporosis.
Kynurenic acid (KYNA) and quinolinic acid (QA), both metabolites of KYN, also play significant roles in neuroprotection and inflammation. While KYNA is recognized for its neuroprotective and anti-inflammatory properties, QA is associated with neurotoxicity and oxidative stress, particularly in conditions like Alzheimer’s disease. The kynurenine pathway (KP) is implicated in various cardiovascular conditions, with elevated KYN levels correlating with increased risks of coronary artery disease (CAD) and ischemic heart disease (IHD). The interplay between KYN metabolism, immune responses, and inflammation underscores the complexity of the KP in cardiovascular pathology, suggesting that modulation of this pathway could offer therapeutic avenues for managing cardiovascular diseases and related inflammatory conditions.