DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2025.1611842
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40492113
تاريخ النشر: 2025-05-26
المؤلف: Alberto J Nuñez-Sellés وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث المنتجات النهائية المتقدمة للجليكاسيون
نظرة عامة
إدارة الإجهاد التأكسدي (OS) قد تطورت من القضاء العام على الجذور الحرة إلى تدخلات أكثر دقة تستهدف كل من أصول وآثار عدم التوازن في الأكسدة والاختزال. المؤشرات الحيوية التقليدية مثل المالونديالديهايد (MDA)، F2-إيزوبروستان، كربونيلات البروتين، و8-هيدروكسي دي أوكسي جوانوزين (8-OHdG)، عند دمجها مع منهجيات متقدمة مثل مطيافية الرنين المغناطيسي الإلكتروني (EPR) وطرق متعددة الأوميات، تسهل تقييمًا شاملاً للضرر التأكسدي عبر مختلف الجزيئات الحيوية الكبيرة.
استراتيجيات العلاج قد تطورت من مضادات الأكسدة الصغيرة والجزيئات الغذائية، التي غالبًا ما تعاني من مشاكل تتعلق بتخصص العضيات والتوافر الحيوي، إلى علاجات أكثر تعقيدًا تعتمد على الآلية. تشمل هذه المركبات المستهدفة للميتوكوندريا التي تعادل الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) عند مصدرها ومفعلات Nrf2 التي تعزز آليات الدفاع الداخلية للجسم للحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال. بالإضافة إلى ذلك، يتم تطوير أنظمة توصيل مبتكرة للجينات والإنزيمات، مثل ناقلات الفيروس المرتبط بالأدينوفيروس (AAV) التي تشفر الكاتالاز (CAT) وسوبر أكسيد ديسموتاز (SOD)، بالإضافة إلى النانوإنزيمات المعتمدة على الجسيمات النانوية، لتحسين القدرة المضادة للأكسدة داخل الخلايا. في سياق الأمراض القلبية الأيضية مثل داء السكري من النوع 2 (DM2) وارتفاع ضغط الدم (HTN)، تمثل عوامل مثل مثبطات SGLT2 ومعدلات AMPK/Sirtuin تكامل التصحيح الأيضي مع إدارة الإجهاد التأكسدي. من المتوقع أن تعزز التطورات المستقبلية في التشخيصات الدقيقة والعلاجات المضادة للأكسدة الشخصية بشكل كبير علاج الحالات المزمنة المرتبطة بـ OS، مما يتطلب الابتكار المستمر في طرق التوصيل، وتصنيف المرضى، والتحقق السريري.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على التفاعل المعقد بين الإجهاد التأكسدي (OS) وارتفاع ضغط الدم (HTN)، مشددًا على أن OS يمكن أن يساهم في ويكون نتيجة لارتفاع ضغط الدم (BP) المرتفع. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) تنشط المسارات التي تؤدي إلى HTN، حيث تؤدي الحذف الجيني لإنزيمات مضادات الأكسدة في نماذج حيوانية إلى زيادة BP. على العكس، تم ملاحظة ارتفاع مؤشرات OS في الأفراد ذوي الضغط الطبيعي قبل بدء HTN، مما يشير إلى دور سببي لـ OS. ومع ذلك، يمكن أن يكون OS أيضًا نتيجة لـ HTN، خاصة بسبب الضغط الميكانيكي الناتج عن ارتفاع BP الذي ينشط إنزيمات إنتاج ROS. تظهر مضادات الأكسدة، مثل فيتامين C، إمكانية في خفض BP في الأفراد المعرضين لارتفاع ضغط الدم، لكنها أقل فعالية في HTN المستقر، مما يشير إلى أن OS يعمل كعامل تحفيز ومضخم في دورة شريرة من ارتفاع ضغط الدم.
يناقش القسم أيضًا خلل البطانة كعامل حاسم في HTN، حيث يؤثر ROS المفرط على توافر أكسيد النيتريك (NO)، مما يؤدي إلى تلف الأوعية وزيادة المقاومة الطرفية. تشمل المصادر الرئيسية لـ ROS أكسيدات NADPH النشطة (NOXs) والعمليات الميتوكوندرية غير الطبيعية، التي تتفاقم بسبب المحفزات المرتبطة بارتفاع ضغط الدم مثل أنجيوتنسين II (Ang II). تم تحديد خلل الميتوكوندريا كعامل مساهم كبير في OS المرتبط بـ HTN، مع ارتباط إنتاج ROS المفرط بنشاط سلسلة نقل الإلكترون الم disrupted. تظهر استراتيجيات العلاج المستهدفة لـ OS الميتوكوندري، مثل مضادات الأكسدة المستهدفة للميتوكوندريا، وعدًا في النماذج ما قبل السريرية. بالإضافة إلى ذلك، يتم تسليط الضوء على مسار Nrf2 كآلية دفاع حاسمة ضد OS، مع وجود عوامل علاجية محتملة مثل السولفورافان وباردوكسولون ميثيل التي تظهر فعالية في استعادة توازن الأكسدة والاختزال وتقليل BP. بشكل عام، تؤكد النتائج على الدور المزدوج لـ OS في HTN وداء السكري، مما يشير إلى أن العلاجات المستهدفة بمضادات الأكسدة قد تقدم طرقًا جديدة لإدارة هذه الحالات.
DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2025.1611842
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40492113
Publication Date: 2025-05-26
Author(s): Alberto J Nuñez-Sellés et al.
Primary Topic: Advanced Glycation End Products research
Overview
The management of oxidative stress (OS) has progressed from general free-radical scavenging to more precise interventions that target both the origins and effects of redox imbalance. Traditional biomarkers such as malondialdehyde (MDA), F2-isoprostanes, protein carbonyls, and 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG), when combined with advanced methodologies like electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy and multi-omics approaches, facilitate a thorough evaluation of oxidative damage across various biological macromolecules.
Therapeutic strategies have evolved from small-molecule antioxidants and nutraceuticals, which often suffer from issues related to organelle specificity and bioavailability, to more sophisticated mechanism-based therapies. These include mitochondria-targeted compounds that neutralize reactive oxygen species (ROS) at their source and Nrf2 activators that enhance the body’s intrinsic defense mechanisms to maintain redox balance. Additionally, innovative gene and enzyme delivery systems, such as adeno-associated virus (AAV) vectors encoding catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD), as well as nanoparticle-based nanozymes, are being developed to improve intracellular antioxidant capacity. In the context of cardiometabolic diseases like type 2 diabetes (DM2) and hypertension (HTN), agents such as SGLT2 inhibitors and AMPK/Sirtuin modulators exemplify the integration of metabolic correction with oxidative stress management. Future advancements in precise diagnostics and personalized antioxidant therapies are expected to significantly enhance the treatment of chronic conditions associated with OS, necessitating ongoing innovation in delivery methods, patient stratification, and clinical validation.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the complex interplay between oxidative stress (OS) and hypertension (HTN), emphasizing that OS can both contribute to and result from elevated blood pressure (BP). Recent studies indicate that reactive oxygen species (ROS) activate pathways leading to HTN, with genetic deletions of antioxidant enzymes in animal models resulting in increased BP. Conversely, elevated OS biomarkers have been observed in normotensive individuals prior to HTN onset, suggesting a causal role for OS. However, OS can also be a consequence of HTN, particularly due to mechanical stress from high BP activating ROS-producing enzymes. Antioxidants, such as vitamin C, show potential in lowering BP in pre-hypertensive individuals but are less effective in established HTN, indicating that OS serves as both a trigger and amplifier in a vicious cycle of hypertension.
The section further discusses endothelial dysfunction as a critical factor in HTN, where excessive ROS impairs nitric oxide (NO) bioavailability, leading to vascular damage and increased peripheral resistance. Key sources of ROS include activated NADPH oxidases (NOXs) and dysfunctional mitochondrial processes, exacerbated by hypertensive stimuli like angiotensin II (Ang II). Mitochondrial dysfunction is identified as a significant contributor to HTN-related OS, with excessive ROS production linked to disrupted electron transport chain activity. Therapeutic strategies targeting mitochondrial OS, such as mitochondrial-targeted antioxidants, show promise in preclinical models. Additionally, the Nrf2 pathway is highlighted as a crucial defense mechanism against OS, with potential therapeutic agents like sulforaphane and bardoxolone methyl demonstrating efficacy in restoring redox balance and reducing BP. Overall, the findings underscore the dual role of OS in HTN and diabetes mellitus, suggesting that targeted antioxidant therapies may offer new avenues for managing these conditions.