DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2024.124121
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38621617
تاريخ النشر: 2024-04-15
المؤلف: Frank C. Ramos وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في أنظمة المذيبات البديلة لتشكيل زراعة بولي (حمض اللاكتيك-حمض الجليكوليك) (PLGA) في الموقع بهدف توصيل الدواء بشكل منظم، خاصة لعلاج التهاب اللثة. الاستخدام التقليدي لـ N-methyl-2-pyrrolidine (NMP) يطرح مخاطر سامة، مما يدفع لاستكشاف خلطات من بولي إيثيلين جلايكول 400 (PEG 400)، وثلاثي إيثيل سترات (TEC)، والإيثانول. قامت الدراسة بتقييم تشكيل التركيبات السائلة التي تحتوي على PLGA، إيبوبروفين، وكلورهيكسيدين ثنائي الهيدروكلوريد، مع مراقبة تشكيل الزرع، وحركيات إطلاق الدواء، وقابلية الحقن، والنشاط المضاد للميكروبات، والتغيرات في الكتلة الرطبة ودرجة الحموضة لوسط الإطلاق.
تشير النتائج الرئيسية إلى أن خلطات 85:10:5 و60:30:10 من PEG 400:TEC:الإيثانول أظهرت قابلية حقن ملائمة وسهلت تشكيل الزرع بسرعة. كانت ملفات إطلاق الإيبوبروفين والكلورهيكسيدين مختلفة بشكل ملحوظ؛ حيث أظهر الإيبوبروفين، الذي تم إذابته في المذيب، إطلاقًا مفاجئًا بارزًا، بينما أظهر الكلورهيكسيدين، الموزع كجزيئات، مرحلة تأخير أولية في الإطلاق بسبب احتباسه الفعال بواسطة PLGA المتساقط. تستنتج الدراسة أن أنظمة المذيبات المحددة أقل سمية من NMP وتمكن من إطلاق الدواء بشكل منظم على مدى عدة أسابيع، مما يجعلها مناسبة لعلاج التهاب اللثة المحلي المحسن.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية إمكانية زراعة الزرع في الموقع لعلاج أمراض مختلفة، وخاصة التهاب اللثة. تقدم هذه الزرعات إطلاقًا منظمًا للدواء على مدى فترات طويلة وهي قابلة للتحلل البيولوجي، مما يلغي الحاجة إلى الإزالة الجراحية بعد استنفاد الدواء. تسلط الدراسة الضوء على استخدام بولي (حمض اللاكتيك-حمض الجليكوليك) (PLGA) كمادة مصفوفة شائعة نظرًا لتوافقها الحيوي، على الرغم من أن ذوبانها في المذيبات القابلة للامتزاج بالماء محدود. يتم استخدام N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) بشكل متكرر كمذيب ولكنه يطرح مخاوف سامة، مما يدفع للبحث عن خلطات مذيبات بديلة أقل سمية ولكن فعالة في إذابة PLGA.
تهدف الدراسة إلى تحديد خلطات المذيبات المناسبة، وتحديدًا خلطات من بولي إيثيلين جلايكول (PEG 400)، وثلاثي إيثيل سترات (TEC)، والإيثانول، لإنشاء زراعات تتشكل في الموقع لعلاج التهاب اللثة. تؤكد الورقة على التحديات التي تواجه طرق توصيل الدواء التقليدية في جيوب اللثة، مثل الإزالة السريعة للأدوية وخطر مقاومة البكتيريا. بالمقابل، يمكن تخصيص زراعات التشكيل في الموقع لتناسب الهندسة المحددة لتجويف اللثة، مما قد يعزز احتفاظ الدواء وفعاليته. تبحث الدراسة في تشكيل هذه الزرعات وخصائص إطلاق الدواء الخاصة بها، مع التركيز على الإيبوبروفين وكلورهيكسيدين ثنائي الهيدروكلوريد كعوامل علاجية، مع مراقبة الخصائص الفيزيائية والكيميائية المختلفة للتركيبات.
طرق البحث
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد المستخدمة في بحثهم، مع التركيز على المركبات الكيميائية المختلفة والمواد الكيميائية الأساسية لإجراءاتهم التجريبية. البوليمر الرئيسي المستخدم هو بولي (حمض D،L-لاكتك-حمض جليكوليك) (PLGA) بنسبة 50:50 من حمض اللاكتيك إلى حمض الجليكوليك، مصدره Resomer RG 502H. بالإضافة إلى ذلك، يتم تسليط الضوء على كلورهيكسيدين ثنائي الهيدروكلوريد، إيبوبروفين، وبولي إيثيلين جلايكول (PEG 400) كمكونات رئيسية، إلى جانب المذيبات والمواد الكيميائية مثل N-methyl-2-pyrrolidone (NMP)، أسيتونيتريل، وحمض الفوسفوريك.
يتم أيضًا سرد مواد مهمة أخرى، بما في ذلك ثلاثي إيثيل سترات، فوسفات البوتاسيوم ثنائي الهيدروجين، ومجموعة متنوعة من المواد الكيميائية مثل الإيثانول، وثلاثي إيثيل أمين، وهيدروكسيد الصوديوم، وهيدروكلوريد L-سيستين، وبيكربونات الصوديوم، مصدرها موردون موثوقون. يتم ذكر المياه فائقة النقاء وقاعدة أجار الدم كولومبيا كأمور حاسمة لتحضير وزراعة العينات البيولوجية. تؤكد هذه الجرد الشامل على الاختيار الدقيق للمواد اللازمة لأساليب الدراسة.
النتائج
هدفت الدراسة إلى تحديد أنظمة مذيبات أقل سمية من N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) لتطوير زراعات PLGA التي تتشكل في الموقع. تم استخدام Resomer RG 502H، وهو كوبوليمر بنسبة 50:50 من حمض اللاكتيك:حمض الجليكوليك، لتحقيق إطلاق منظم للدواء على مدى عدة أسابيع. تم إعداد خلطات ثلاثية مختلفة من بولي إيثيلين جلايكول (PEG) 400، وثلاثي إيثيل سترات (TEC)، والإيثانول لإذابة البوليمر. تضمنت التركيبات إيبوبروفين و/أو كلورهيكسيدين ثنائي الهيدروكلوريد، حيث يعمل الأول كدواء مضاد للالتهابات والثاني كعامل مطهر.
عند التعرض لمحلول فوسفات عند درجة حموضة 6.8 و37 درجة مئوية، انتشرت المذيبات العضوية إلى المرحلة المائية، مما سهل اختراق الماء وترسيب PLGA، مما أدى إلى تشكيل زراعات في الموقع. قامت الدراسة بمراقبة حركيات إطلاق الدواء، والتغيرات الديناميكية في الكتلة الرطبة للزرعات، ودرجة حموضة وسط الإطلاق. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم تأثير محتوى البوليمر على خصائص الزرعات من خلال مقارنة التركيبات التي تحتوي على 25% و30% من PLGA. تم تحميل الأنظمة إما بـ 2% إيبوبروفين، 2% كلورهيكسيدين، أو مزيج من كلا الدواءين، كل منهما يشكل 100% من PLGA بالإضافة إلى الأدوية المعنية.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في تشكيل وأداء زراعات التشكيل في الموقع المعتمدة على بولي (حمض اللاكتيك-حمض الجليكوليك) (PLGA) لإطلاق منظم للإيبوبروفين وكلورهيكسيدين ثنائي الهيدروكلوريد. أكدت المجهر الإلكتروني الماسح (SEM) حجم الجزيئات المجهرية للكلورهيكسيدين، بينما تم إعداد التركيبات السائلة عن طريق إذابة PLGA والإيبوبروفين في خلطات المذيبات، مع بقاء الكلورهيكسيدين كجزيئات موزعة. تم تقييم قابلية الحقن للتركيبات، مما كشف أن زيادة تركيز PLGA ارتبطت بقوى طرد أعلى، ومع ذلك، ظلت جميع التركيبات أقل من العتبة الحرجة البالغة 150 نيوتن المطلوبة للتطبيقات السريرية.
أظهرت ملفات إطلاق الدواء حركيات مميزة للإيبوبروفين والكلورهيكسيدين. أظهر الإيبوبروفين نمط إطلاق ثلاثي المراحل يتميز بإطلاق مفاجئ أولي، يليه مرحلة إطلاق من الدرجة صفر، وأخيرًا إطلاق سريع، تأثر بذوبانية الدواء وتدهور البوليمر. بالمقابل، أظهر الكلورهيكسيدين إطلاقًا ضئيلًا حتى حوالي 10 أيام، وهو ما يُعزى إلى توزيعه الجزيئي داخل مصفوفة البوليمر، مما أخر الانتشار حتى تشكيل جيوب مائية. تم تأكيد الفعالية المضادة للميكروبات للزرعات من خلال اختبارات زمن القتل ضد *Streptococcus parasanguinis*، مما يشير إلى أن الكلورهيكسيدين قلل بشكل فعال من أعداد البكتيريا على الرغم من معدلات الإطلاق المنخفضة الأولية. بشكل عام، تسلط الدراسة الضوء على إمكانيات هذه الأنظمة المذيبة الجديدة لتطوير زراعات فعالة وأقل سمية للتشكيل في الموقع لعلاج أمراض اللثة.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2024.124121
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38621617
Publication Date: 2024-04-15
Author(s): Frank C. Ramos et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research investigates alternative solvent systems for in-situ forming poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) implants aimed at controlled drug delivery, particularly for periodontitis treatment. Traditional use of N-methyl-2-pyrrolidine (NMP) poses toxicity risks, prompting the exploration of blends of polyethylene glycol 400 (PEG 400), triethyl citrate (TEC), and ethanol. The study assessed the formation of liquid formulations containing PLGA, ibuprofen, and chlorhexidine dihydrochloride, monitoring implant formation, drug release kinetics, syringeability, antimicrobial activity, and changes in wet mass and pH of the release medium.
Key findings indicate that the 85:10:5 and 60:30:10 PEG 400:TEC:ethanol blends demonstrated favorable syringeability and facilitated rapid implant formation. The release profiles of ibuprofen and chlorhexidine differed significantly; ibuprofen, being dissolved in the solvent, exhibited a pronounced burst release, while chlorhexidine, dispersed as particles, showed an initial lag phase in release due to effective trapping by precipitating PLGA. The study concludes that the identified solvent systems are less toxic than NMP and enable controlled drug release over several weeks, making them suitable for enhanced local treatment of periodontitis.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the potential of in-situ forming implants for the treatment of various diseases, particularly periodontitis. These implants offer controlled drug release over extended periods and are biodegradable, eliminating the need for surgical removal after drug depletion. The study highlights the use of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) as a common matrix material due to its biocompatibility, although its solubility in water-miscible solvents is limited. N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) is frequently employed as a solvent but poses toxicity concerns, prompting the search for alternative solvent blends that are less toxic yet effective for dissolving PLGA.
The research aims to identify suitable solvent mixtures, specifically blends of polyethylene glycol (PEG 400), triethyl citrate (TEC), and ethanol, to create in-situ forming implants for periodontitis treatment. The paper emphasizes the challenges of conventional drug delivery methods in periodontal pockets, such as the rapid elimination of drugs and the risk of bacterial resistance. In contrast, in-situ forming implants can be customized to fit the specific geometry of the periodontal cavity, potentially enhancing drug retention and efficacy. The study investigates the formation of these implants and their drug release characteristics, focusing on ibuprofen and chlorhexidine dihydrochloride as therapeutic agents, while also monitoring various physicochemical properties of the formulations.
Methods
In this section, the authors detail the materials utilized in their research, focusing on various chemical compounds and reagents essential for their experimental procedures. The primary polymer employed is Poly (D,L-lactic-co-glycolic acid) (PLGA) in a 50:50 ratio of lactic acid to glycolic acid, sourced from Resomer RG 502H. Additionally, chlorhexidine dihydrochloride, ibuprofen, and polyethylene glycol (PEG 400) are highlighted as key components, along with solvents and reagents such as N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), acetonitrile, and orthophosphoric acid.
The section also lists other important materials, including triethyl citrate, potassium dihydrogen phosphate, and various chemicals like ethanol, triethylamine, sodium hydroxide, L-cysteine hydrochloride hydrate, and sodium bicarbonate, sourced from reputable suppliers. Ultra-pure water and Columbia blood agar base are mentioned as critical for the preparation and cultivation of biological samples. This comprehensive inventory underscores the meticulous selection of materials necessary for the study’s methodologies.
Results
The study aimed to identify less toxic solvent systems than N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) for the development of PLGA-based in-situ forming implants. Resomer RG 502H, a 50:50 lactic acid:glycolic acid copolymer, was utilized to achieve controlled drug release over several weeks. Various tertiary blends of polyethylene glycol (PEG) 400, triethyl citrate (TEC), and ethanol were prepared to dissolve the polymer. The formulations incorporated ibuprofen and/or chlorhexidine dihydrochloride, serving as an anti-inflammatory drug and antiseptic agent, respectively.
Upon exposure to a phosphate buffer at pH 6.8 and 37°C, the organic solvents diffused into the aqueous phase, facilitating water penetration and subsequent precipitation of PLGA, which led to the formation of in-situ implants. The study monitored the drug release kinetics, dynamic changes in the implants’ wet mass, and the pH of the release medium. Additionally, the influence of polymer content on the implants’ properties was assessed by comparing formulations with 25% and 30% PLGA. The systems were loaded with either 2% ibuprofen, 2% chlorhexidine, or a combination of both drugs, each constituting 100% of the PLGA plus the respective drugs.
Discussion
In this study, the authors investigated the formulation and performance of in-situ forming implants based on poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) for the controlled release of ibuprofen and chlorhexidine dihydrochloride. Scanning electron microscopy (SEM) confirmed the micronized particle size of chlorhexidine, while liquid formulations were prepared by dissolving PLGA and ibuprofen in solvent mixtures, with chlorhexidine remaining as dispersed particles. The syringeability of the formulations was assessed, revealing that increased PLGA concentration correlated with higher expulsion forces, yet all formulations remained below the critical threshold of 150 N required for clinical applications.
The drug release profiles demonstrated distinct kinetics for ibuprofen and chlorhexidine. Ibuprofen exhibited a three-phase release pattern characterized by an initial burst, followed by a zero-order release phase, and a final rapid release, influenced by the solubility of the drug and the polymer’s degradation. In contrast, chlorhexidine showed negligible release until approximately 10 days, attributed to its particulate dispersion within the polymer matrix, which delayed diffusion until the formation of water pockets. The antimicrobial efficacy of the implants was confirmed through kill-time tests against *Streptococcus parasanguinis*, indicating that chlorhexidine effectively reduced bacterial populations despite initial low release rates. Overall, the study highlights the potential of these new solvent systems for developing effective, less toxic in-situ forming implants for periodontal therapy.