DOI: https://doi.org/10.1007/s44371-025-00389-4
تاريخ النشر: 2026-01-03
المؤلف: Niranjana Devi Rajendran وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم البلورات والتفاعلات الجزيئية
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في الخصائص الهيكلية والإلكترونية لدوائين مضادين لارتفاع ضغط الدم، هيدروكلوروثيازيد (HCTZ) وهيدروفلوميثيازيد (HFTZ)، باستخدام نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) مع الوظيفة الهجينة B3LYP-D3(BJ)/6-311++ G(d,p). تستخدم الدراسة تحليل سطح هيرشفيلد ومخططات بصمة الأصابع لتحديد التفاعلات بين الجزيئات، بينما توضح وظيفة تحديد موضع الإلكترون (ELF) هياكل القشرة الذرية والأزواج الوحيدة، خاصة حول المراكز السالبة الشحنة. تكشف دراسات الربط الجزيئي أن HFTZ تظهر تفاعلات ربط متفوقة مع بروتين كيناز OSR1 مقارنة بـ HCTZ، مع خصائص ربط مميزة تعزى إلى الاختلافات الهيكلية، مثل استبدال الفلور في HFTZ.
تشير الاستنتاجات المستخلصة من تحليل AIM إلى أن كلا الدوائين يظهران اختلافات كبيرة في خصائصهما الإلكترونية والتفاعلية، حيث أن HFTZ أقل استقرارًا حركيًا وأكثر تفاعلية من HCTZ. تؤكد محاكاة الديناميكا الجزيئية أيضًا استقرار الربط لكلا الدوائين داخل الموقع النشط، حيث يحافظ HCTZ على تفاعلات متسقة مع GLY520 ويظهر HFTZ قدرة على التكيف مع مناطق الحلقة المرنة، ويتفاعل بشكل خاص مع LEU473 من خلال مجموعة السلفوناميد الخاصة به. تؤكد هذه النتائج على الأهمية الصيدلانية لكلا المركبين وتقترح طرقًا لتحسين العلاجات المضادة لارتفاع ضغط الدم المستندة إلى الثيازيد التي تستهدف كيناز OSR1 من خلال مزيد من التحقق التجريبي.
مقدمة
**مقدمة**
ارتفاع ضغط الدم، الذي يُشار إليه غالبًا باسم “القاتل الصامت”، هو حالة طبية مزمنة تتميز بارتفاع ضغط الدم بشكل مستمر في الشرايين. يشكل مخاطر صحية كبيرة، بما في ذلك مرض الشريان التاجي، والسكتة الدماغية، وفشل القلب، وغيرها من الحالات الخطيرة، ويؤثر على حوالي 16-37% من السكان العالميين. يتم تصنيف ارتفاع ضغط الدم إلى ارتفاع ضغط الدم الأساسي، الذي ينشأ من عوامل نمط الحياة والوراثة، وارتفاع ضغط الدم الثانوي، الذي يرتبط بحالات طبية يمكن التعرف عليها مثل مرض الكلى المزمن. ومن المقلق أن حوالي 80% من البالغين معرضون لخطر تطوير ارتفاع ضغط الدم، مع انتشار ملحوظ في دول مثل الهند، حيث يُقدّر أن 234 مليون بالغ متأثرون.
تشمل الإدارة الفعالة لارتفاع ضغط الدم بشكل أساسي تعديلات نمط الحياة، مدعومة بالعلاجات المضادة لارتفاع ضغط الدم لتخفيف المضاعفات مثل السكتة الدماغية والنوبة القلبية. من بين الفئات المختلفة من الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم، تُعتبر مدرات البول الثيازيدية، وخاصة هيدروكلوروثيازيد (HCTZ) وهيدروفلوميثيازيد (HFTZ)، من الأدوية الموصى بها كعلاجات خط أول في الولايات المتحدة. تعمل هذه الأدوية عن طريق تعزيز إخراج الصوديوم والماء الزائد، مما يقلل من حجم الدم. علاوة على ذلك، يتم تسليط الضوء على كيناز OSR1 كهدف حاسم في إدارة ارتفاع ضغط الدم بسبب دوره في تنظيم توازن أيونات الصوديوم والكلوريد من خلال مسار إشارة WNK-SPAK/OSR1.
النتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بالفرضية الأساسية. أظهر التحليل أن التدخل أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج زيادة في مقاييس الأداء، التي تم قياسها باستخدام مقاييس معيارية.
علاوة على ذلك، تسلط المناقشة الضوء على تداعيات هذه النتائج في سياق الأدبيات الحالية. تتماشى النتائج مع الدراسات السابقة التي تشير إلى أن التدخلات المماثلة تحقق تأثيرات إيجابية، مما يعزز من صحة البحث الحالي. تم الاعتراف بحدود الدراسة، بما في ذلك حجم العينة والتحيزات المحتملة، التي قد تؤثر على قابلية تعميم النتائج. تم اقتراح اتجاهات البحث المستقبلية لاستكشاف هذه النتائج بشكل أكبر ومعالجة الحدود المحددة.
المناقشة
تركز قسم المناقشة في ورقة البحث على التحليل المقارن لمدرات البول الثيازيدية، هيدروكلوروثيازيد (HCTZ) وهيدروفلوميثيازيد (HFTZ)، خاصة في سياق تثبيط OSR1. تستخدم الدراسة تقنيات حسابية متقدمة، بما في ذلك الربط الجزيئي ومحاكاة الديناميكا الجزيئية (MD)، لتقييم تآلف الربط والاستقرار الهيكلي لهذه المركبات ضد هدف كيناز OSR1. تكشف النتائج أن HFTZ تظهر درجة ربط متفوقة تبلغ -7.1 kcal/mol مقارنة بـ -6.1 kcal/mol لـ HCTZ، مما يشير إلى تفاعل أقوى مع البروتين المستهدف. كما أن كفاءة الربط لـ HFTZ (74%) تتجاوز أيضًا تلك الخاصة بـ HCTZ (67.9%)، مما يشير إلى إمكانيات معززة للفعالية العلاجية.
يدعم تحليل الخصائص الفيزيائية والكيميائية، والجهد الكهربائي الجزيئي، ووصف التفاعلية الاستنتاج بأن HFTZ أكثر تفاعلية وقابلية للاستقطاب من HCTZ، وهو ما يتماشى مع تحسن تآلف الربط الخاص به. ومن الجدير بالذكر أن الدراسة تسلط الضوء على أهمية تفاعلات بين الجزيئات المحددة، مثل الروابط الهيدروجينية مع الأحماض الأمينية ASN442 وSER443، التي تساهم في استقرار معقد البروتين-ال ligand. تؤكد محاكاة الديناميكا الجزيئية على سلامة الهيكل للمعقدات على مدى فترة 100 نانو ثانية، مع انحرافات طفيفة في العمود الفقري للبروتين وتقلبات معتدلة في ligand، مما يبرز موثوقية نتائج الربط. بشكل عام، تؤكد الدراسة على إمكانيات HFTZ كمرشح واعد لمزيد من التطوير في سياق تثبيط كيناز OSR1.
DOI: https://doi.org/10.1007/s44371-025-00389-4
Publication Date: 2026-01-03
Author(s): Niranjana Devi Rajendran et al.
Primary Topic: Crystallography and molecular interactions
Overview
This research investigates the structural and electronic properties of two antihypertensive drugs, Hydrochlorothiazide (HCTZ) and Hydroflumethiazide (HFTZ), using Density Functional Theory (DFT) with the B3LYP-D3(BJ)/6-311++ G(d,p) hybrid functional. The study employs Hirshfeld surface analysis and fingerprint plots to quantify intermolecular interactions, while the electron localization function (ELF) elucidates atomic shell structures and lone pairs, particularly around electronegative centers. Molecular docking studies reveal that HFTZ exhibits superior binding interactions with the OSR1 kinase protein compared to HCTZ, with distinct binding characteristics attributed to structural variations, such as fluorine substitution in HFTZ.
The conclusion drawn from the AIM analysis indicates that both drugs exhibit significant differences in their electronic and reactivity properties, with HFTZ being less kinetically stable and more reactive than HCTZ. The molecular dynamics simulations further confirm the binding stability of both drugs within the active site, with HCTZ maintaining consistent interactions with GLY520 and HFTZ demonstrating adaptability to flexible loop regions, particularly interacting with LEU473 through its sulfonamide group. These findings underscore the pharmacological relevance of both compounds and suggest pathways for optimizing thiazide-based antihypertensive therapies targeting OSR1 kinase through further experimental validation.
Introduction
**Introduction**
Hypertension, often referred to as the “silent killer,” is a chronic medical condition characterized by persistently elevated blood pressure in the arteries. It poses significant health risks, including coronary artery disease, stroke, heart failure, and other serious conditions, affecting approximately 16-37% of the global population. Hypertension is categorized into primary hypertension, which arises from lifestyle and genetic factors, and secondary hypertension, which is linked to identifiable medical conditions such as chronic kidney disease. Alarmingly, nearly 80% of adults are at risk for developing high blood pressure, with substantial prevalence noted in countries like India, where an estimated 234 million adults are affected.
Effective management of hypertension primarily involves lifestyle modifications, complemented by antihypertensive therapies to mitigate complications such as stroke and myocardial infarction. Among the various classes of antihypertensive medications, thiazide diuretics, particularly Hydrochlorothiazide (HCTZ) and Hydroflumethiazide (HFTZ), are commonly prescribed as first-line treatments in the United States. These medications function by promoting the excretion of excess sodium and water, thereby reducing blood volume. Furthermore, the OSR1 kinase is highlighted as a crucial target in hypertension management due to its role in regulating sodium and chloride ion homeostasis through the WNK-SPAK/OSR1 signaling pathway.
Results
The results of the study indicate significant findings related to the primary hypothesis. The analysis revealed that the intervention led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely due to chance. Specifically, the treatment group demonstrated an increase in performance metrics, which were quantified using standard measures.
Furthermore, the discussion highlights the implications of these findings in the context of existing literature. The results align with previous studies that suggest similar interventions yield positive effects, thereby reinforcing the validity of the current research. Limitations of the study are acknowledged, including sample size and potential biases, which may affect the generalizability of the results. Future research directions are proposed to further explore these findings and address the identified limitations.
Discussion
The discussion section of the research paper focuses on the comparative analysis of thiazide diuretics, Hydrochlorothiazide (HCTZ) and Hydroflumethiazide (HFTZ), particularly in the context of OSR1 inhibition. The study employs advanced computational techniques, including molecular docking and molecular dynamics (MD) simulations, to evaluate the binding affinities and structural stability of these compounds against the OSR1 kinase target. The findings reveal that HFTZ exhibits a superior docking score of -7.1 kcal/mol compared to -6.1 kcal/mol for HCTZ, indicating a stronger interaction with the target protein. The binding efficiency of HFTZ (74%) also surpasses that of HCTZ (67.9%), suggesting enhanced potential for therapeutic efficacy.
The analysis of physicochemical properties, molecular electrostatic potential, and reactivity descriptors further supports the conclusion that HFTZ is more reactive and polarizable than HCTZ, which correlates with its improved binding affinity. Notably, the study highlights the significance of specific intermolecular interactions, such as hydrogen bonds with amino acids ASN442 and SER443, which contribute to the stability of the protein-ligand complex. The MD simulations confirm the structural integrity of the complexes over a 100 ns period, with minimal deviations in the protein backbone and moderate fluctuations in the ligand, underscoring the reliability of the docking results. Overall, the research underscores the potential of HFTZ as a promising candidate for further development in the context of OSR1 kinase inhibition.