DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1739617
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41574297
تاريخ النشر: 2026-01-07
المؤلف: Nikita Chilakamarri وآخرون
الموضوع الرئيسي: العلاج المناعي والاستجابات المناعية
نظرة عامة
لقد زادت الوعي المتزايد بالعوامل الممرضة ذات الإمكانات الوبائية، وخاصة الفيروسات التنفسية، من كثافة البحث في لقاحات الأغشية المخاطية من الجيل التالي. تسلط هذه المراجعة الضوء على التقدمات الكبيرة في زراعة الأغشية المخاطية البشرية خارج الجسم، والتي تقدم بدائل قابلة للتطبيق لنماذج الحيوانات التقليدية في تطوير اللقاحات. لقد حسنت الابتكارات مثل زراعة واجهات الهواء والسائل العضوية، والأورغانويد اللمفاوي، وزراعة الميكروفلويديات المشتركة من نمذجة بنية الأغشية المخاطية، وعلم وظائف الأعضاء، والاستجابات المناعية التكيفية. لتسهيل الترجمة السريرية، تعتبر الطرق عالية الإنتاجية ضرورية للتحقق من تمثيل الاستجابة المناعية، وتأسيس المعايير التنظيمية، وفهم تأثيرات الميكروبيوتا على المناعة المخاطية.
على الرغم من وعد لقاحات الأغشية المخاطية في توفير المناعة المحلية ومعالجة قيود اللقاحات النظامية التقليدية، لا تزال هناك العديد من التحديات البيولوجية والتقنية والتنظيمية. تعيق القضايا مثل تحمل الأغشية المخاطية، وامتصاص المستضدات المحدود، وغياب المحفزات المخاطية المعتمدة التقدم. ومع ذلك، فإن التقدم في طرق توصيل اللقاحات، بما في ذلك الرذاذ الأنفي، والأقراص الفموية، واللصقات الدقيقة التجريبية، يمهد الطريق للتطورات المستقبلية. تقدم النماذج خارج الجسم، مثل الأورغانويد اللوزتين وزراعة واجهات الهواء والسائل في المسالك الهوائية، منصة أكثر ملاءمة لدراسة تفاعلات المستضدات والاستجابات المناعية. يمكن أن تؤدي التحسينات في تصنيف المناعة وتصنيف المتبرعين، إلى جانب دمج عوامل الميكروبيوم، إلى تحسين هذه النماذج بشكل أكبر. بشكل عام، بينما تحمل لقاحات الأغشية المخاطية إمكانات كبيرة في السيطرة على الأمراض التنفسية، يتطلب تطويرها تقدمًا مستمرًا في هندسة الأنسجة، والنمذجة التحليلية الحيوية، وعلم المناعة لتحقيق إمكاناتها بالكامل في استراتيجيات التطعيم الفعالة.
مقدمة
تساهم العدوى في الأنسجة المخاطية بشكل كبير في الوفيات والمراضة العالمية، حيث تسبب العدوى الفيروسية التنفسية وحدها حوالي 4 ملايين وفاة سنويًا، مما يؤثر بشكل خاص على الفئات الضعيفة مثل الأشخاص ذوي المناعة الضعيفة، والأطفال، وكبار السن (خاليز وآخرون، 2025). لقد زادت تفشي الإنفلونزا، والفيروس التنفسي المخلوي (RSV)، وSARS-CoV-2 من التحديات الصحية العالمية، حيث كانت الإنفلونزا وRSV مسؤولتين عن 100,000 و290,000-650,000 وفاة سنويًا، على التوالي، بينما أسفر SARS-CoV-2 عن ما يقرب من 7 ملايين وفاة منذ ظهوره (Healthdata.org؛ WHO.int). لا تؤثر هذه الفيروسات فقط على صحة الجهاز التنفسي ولكنها أيضًا تفاقم الحالات المزمنة مثل مرض الانسداد الرئوي المزمن والربو (ترافيس وبراود، 2007).
أظهرت جهود التطعيم ضد هذه العوامل الممرضة فعالية كبيرة، حيث تراوحت تخفيضات حالات الاستشفاء بين البالغين الملقحين من 35-64% لـ RSV، و90-95% لـ SARS-CoV-2، و42% للإنفلونزا (دو وآخرون، 2025؛ شيخ وآخرون، 2021؛ ييغوروف وآخرون، 2025). ومع ذلك، فإن قيود اللقاحات العضلية في منع انتقال العوامل الممرضة وتوفير مناعة طويلة الأمد تبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات تطعيم مبتكرة. من الضروري التأكيد على حماية الأسطح المخاطية، التي تعمل كنقاط دخول ومواقع تكاثر أولية للعديد من العوامل الممرضة، لتعزيز المناعة المخاطية وتحسين نتائج الصحة العامة (توبيا وآخرون، 2024).
طرق
تناقش هذه الفقرة قيود أنظمة الميكروفلويديك والأورغانويد الحالية في نمذجة التنظيم المكاني، والتفاعلات الخلوية، وأنماط الإشارة التي لوحظت في الجسم الحي بدقة، خاصة فيما يتعلق بالاستجابات المناعية. تسلط الضوء على تحدي التحقق من الصلة البيولوجية للاستجابات المناعية التي لوحظت في البيئات خارج الجسم، حيث غالبًا ما تفتقر هذه النماذج إلى التفاعل بين الأعضاء الضروري للتطعيم الفعال (فليشمان وآخرون، 2025). علاوة على ذلك، يتم الإشارة إلى استخدام جرعات السيتوكين الفائقة الفسيولوجية لتعزيز تنشيط المناعة، والتي، على الرغم من تحسين حساسية الاختبار، قد تؤدي إلى استجابات مناعية مرتفعة بشكل مصطنع (سكالزوني وآخرون، 2023). وهذا يبرز الحاجة إلى نماذج أكثر ملاءمة من الناحية الفسيولوجية لدراسة الآليات المناعية بدقة.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على الدور الحاسم للمناعة المخاطية في الدفاع ضد العدوى، مشددة على الحاجة إلى لقاحات مخاطية مصممة خصيصًا بسبب التحديات الفريدة التي تواجهها، مثل الحواجز الهيكلية والتحمل المناعي الموجود مسبقًا. على الرغم من العدد المحدود من لقاحات الأغشية المخاطية المعتمدة، يتم التأكيد على إمكاناتها في توفير الحماية المحلية وتحسين القبول، خاصة في سياق العدوى التنفسية مثل COVID-19 والإنفلونزا. تعزز التقدمات في الأطر التنظيمية وطرق التوصيل المبتكرة، بما في ذلك التركيبات القابلة للاستنشاق والفموية، من تجدد الاهتمام في تطوير لقاحات الأغشية المخاطية. ومع ذلك، فإن ترجمة هذه اللقاحات إلى الممارسة السريرية تعيقها عدم كفاية نماذج الحيوانات في التنبؤ بالاستجابة المناعية البشرية، مما يتطلب تطوير نماذج خارج الجسم أكثر تمثيلاً مشتقة من الأنسجة البشرية.
تقدم النماذج الناشئة خارج الجسم، مثل الأورغانويد وأنظمة الأعضاء على الشريحة، منصات واعدة لدراسة علم المناعة المخاطية واستجابات اللقاح. تحتفظ هذه النماذج بخصائص إنسانية أساسية ويمكنها محاكاة التفاعلات المناعية المعقدة، مما يعزز القدرة التنبؤية لدراسات فعالية اللقاح. تتناول المناقشة أيضًا التباين المتأصل في العينات البشرية وتأثير الميكروبيوم على الاستجابات المناعية، مشيرة إلى أن دمج هذه العوامل في نماذج خارج الجسم يمكن أن يحسن فهم المناعية اللقاحية للقاحات الأغشية المخاطية. بشكل عام، بينما تقدم لقاحات الأغشية المخاطية وعدًا كبيرًا في السيطرة على الأمراض التنفسية، فإن التغلب على العقبات البيولوجية والتقنية والتنظيمية من خلال نماذج خارج الجسم المبتكرة والتعاون بين التخصصات أمر ضروري لتطويرها وتنفيذها بنجاح.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1739617
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41574297
Publication Date: 2026-01-07
Author(s): Nikita Chilakamarri et al.
Primary Topic: Immunotherapy and Immune Responses
Overview
The increasing awareness of pathogens with pandemic potential, particularly respiratory viruses, has intensified research into next-generation mucosal vaccines. This review highlights significant advancements in human mucosal ex vivo cultures, which present viable alternatives to traditional animal models for vaccine development. Innovations such as organotypic air-liquid interface cultures, lymphoid organoids, and microfluidics-based co-cultures have improved the modeling of mucosal architecture, physiology, and adaptive immune responses. To facilitate clinical translation, high-throughput methods are essential for validating immune response representativeness, establishing regulatory benchmarks, and understanding microbiota influences on mucosal immunity.
Despite the promise of mucosal vaccines in providing localized immunity and addressing the limitations of conventional systemic vaccines, several biological, technical, and regulatory challenges persist. Issues such as mucosal tolerance, restricted antigen absorption, and the lack of approved mucosal adjuvants hinder progress. However, advancements in vaccine delivery methods, including intranasal sprays, oral tablets, and experimental microneedle patches, are paving the way for future developments. Ex vivo models, such as tonsil organoids and airway air-liquid interface cultures, offer a more relevant platform for studying antigen interactions and immune responses. Enhancements in immunophenotyping and donor stratification, along with the incorporation of microbiome factors, could further refine these models. Overall, while mucosal vaccines hold significant potential for respiratory disease control, their development requires ongoing advancements in tissue engineering, bioanalytical modeling, and immunology to fully realize their capabilities in effective vaccination strategies.
Introduction
Infections at mucosal tissues significantly contribute to global mortality and morbidity, with respiratory viral infections alone causing approximately 4 million deaths annually, particularly affecting vulnerable populations such as the immunocompromised, children, and the elderly (Khales et al., 2025). Notable outbreaks of influenza, respiratory syncytial virus (RSV), and SARS-CoV-2 have intensified healthcare challenges worldwide, with influenza and RSV responsible for 100,000 and 290,000-650,000 deaths each year, respectively, while SARS-CoV-2 has resulted in nearly 7 million deaths since its emergence (Healthdata.org; WHO.int). These viruses not only impair respiratory health but also exacerbate chronic conditions like chronic obstructive pulmonary disease and asthma (Traves and Proud, 2007).
Vaccination efforts against these pathogens have shown significant efficacy, with reductions in hospitalizations among immunized adults ranging from 35-64% for RSV, 90-95% for SARS-CoV-2, and 42% for influenza (Du et al., 2025; Sheikh et al., 2021; Yegorov et al., 2025). However, the limitations of intramuscular vaccines in preventing pathogen transmission and providing long-lasting immunity underscore the urgent need for innovative vaccination strategies. Emphasizing the protection of mucosal surfaces, which serve as both entry points and primary replication sites for many pathogens, is crucial for enhancing mucosal immunity and improving public health outcomes (Tobias et al., 2024).
Methods
The section discusses the limitations of current microfluidic and organoid systems in accurately modeling the spatial organization, cellular interactions, and signaling patterns observed in vivo, particularly concerning immune responses. It highlights the challenge of validating the biological relevance of immune responses observed in ex vivo settings, as these models often lack essential inter-organ cross-talk necessary for effective immunization (Fleischmann et al., 2025). Furthermore, the use of hyperphysiological cytokine doses to enhance immune activation is noted, which, while improving assay sensitivity, may lead to artificially heightened immune responses (Scalzone et al., 2023). This underscores the need for more physiologically relevant models to study immune mechanisms accurately.
Discussion
The discussion highlights the critical role of mucosal immunity in defending against infections, emphasizing the need for tailored mucosal vaccines due to the unique challenges they face, such as structural barriers and pre-existing immune tolerance. Despite the limited number of approved mucosal vaccines, their potential for localized protection and improved acceptance is underscored, particularly in the context of respiratory infections like COVID-19 and influenza. Advances in regulatory frameworks and innovative delivery methods, including inhalable and oral formulations, are fostering a resurgence of interest in mucosal vaccine development. However, the translation of these vaccines into clinical practice is hampered by the inadequacy of animal models to predict human immunogenicity, necessitating the development of more representative ex vivo models derived from human tissues.
Emerging ex vivo models, such as organoids and organ-on-chip systems, offer promising platforms for studying mucosal immunology and vaccine responses. These models retain essential human-specific characteristics and can simulate complex immune interactions, thereby enhancing the predictive power of vaccine efficacy studies. The discussion also addresses the variability inherent in human samples and the influence of the microbiome on immune responses, suggesting that integrating these factors into ex vivo models could improve the understanding of mucosal vaccine immunogenicity. Overall, while mucosal vaccines present significant promise for respiratory disease control, overcoming biological, technical, and regulatory hurdles through innovative ex vivo models and interdisciplinary collaboration is essential for their successful development and implementation.