DOI: https://doi.org/10.3389/froh.2024.1363052
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38450102
تاريخ النشر: 2024-02-21
المؤلف: Wilfredo Alejandro González‐Arriagada وآخرون
الموضوع الرئيسي: أمراض الفم وعلاجها
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة أهمية البيئة الدقيقة الفموية في تقدم اللويحات البيضاء الفموية، وهي آفة شائعة قد تكون خبيثة. تسلط الضوء على دور الخلايا الظهارية غير الطبيعية التي تتفاعل مع مكونات مختلفة من البيئة الدقيقة، بما في ذلك الكريات البيضاء، وعوامل الالتهاب، والألياف، والمصفوفة خارج الخلوية. تشير النتائج الرئيسية إلى أن الكريات البيضاء المتسللة إلى اللويحات البيضاء (LILs) والألياف المرتبطة باللويحات البيضاء (LAFs) تلعب دورًا حيويًا في تعزيز التقدم غير الطبيعي من خلال آليات مثل تسلل الخلايا اللمفاوية التائية، وكبت المناعة بواسطة الخلايا التائية التنظيمية، واستقطاب البلعميات M2. بالإضافة إلى ذلك، يساهم توازن البروتينات المعدنية ومثبطات الأنسجة للبروتينات المعدنية (TIMPs)، جنبًا إلى جنب مع تعبير الكيموكينات، في خلق بيئة مؤيدة للورم.
تؤكد الاستنتاجات على إمكانية استهداف البيئة الدقيقة الفموية لتحسين توقع المخاطر للتحول الخبيث وتطوير استراتيجيات علاجية. تشمل اتجاهات البحث المستقبلية تطبيق مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مثل العلاج المناعي المضاد لـ PD-1، والتي أظهرت وعدًا في التجارب السريرية لعلاج خلل التنسج الظهاري عالي الدرجة. تتطلب تعقيدات البيئة الدقيقة نهجًا مخصصًا للتشخيص والعلاج، مما يدعو إلى التعاون بين المؤسسات لتعزيز فهم الآليات التي تدفع التقدم من اللويحات البيضاء إلى السرطان.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث اللويحات البيضاء الفموية، وهي الآفة المحتملة الأكثر انتشارًا في تجويف الفم، حيث تؤثر على 2%-3% من السكان العالميين، وخاصة في الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا. تختلف معدلات التحول الخبيث للويحات البيضاء بشكل كبير، حيث تتراوح من 1% إلى 40%، بمتوسط 13%. بينما تعتبر الاستئصال الجراحي هو العلاج الأساسي للحالات المعزولة، يُلاحظ أن حوالي 80% من هذه الحالات قد تتعرض للعلاج الزائد، مما يؤدي إلى تدخلات جراحية غير ضرورية. من ناحية أخرى، يمكن أن يؤدي الاعتماد فقط على المتابعة إلى تأخير التشخيص والعلاج في 10%-20% من الحالات، مما يؤثر سلبًا على نتائج المرضى.
يعتبر التصنيف النسيجي المرضي للخلل التنسجي أمرًا حيويًا لتقييم خطر التحول الخبيث، حيث تواجه نظام الثلاث درجات الخاص بمنظمة الصحة العالمية انتقادات ودعوات لاعتماد نهج تصنيف ثنائي. ومع ذلك، تم عرقلة اعتماد هذا النظام الثنائي بسبب الحاجة إلى تحليلات نوعية وكمية مفصلة، بالإضافة إلى التباين بين علماء الأمراض. تسلط المقدمة الضوء على إمكانية استخدام المؤشرات الحيوية المناعية والذكاء الاصطناعي لتعزيز تصنيف اللويحات البيضاء. تم اقتراح مجموعة متنوعة من المؤشرات الحيوية للتنبؤ بالتحول الخبيث، مع التركيز على التغيرات الجزيئية في الخلايا غير الطبيعية. ومن الجدير بالذكر أن دور البيئة الدقيقة تحت الظهارية في هذه العملية قد تم تجاهله إلى حد كبير، مما دفع إلى استكشاف مكونين حاسمين: الكريات البيضاء المتسللة إلى اللويحات البيضاء (LILs) والألياف المرتبطة باللويحات البيضاء (LAFs).
نقاش
تسلط فقرة النقاش في ورقة البحث الضوء على التفاعلات المعقدة بين الخلايا الظهارية غير الطبيعية وبيئتها الدقيقة تحت الظهارية، مع التأكيد على دور التغيرات النسيجية مثل فرط التقرن والتصلب في المراحل المبكرة من الخلل التنسجي الفموي. تقترح أن هذه التغيرات يمكن أن تحدث مع استجابة التهابية بسيطة، ولكن مع تقدم الخلل التنسجي، قد تتطور استجابة التهابية، مما يشير إلى تفاعل معقد قد يسهل التحول الخبيث. يتم الإشارة إلى نموذج رياضي، يقترح أن البيئة الدقيقة تساهم في الانتقالات الوراثية بين الخلايا السليمة وغير الطبيعية والسرطانية، مما قد يسرع من بدء السرطان بينما يمنع أيضًا التقدم. يتم تقديم فرضيتين بشأن آليات التفاعل: واحدة تتعلق بالتواصل المباشر من خلال الحويصلات خارج الخلوية أو العوامل القابلة للذوبان، والأخرى تركز على مشاركة الجهاز المناعي عبر خلايا تقديم المستضد.
تستكشف الفقرة أيضًا دور الكريات البيضاء والألياف في البيئة الدقيقة غير الطبيعية. يُلاحظ أن زيادة تسلل الخلايا اللمفاوية، وخاصة خلايا CD8+ T، تعتبر مؤشرًا محتملاً للتحول الخبيث، بينما قد تساهم الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) في خلق بيئة مثبطة للمناعة. يتم مناقشة وجود الخلايا الليفية العضلية ودورها الغامض في التحول الخبيث، جنبًا إلى جنب مع تأثير الألياف المرتبطة باللويحات البيضاء (LAFs) على المصفوفة خارج الخلوية واستجابة المناعة. تشير النتائج إلى أن التقدم غير الطبيعي لا يقتصر على الظهارة بل يمتد إلى السدى، مع ظهور مؤشرات حيوية محتملة مثل مستقبلات TGF-β كأهداف للتدخل العلاجي. بشكل عام، تؤكد الأبحاث على أهمية فهم هذه الديناميكيات البيئية الدقيقة لتحسين تقييم المخاطر وتطوير استراتيجيات علاجية مخصصة في الوقاية من سرطان الفم.
DOI: https://doi.org/10.3389/froh.2024.1363052
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38450102
Publication Date: 2024-02-21
Author(s): Wilfredo Alejandro González‐Arriagada et al.
Primary Topic: Oral Health Pathology and Treatment
Overview
The section discusses the significance of the oral microenvironment in the progression of oral leukoplakia, a common potentially malignant lesion. It highlights the role of dysplastic epithelial cells interacting with various components of the microenvironment, including leukocytes, inflammatory factors, fibroblasts, and the extracellular matrix. Key findings indicate that leukoplakia-infiltrating leukocytes (LILs) and leukoplakia-associated fibroblasts (LAFs) are instrumental in promoting dysplastic progression through mechanisms such as T lymphocyte infiltration, regulatory T cell-mediated immunosuppression, and the polarization of M2 macrophages. Additionally, the balance of metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs), along with the expression of chemokines, contributes to a pro-tumorigenic environment.
The conclusions emphasize the potential of targeting the oral microenvironment to improve risk prediction for malignant transformation and develop therapeutic strategies. Future research directions include the application of immune checkpoint inhibitors, such as anti-PD-1 immunotherapy, which have shown promise in clinical trials for treating high-grade epithelial dysplasia. The complexity of the microenvironment necessitates a personalized approach to diagnosis and treatment, advocating for multi-institutional collaborations to enhance understanding of the mechanisms driving the progression from leukoplakia to carcinoma.
Introduction
The introduction of the research paper discusses oral leukoplakia, the most prevalent potentially malignant lesion in the oral cavity, affecting 2%-3% of the global population, particularly in individuals over 40 years of age. The malignant transformation rates of leukoplakia vary significantly, ranging from 1% to 40%, with an average of 13%. While surgical excision is the primary treatment for isolated cases, it is noted that approximately 80% of these cases may be subjected to overtreatment, leading to unnecessary surgical interventions. Conversely, relying solely on follow-up can result in delayed diagnosis and treatment in 10%-20% of cases, adversely affecting patient outcomes.
The histopathological grading of dysplasia is crucial for assessing the risk of malignant transformation, with the WHO’s three-tier system facing criticism and calls for a binary grading approach. However, the adoption of this binary system has been hindered by the need for detailed qualitative and quantitative analyses, as well as variability among pathologists. The introduction highlights the potential of immunohistochemical biomarkers and artificial intelligence to enhance the categorization of leukoplakia. Various biomarkers have been proposed to predict malignant transformation, focusing on molecular changes in dysplastic cells. Notably, the role of the subepithelial microenvironment in this process has been largely neglected, prompting the exploration of two critical components: leukoplakia-infiltrating leukocytes (LILs) and leukoplakia-associated fibroblasts (LAFs).
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the intricate interactions between dysplastic epithelial cells and their subepithelial microenvironment, emphasizing the role of histological changes such as hyperkeratosis and acanthosis in the early stages of oral dysplasia. It suggests that these alterations can occur with minimal inflammatory response, but as dysplasia progresses, an inflammatory response may develop, indicating a complex interplay that may facilitate malignant transformation. A mathematical model is referenced, proposing that the microenvironment contributes to epigenetic transitions among healthy, dysplastic, and cancerous cells, potentially accelerating cancer initiation while also inhibiting progression. Two hypotheses are presented regarding the mechanisms of interaction: one involving direct communication through extracellular vesicles or soluble factors, and the other focusing on immune system involvement via antigen-presenting cells.
The section further explores the role of leukocytes and fibroblasts in the dysplastic microenvironment. Increased lymphocyte infiltration, particularly CD8+ T cells, is noted as a potential predictor of malignant transformation, while regulatory T cells (Tregs) may contribute to an immunosuppressive environment. The presence of myofibroblasts and their ambiguous role in malignant transformation is discussed, alongside the influence of leukoplakia-associated fibroblasts (LAFs) on the extracellular matrix and immune response. The findings suggest that dysplastic progression is not confined to the epithelium but extends into the stroma, with potential biomarkers like TGF-β receptors emerging as targets for therapeutic intervention. Overall, the research underscores the importance of understanding these microenvironmental dynamics for improving risk assessment and developing personalized treatment strategies in oral cancer prevention.