DOI: https://doi.org/10.3389/fvets.2025.1604553
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40612151
تاريخ النشر: 2025-06-19
المؤلف: Linda S. Barter وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الأدوية البيطرية والتخدير
نظرة عامة
هذه الدراسة بحثت في تأثير تركيزات الكيتامين في البلازما على الحد الأدنى من التركيز الهوائي (MAC) للإيزوفلوران في ستة من الأرانب البيضاء من نيوزيلندا. تم تخدير الأرانب باستخدام الإيزوفلوران في الأكسجين، وتم إعطاء الكيتامين عن طريق الوريد لتحقيق تركيزات بلازما مستهدفة تبلغ 0.5 و 1 و 2 و 4 و 8 و 12 ميكروغرام مل$^{-1}$. تم قياس المعلمات الرئيسية، بما في ذلك MAC، ومعدل ضربات القلب، وضغط الدم الشرياني، ودرجة حرارة الجسم، وتركيز ثاني أكسيد الكربون في نهاية الزفير، وتركيز الكيتامين في البلازما، بشكل منهجي. أظهرت النتائج أن قيم MAC انخفضت بشكل كبير عن خط الأساس عند تركيزات الكيتامين التي تبلغ 1 ميكروغرام مل$^{-1}$ وما فوق، مع قيم MAC المقابلة 1.66 ± 0.04% عند خط الأساس و 0.71 ± 0.06% عند 12 ميكروغرام مل$^{-1}$.
بالإضافة إلى ذلك، لوحظت انخفاضات في معدل ضربات القلب عند تركيزات الكيتامين التي تبلغ 2 ميكروغرام مل$^{-1}$ وما فوق. ومن الجدير بالذكر أنه عند التركيزات الأعلى (8 و 12 ميكروغرام مل$^{-1}$)، أظهرت بعض الأرانب زيادة في توتر العضلات والحركة التلقائية، مما استدعى التبريد النشط للحفاظ على درجة حرارة الجسم الطبيعية. خلصت الدراسة إلى أن زيادة تركيزات الكيتامين في البلازما تقلل بشكل فعال من MAC للإيزوفلوران في الأرانب، مع تركيزات تتراوح بين 1 و 4 ميكروغرام مل$^{-1}$ توفر فوائد محتملة مع آثار جانبية طفيفة. تم تطوير نموذج ديناميكي دوائي للتنبؤ بـ MAC كدالة لتركيز الكيتامين في البلازما، معبرًا عنه كـ MAC = 1.25 + 1.85 × C – 2.96 × C$^2$.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على ارتفاع خطر الوفاة المرتبط بالتخدير العام في الأرانب مقارنة بالكلاب والقطط، خاصة بسبب المضاعفات القلبية الوعائية. ومن الجدير بالذكر أن إعطاء المخدرات المستنشقة، مثل الإيزوفلوران، يؤدي إلى انخفاض كبير في ضغط الدم، حيث تم تسجيل الضغوط الشريانية المتوسطة عند 40 ± 3 مم زئبق عند 1.5 MAC (الحد الأدنى من التركيز الهوائي). أثبتت إدارة هذا الانخفاض في ضغط الدم باستخدام الكاتيكولامينات الخارجية أنها غير فعالة، مما يستدعي استكشاف استراتيجيات تخدير بديلة يمكن أن تقلل من متطلبات الاستنشاق مع الحفاظ على استقرار القلب والأوعية الدموية.
تركز الدراسة على الكيتامين، وهو مخدر معروف بخصائصه المسكنة، والذي يعمل بشكل أساسي على مستقبلات NMDA. يتم استقلاب الكيتامين إلى نوركيتامين، وهيدروكسي نوركيتامين، وديهدرو نوركيتامين، ويعتقد أن المركبين الأخيرين يساهمان في التأثيرات العلاجية للكيتامين على الرغم من نشاطهما الضئيل على مستقبلات NMDA. تشير الأبحاث السابقة إلى أن الكيتامين يمكن أن يعزز المعلمات القلبية الوعائية عند استخدامه بمفرده في الكلاب ويمكن أن يقلل من MAC عند دمجه مع المخدرات المستنشقة، مما يحسن من النتاج القلبي. يفترض المؤلفون أن الكيتامين سيقلل أيضًا من MAC للإيزوفلوران في الأرانب بطريقة تعتمد على تركيز البلازما مع الحفاظ على ضغط الدم أو تحسينه. تهدف الدراسة إلى تقييم هذه التأثيرات وجمع بيانات حول المتغيرات الفسيولوجية عند مستويات MAC مختلفة.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم تحديد الحد الأدنى من التركيز الهوائي (MAC) للإيزوفلوران في الأرانب تحت تركيزات مختلفة من الكيتامين في البلازما (0.5، 1، 2، 4، 8، و 12 ميكروغرام مل$^{-1}$). خضعت كل أرنب للتخدير في مناسبتين منفصلتين، مع فترة حد أدنى تبلغ سبعة أيام، مستهدفة ثلاثة تركيزات من الكيتامين في البلازما لكل جلسة. تم إعطاء الكيتامين عن طريق الوريد باستخدام نظام تسريب محكوم بالهدف، والذي حافظ على تركيز بلازما شبه ثابت من خلال معادلة معدل التسريب المحدد.
تم جمع عينات الغاز في نهاية الزفير لمراقبة تركيز الإيزوفلوران وضغط ثاني أكسيد الكربون الجزئي، مع أخذ عينات كل 2-3 دقائق بعد أي تعديلات على جهاز التبخير حتى تم تحقيق تركيز ثابت في نهاية الزفير (FE’Iso). تم تحديد MAC من خلال تقديم تحفيز كهربائي فوق الحد الأقصى وضبط FE’Iso بناءً على استجابة حركة الأرنب. تم جمع عينات الدم للتحليل عند كل تحديد لـ MAC، وشملت الرعاية بعد الإجراء إعطاء المسكنات ومراقبة تعافي الأرانب وسلوكها. ضمنت المنهجية تقييمًا دقيقًا لـ MAC للإيزوفلوران بالنسبة لمستويات الكيتامين المتغيرة، مما ساهم في فهم التفاعلات التخديرية في هذا النموذج.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تحديد الحد الأدنى من التركيز الهوائي (MAC) للإيزوفلوران للأرانب ليكون 1.83 ± 0.12% atm. تم قياس تركيزات الكيتامين في البلازما عند مستويات مستهدفة مختلفة (0.5، 1، 2، 4، 8، و 12 ميكروغرام مل$^{-1}$)، مما أسفر عن قيم MAC المقابلة للإيزوفلوران التي انخفضت بشكل كبير مع زيادة تركيزات الكيتامين. على وجه التحديد، تم تسجيل قيم MAC كـ 1.66 ± 0.04%، 1.39 ± 0.17%، 1.16 ± 0.13%، 1.02 ± 0.15%، 0.86 ± 0.17%، و 0.71 ± 0.06% لتركيزات الهدف المعنية، مما يشير إلى انخفاضات متوسطة تتراوح بين 9% إلى 61% لتركيزات 1 ميكروغرام مل$^{-1}$ وما فوق. كانت العلاقة بين الكيتامين في البلازما ومستقلباته (نوركيتامين، هيدروكسي نوركيتامين، وديهدرو نوركيتامين) قوية، مع معاملات ارتباط R = 0.87، 1.00، و 0.88، على التوالي.
تنبأت الدراسة أيضًا بقيم MAC 0، Imax، و IC 50 لتكون 1.85%، 1.25%، و 2.96 ميكروغرام مل$^{-1}$، على التوالي، واقترحت نموذجًا لوصف تأثير الكيتامين على MAC للإيزوفلوران. تم مراقبة المعلمات الفسيولوجية مثل معدل ضربات القلب وضغط الدم الشرياني، مما كشف عن انخفاضات كبيرة في معدل ضربات القلب عند تركيزات الكيتامين الأعلى، بينما ظلت المعلمات الأخرى مستقرة. ومن الجدير بالذكر أنه كان من الضروري التبريد النشط للحفاظ على درجة حرارة الجسم الطبيعية في بعض الأرانب عند مستويات الكيتامين المرتفعة، وتمت ملاحظة زيادة في توتر العضلات والحركات التلقائية في تلك التي تجاوزت تركيزات الهدف. تعافت جميع الأرانب دون مضاعفات، مما يشير إلى سلامة بروتوكول التخدير المستخدم.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم تأثير تركيزات الكيتامين في البلازما على الحد الأدنى من التركيز الهوائي (MAC) للإيزوفلوران في ستة أرانب بيضاء من نيوزيلندا. أظهرت النتائج انخفاضًا كبيرًا في MAC للإيزوفلوران، مع أقصى انخفاض بلغ 61% لوحظ عند تركيز كيتامين في البلازما يبلغ 12 ميكروغرام مل$^{-1}$. هذا الانخفاض أقل من الانخفاض الذي يتراوح بين 70-92% المبلغ عنه في دراسات مماثلة تشمل الكلاب. كان النموذج الحركي الدوائي المستخدم فعالًا في معظم التركيزات المستهدفة، على الرغم من أن المستويات الفعلية في البلازما تجاوزت التركيزات المستهدفة، خاصة عند الأطراف. ومن الجدير بالذكر أنه بينما قلل الكيتامين من MAC للإيزوفلوران، إلا أنه لم يحسن بشكل كبير ضغط الدم الشرياني، مما يشير إلى فوائد قلبية وعائية محدودة عند استخدامه كمساعد للمخدرات المستنشقة.
بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسة أن تركيزات الكيتامين الأعلى كانت مرتبطة بزيادة في درجة حرارة الجسم وتوتر العضلات، مما قد يعقد التطبيقات السريرية. انخفض معدل ضربات القلب عند تركيزات الكيتامين التي تبلغ 2 ميكروغرام مل$^{-1}$ وما فوق، على عكس التوقعات بناءً على خصائصه المنشطة للجهاز العصبي السمبثاوي. تسلط هذه النتائج الضوء على الحاجة إلى مزيد من البحث لاستكشاف التأثيرات القلبية الوعائية للكيتامين في الأرانب المخدرة بالإيزوفلوران وتقييم آثار التسريبات الطويلة الأمد من الكيتامين على تركيزات المستقلبات وأوقات التعافي. بشكل عام، بينما قد يكون الكيتامين فعالًا في تقليل MAC للإيزوفلوران، قد تكون فائدته السريرية محدودة بسبب التغيرات الفسيولوجية المرتبطة وخطر زيادة درجة حرارة الجسم والنشاط العضلي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fvets.2025.1604553
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40612151
Publication Date: 2025-06-19
Author(s): Linda S. Barter et al.
Primary Topic: Veterinary Pharmacology and Anesthesia
Overview
This study investigated the impact of varying plasma ketamine concentrations on the minimum alveolar concentration (MAC) of isoflurane in six New Zealand white rabbits. The rabbits were anesthetized with isoflurane in oxygen, and ketamine was administered intravenously to achieve target plasma concentrations of 0.5, 1, 2, 4, 8, and 12 μg mL$^{-1}$. Key parameters, including MAC, heart rate, arterial blood pressure, body temperature, end-tidal carbon dioxide concentration, and plasma ketamine concentration, were systematically measured. The results indicated that MAC values significantly decreased from baseline at ketamine concentrations of 1 μg mL$^{-1}$ and higher, with corresponding MAC values of 1.66 ± 0.04% at baseline and 0.71 ± 0.06% at 12 μg mL$^{-1}$.
Additionally, heart rate reductions were noted at ketamine concentrations of 2 μg mL$^{-1}$ and above. Notably, at higher concentrations (8 and 12 μg mL$^{-1}$), some rabbits exhibited increased muscle tone and spontaneous movement, necessitating active cooling to maintain normothermia. The study concluded that increasing plasma ketamine concentrations effectively reduced isoflurane MAC in the rabbits, with concentrations between 1 and 4 μg mL$^{-1}$ providing potential benefits with minimal adverse effects. A pharmacodynamic model was developed to predict MAC as a function of plasma ketamine concentration, expressed as MAC = 1.25 + 1.85 × C – 2.96 × C$^2$.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the elevated mortality risk associated with general anesthesia in rabbits compared to dogs and cats, particularly due to cardiovascular complications. Notably, the administration of inhalant anesthetics, such as isoflurane, leads to significant hypotension, with mean arterial pressures recorded at 40 ± 3 mm Hg at 1.5 MAC (minimum alveolar concentration). The management of this hypotension using exogenous catecholamines has proven ineffective, necessitating the exploration of alternative anesthetic strategies that could mitigate inhalant requirements while preserving cardiovascular stability.
The study focuses on ketamine, an anesthetic known for its analgesic properties, which acts primarily at NMDA receptors. Ketamine is metabolized into norketamine, hydroxynorketamine, and dehydronorketamine, with the latter two compounds thought to contribute to ketamine’s therapeutic effects despite their minimal activity at NMDA receptors. Previous research indicates that ketamine can enhance cardiovascular parameters when used alone in dogs and can reduce MAC when combined with inhalants, thereby improving cardiac output. The authors hypothesize that ketamine will similarly reduce isoflurane MAC in rabbits in a plasma concentration-dependent manner while maintaining or improving blood pressure. The study aims to evaluate these effects and gather data on physiological variables at varying MAC levels.
Methods
In this study, the minimum alveolar concentration (MAC) of isoflurane was determined in rabbits under varying plasma concentrations of ketamine (0.5, 1, 2, 4, 8, and 12 μg mL$^{-1}$). Each rabbit underwent anesthesia on two separate occasions, with a minimum interval of seven days, targeting three plasma ketamine concentrations per session. The ketamine was administered intravenously using a target-controlled infusion system, which maintained a pseudo-steady state plasma concentration through a specific infusion rate equation.
End-tidal gas samples were collected to monitor isoflurane concentration and CO$_2$ partial pressure, with samples taken every 2-3 minutes after any vaporizer adjustments until a stable end-tidal concentration (FE’Iso) was achieved. The MAC was determined by delivering a supramaximal electrical stimulus and adjusting the FE’Iso based on the rabbit’s movement response. Blood samples were collected for analysis at each MAC determination, and post-procedure care included administration of analgesics and monitoring of the rabbits’ recovery and behavior. The methodology ensured accurate assessment of isoflurane MAC in relation to varying ketamine levels, contributing to the understanding of anesthetic interactions in this model.
Results
In this study, the minimum alveolar concentration (MAC) of isoflurane for rabbits was determined to be 1.83 ± 0.12% atm. Plasma ketamine concentrations were measured at various target levels (0.5, 1, 2, 4, 8, and 12 μg mL$^{-1}$), yielding corresponding MAC values of isoflurane that decreased significantly with increasing ketamine concentrations. Specifically, MAC values were recorded as 1.66 ± 0.04%, 1.39 ± 0.17%, 1.16 ± 0.13%, 1.02 ± 0.15%, 0.86 ± 0.17%, and 0.71 ± 0.06% for the respective target concentrations, indicating average reductions of 9% to 61% for concentrations of 1 μg mL$^{-1}$ and higher. The correlation between plasma ketamine and its metabolites (norketamine, hydroxynorketamine, and dehydronorketamine) was strong, with correlation coefficients of R = 0.87, 1.00, and 0.88, respectively.
The study also predicted MAC 0, Imax, and IC 50 values to be 1.85%, 1.25%, and 2.96 μg mL$^{-1}$, respectively, and proposed a model to describe the effect of ketamine on isoflurane MAC. Physiological parameters such as heart rate and arterial pressure were monitored, revealing significant decreases in heart rate at higher ketamine concentrations, while other parameters remained stable. Notably, active cooling was required to maintain normal body temperature in some rabbits at elevated ketamine levels, and increased muscle tone and spontaneous movements were observed in those exceeding target concentrations. All rabbits recovered without complications, indicating the safety of the anesthetic protocol used.
Discussion
In this study, the impact of varying plasma concentrations of ketamine on the minimum alveolar concentration (MAC) of isoflurane was evaluated in six adult female New Zealand white rabbits. The results indicated a significant reduction in isoflurane MAC, with a maximum decrease of 61% observed at a plasma ketamine concentration of 12 μg mL$^{-1}$. This reduction is less than the 70-92% decrease reported in similar studies involving dogs. The pharmacokinetic model used was effective at most target concentrations, although actual plasma levels exceeded target concentrations, particularly at the extremes. Notably, while ketamine reduced isoflurane MAC, it did not significantly improve arterial blood pressure, suggesting limited cardiovascular benefits when used as an adjunct to inhalant anesthetics.
Additionally, the study found that higher ketamine concentrations were associated with increased body temperature and muscle tone, which could complicate clinical applications. The heart rate decreased at ketamine concentrations of 2 μg mL$^{-1}$ and above, contrary to expectations based on its sympathetic stimulant properties. These findings highlight the need for further research to explore the cardiovascular effects of ketamine in isoflurane-anesthetized rabbits and to assess the implications of prolonged ketamine infusions on metabolite concentrations and recovery times. Overall, while ketamine may effectively reduce isoflurane MAC, its clinical utility may be limited by associated physiological changes and the risk of increased body temperature and muscle activity.