DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1699500
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41659857
تاريخ النشر: 2026-01-23
المؤلف: Jia-jia Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
سرطان الغدة الدرقية (TC) يُعتبر الأكثر شيوعًا بين الأورام الخبيثة في النظام الغدد الصماء، مع توقعات عامة إيجابية؛ ومع ذلك، يظهر بعض المرضى مقاومة للعلاج أو خصائص مرضية عدوانية. يلعب بيئة الورم الدقيقة (TME)، التي تشمل أنواعًا مختلفة من الخلايا مثل الخلايا الداعمة، المناعية، الوعائية، وخلايا السرطان، دورًا حاسمًا في تقدم TC. يمكن لخلايا TC تعزيز بيئة مثبطة للمناعة من خلال تجنيد خلايا مناعية متنوعة، بما في ذلك البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs)، وخلايا مثبطة مشتقة من النخاع (MDSCs)، وخلايا T التنظيمية (Tregs)، بينما تعبر أيضًا عن نقاط تفتيش مناعية سلبية مثل ligand 1 المبرمج للموت (PD-L1) وبروتين 4 المرتبط بالخلايا اللمفاوية السامة (CTLA-4). وهذا يبرز إمكانية العلاج المناعي كمسار علاجي واعد لـ TC، خاصة للمرضى غير المستجيبين للعلاجات التقليدية.
أظهرت التطورات الأخيرة في مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) وعدًا في استعادة وظيفة خلايا T المناعية المضادة للورم، بينما تقدم مكونات مناعية أخرى مرتبطة بتطور TC فرصًا علاجية جديدة، مثل العلاج المناعي بخلايا القاتل الطبيعي (NK) ولقاحات الخلايا الشجرية (DC). لقد أظهرت العلاج الخلوي المتبني (ACT) باستخدام DCs وخلايا CAR-T فعالية في سرطان الغدة الدرقية الحليمي المتقدم (PTC). علاوة على ذلك، قد يؤدي الجمع بين ICIs وعلاجات أخرى، بما في ذلك مثبطات VEGF والعلاج الكيميائي، إلى تحسين النتائج العلاجية. تشير الأبحاث في علم المناعة الأيضي إلى أن وظيفة الخلايا المناعية تتأثر بتوافر المغذيات وإعادة برمجة التمثيل الغذائي للورم، مما يبرز أهمية فهم التفاعلات بين الورم والجهاز المناعي لتطوير استراتيجيات علاجية مناعية مبتكرة وعلامات حيوية لتحسين فعالية علاج TC.
مقدمة
يحتل سرطان الغدة الدرقية (TC) المرتبة التاسعة بين الأورام الخبيثة الأكثر شيوعًا على مستوى العالم وهو السرطان الرائد في النظام الغدد الصماء، مع معدل حدوث أعلى بشكل ملحوظ لدى النساء. سنويًا، هناك أكثر من 586,000 حالة جديدة وحوالي 43,600 حالة وفاة مرتبطة بـ TC. تشمل الأنواع الرئيسية من TC سرطان الغدة الدرقية الحليمي (PTC)، وسرطان الغدة الدرقية الجريبي (FTC)، وسرطان الغدة الدرقية النخاعي (MTC)، وسرطان الغدة الدرقية غير المتمايز (ATC)، حيث يشكل سرطان الغدة الدرقية المتمايز (DTC) أكثر من 90% من الحالات. لقد كانت طرق العلاج التقليدية، مثل الجراحة والعلاج الإشعاعي، ذات فعالية محدودة، مما دفع إلى تقدم العلاجات المستهدفة، بما في ذلك مثبطات كيناز التيروزين (TKIs) ومثبطات RET وTRK الانتقائية، التي حسنت النتائج للمرضى الذين يعانون من أشكال متقدمة من TC.
لقد عززت الابتكارات الأخيرة في العلاج المناعي، بما في ذلك حجب نقاط التفتيش المناعية والعلاج المناعي المتبني، فعالية العلاج أيضًا. ومع ذلك، لا تزال التحديات قائمة بسبب الآليات غير الواضحة لتنشيط المناعة والمقاومة. تلعب بيئة الورم المناعية (TiME) دورًا حاسمًا في تقدم TC، حيث تشمل خلايا مناعية وعوامل تؤثر على سلوك الورم. من الجدير بالذكر أن إعادة البرمجة الأيضية داخل خلايا الورم تؤثر على كل من عدوانية الورم ووظيفة الخلايا المناعية، مما يساهم في مقاومة العلاج. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح التفاعلات داخل TiME وتأثيراتها على بيولوجيا السرطان، بينما تقترح استراتيجيات لإعاقة هذه التفاعلات لتعزيز الفعالية العلاجية وتحديد علامات حيوية تنبؤية جديدة. بالإضافة إلى ذلك، يتم تسليط الضوء على تعبير مجال الغلوبولين المناعي لخلايا T ومجال الميوسين-3 (TIM-3) في MTC، حيث يرتبط بشدة المرض والانتشار، مما يبرز دوره المحتمل في تطور TC.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على التفاعلات المعقدة داخل بيئة الورم الدقيقة (TME) لسرطان الغدة الدرقية (TC)، مع التركيز على أدوار خلايا المناعة المختلفة ومساهماتها في تقدم الورم وتجنب المناعة. تتميز TME بتكوين متنوع، بما في ذلك خلايا الورم، خلايا المناعة، خلايا الدعامات، والأوعية الدموية، والتي تختلف بشكل كبير عبر أنواع TC المختلفة. على سبيل المثال، تُظهر الأنواع الفرعية من سرطان الغدة الدرقية المتمايز (DTC) مستويات أعلى من اللمفاويات المرتبطة بالورم (TALs) وخلايا T التنظيمية (Tregs)، بينما يرتبط سرطان الغدة الدرقية غير المتمايز (ATC) وسرطان الغدة الدرقية النخاعي (MTC) بزيادة البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs). من الجدير بالذكر أن وجود خلايا المناعة مثل خلايا القاتل الطبيعي (NK) وخلايا T اللمفاوية أمر حاسم، حيث غالبًا ما تكون وظيفتها معطلة في TC، مما يؤدي إلى نتائج سيئة للمرضى.
تناقش الورقة أيضًا الآليات المثبطة للمناعة التي تستخدمها أنواع خلايا مختلفة في TME، مثل إفراز البروستاجلاندين E2 (PGE2) بواسطة خلايا الورم، والذي يثبط تنشيط خلايا NK، ودور Tregs في قمع المناعة المضادة للورم. بالإضافة إلى ذلك، يتم تسليط الضوء على خلايا المناعية المرتبطة بالورم (TADCs) وخلايا مثبطة مشتقة من النخاع (MDSCs) لدورها في تعزيز تجنب المناعة وتقدم الورم. يُلاحظ أن تعبير نقاط التفتيش المناعية، مثل PD-1 وCTLA-4، يزداد في المراحل المتقدمة من TC، مما يساهم في الهروب المناعي. تشير النتائج إلى أن استهداف هذه المكونات والمسارات المناعية قد يوفر فرصًا علاجية لتعزيز الاستجابات المناعية في TC، خاصة في المراحل المتقدمة حيث تكون العلاجات التقليدية أقل فعالية. بشكل عام، يبرز التفاعل المعقد لخلايا المناعة داخل TME الحاجة إلى فهم أعمق لهذه الديناميات لتطوير استراتيجيات علاجية مناعية فعالة لـ TC.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1699500
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41659857
Publication Date: 2026-01-23
Author(s): Jia-jia Du et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
Thyroid cancer (TC) is recognized as the most prevalent malignant tumor within the endocrine system, with a generally favorable prognosis; however, some patients exhibit treatment resistance or aggressive disease characteristics. The tumor microenvironment (TME), which includes various cell types such as stromal, immune, vascular, and cancer cells, plays a critical role in TC progression. TC cells can foster an immunosuppressive environment by recruiting various immune cells, including tumor-associated macrophages (TAMs), myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and regulatory T cells (Tregs), while also expressing negative immune checkpoints like programmed death ligand 1 (PD-L1) and cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). This highlights the potential of immunotherapy as a promising treatment avenue for TC, particularly for patients unresponsive to conventional therapies.
Recent advancements in immune checkpoint inhibitors (ICIs) have shown promise in restoring antitumor T-cell function, while other immune components linked to TC development present new therapeutic opportunities, such as natural killer (NK) cell immunotherapy and dendritic cell (DC) vaccines. Adoptive cell therapy (ACT) utilizing DCs and CAR-T cells has demonstrated efficacy in advanced papillary thyroid carcinoma (PTC). Furthermore, combining ICIs with other treatments, including VEGF inhibitors and chemotherapy, may enhance therapeutic outcomes. Research into immunometabolism indicates that the functionality of immune cells is influenced by nutrient availability and tumor metabolic reprogramming, underscoring the importance of understanding tumor-immune system interactions for the development of innovative immunotherapeutic strategies and biomarkers to improve TC treatment efficacy.
Introduction
Thyroid cancer (TC) ranks as the ninth most prevalent malignancy globally and is the leading cancer of the endocrine system, with a notably higher incidence in women. Annually, there are over 586,000 new cases and approximately 43,600 deaths attributed to TC. The main types of TC include papillary thyroid cancer (PTC), follicular thyroid cancer (FTC), medullary thyroid cancer (MTC), and anaplastic thyroid cancer (ATC), with differentiated thyroid cancer (DTC) comprising over 90% of cases. Traditional treatment modalities, such as surgery and radiotherapy, have limited efficacy, prompting advancements in targeted therapies, including tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and selective RET and TRK inhibitors, which have improved outcomes for patients with advanced forms of TC.
Recent innovations in immunotherapy, including immune checkpoint blockade and adoptive immunotherapy, have also enhanced treatment efficacy. However, challenges remain due to the unclear mechanisms of immune activation and resistance. The tumor immune microenvironment (TiME) plays a critical role in TC progression, involving various immune cells and factors that influence tumor behavior. Notably, metabolic reprogramming within tumor cells affects both tumor aggressiveness and immune cell function, contributing to treatment resistance. This review aims to elucidate the interactions within the TiME and their implications for cancer biology, while proposing strategies to inhibit these interactions to enhance therapeutic efficacy and identify new predictive biomarkers. Additionally, the expression of T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (TIM-3) in MTC is highlighted, as it correlates with disease severity and metastasis, underscoring its potential role in TC development.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the complex interactions within the tumor microenvironment (TME) of thyroid cancer (TC), emphasizing the roles of various immune cells and their contributions to tumor progression and immune evasion. The TME is characterized by a diverse composition, including tumor cells, immune cells, stromal cells, and blood vessels, which vary significantly across different TC subtypes. For instance, differentiated thyroid cancer (DTC) subtypes show higher levels of tumor-associated lymphocytes (TALs) and regulatory T cells (Tregs), while anaplastic thyroid cancer (ATC) and medullary thyroid cancer (MTC) are associated with increased tumor-associated macrophages (TAMs). Notably, the presence of immune cells such as natural killer (NK) cells and T lymphocytes is crucial, as their functionality is often impaired in TC, leading to poor patient outcomes.
The paper also discusses the immunosuppressive mechanisms employed by various cell types in the TME, such as the secretion of prostaglandin E2 (PGE2) by tumor cells, which inhibits NK cell activation, and the role of Tregs in suppressing antitumor immunity. Additionally, tumor-associated dendritic cells (TADCs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are highlighted for their roles in promoting immune evasion and tumor progression. The expression of immune checkpoints, such as PD-1 and CTLA-4, is noted to increase in advanced stages of TC, contributing to immune escape. The findings suggest that targeting these immune components and pathways may offer therapeutic opportunities to enhance immune responses in TC, particularly in advanced stages where traditional treatments are less effective. Overall, the intricate interplay of immune cells within the TME underscores the need for a deeper understanding of these dynamics to develop effective immunotherapeutic strategies for TC.