DOI: https://doi.org/10.3389/falgy.2025.1726096
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41647192
تاريخ النشر: 2026-01-21
المؤلف: Michelle Galeas-Pena وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا البدينة والهستامين
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور α-تريبتازيميا الوراثية (HαT) في الأمراض المعوية، وخاصة مرض التهاب الأمعاء (IBD). يتميز HαT بزيادة عدد نسخ جين TPSAB1 وارتفاع مستويات التريبتاز في المصل، والتي ترتبط بأعراض ناتجة عن خلايا الماست (MC). كانت الدراسة تهدف إلى تقييم ما إذا كان تعبير مستقبل التنشيط غير المعتمد على IgE MRGPRX2 وأنماط خلايا الماست تتغير في الأفراد الذين يعانون من HαT. تم تصنيف 854 عينة من IBD محفوظة جينياً لتحديد حالات HαT، وتم إجراء تحليل النسخ المكاني على أنسجة القولون النازل من الأفراد الذين يعانون من HαT (n = 4) وضوابط غير HαT المتطابقة (n = 4). بالإضافة إلى ذلك، تم تحليل خزعات الأمعاء الدقيقة باستخدام قياس الخلايا الكتلية (CyTOF) من HαT (n = 5) وضوابط غير HαT (n = 9).
أشارت النتائج إلى أن HαT مرتبط بزيادة وفرة خلايا الماست المعوية وارتفاع تعبير علامات التنشيط مثل CD203c وLAMP-1 وSIGLEC8. من الجدير بالذكر أن كل من النسخ المكاني وPCR الرقمي القائم على القطرات (ddPCR) أظهرا مستويات أعلى بشكل ملحوظ من النسخ لـ MRGPRX2 وSIGLEC8 في عينات IBD من الأفراد الذين يعانون من HαT مقارنة بنظرائهم غير HαT. تشير هذه النتائج إلى أن زيادة تعبير MRGPRX2 وتنشيط خلايا الماست قد تلعب دوراً في الأعراض المعوية بين الأفراد الذين يعانون من HαT، وخاصة في سياق IBD. تبرز الدراسة الإمكانية لاستخدام المناعية الجينية الدقيقة لتحسين التقييمات التشخيصية وتحديد المرضى الذين قد يستفيدون من العلاجات المستهدفة لخلايا الماست في IBD.
مقدمة
تعد α-تريبتازيميا الوراثية (HαT) حالة وراثية سائدة ذاتياً شائعة في السكان الغربيين، تتميز بارتفاع مستويات التريبتاز في المصل الأساسي (>8 نانوغرام/مل) بسبب زيادة عدد نسخ جين TPSAB1. ترتبط هذه الحالة بأعراض شديدة، بما في ذلك الحساسية المفرطة ومشاكل معوية، وقد تم ربطها باضطرابات خلايا الماست الكلونية مثل الماستوسيتوز. تشير الدراسات إلى تأثير جرعة الجين على التريبتاز في المصل الأساسي وزيادة عدد خلايا الماست في الأفراد المتأثرين، مما يشير إلى أن HαT قد يؤثر على بيولوجيا خلايا الماست والمسارات ذات الصلة.
يلعب دور التريبتازات، وخاصة الأشكال α وβ، دوراً حاسماً في وظيفة خلايا الماست، حيث يتم الإشارة إلى الأشكال α:β-هتيروتيترايمرات في تحفيز تفريغ خلايا الماست استجابةً للمحفزات الاهتزازية. تبرز الدراسة دور مستقبل GPCR-X2 المرتبط بالماس (MRGPRX2) في ردود الفعل الفائقة الحساسية غير المعتمدة على IgE، وخاصة في سياق الحساسية المفرطة الناتجة عن سموم الحشرات، حيث يعاني الأفراد الذين يعانون من HαT من ردود فعل أكثر حدة. علاوة على ذلك، تشير الأبحاث إلى زيادة تعبير MRGPRX2 في خزعات الغشاء المخاطي المعوي من الأفراد الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء (IBD) وHαT، مما يشير إلى وجود رابط محتمل بين تعبير MRGPRX2 والأعراض المعوية في هذه الفئة السكانية.
طرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. تتفصل المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجية بطريقة منهجية، مع تسليط الضوء على التقنيات المستخدمة لجمع البيانات وتحليلها، مثل الطرق الإحصائية أو النماذج الحاسوبية المطبقة لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات حول الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، المدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. بشكل عام، يعد هذا القسم أساسياً لفهم كيفية إجراء البحث وموثوقية النتائج التي تم الحصول عليها.
نتائج
في هذه الدراسة، تم إجراء تصنيف جيني للتريبتاز على 854 عينة من الحمض النووي من بنوك IBD الحيوية في جامعة بنسلفانيا وعيادة مايو، مما كشف عن انتشار بنسبة 4.2% من HαT. من الجدير بالذكر أن الأفراد الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي أظهروا تكراراً أعلى لـ HαT (13/196) مقارنةً بأولئك الذين يعانون من مرض كرون (8/237). كانت التحليلات اللاحقة باستخدام النسخ المكاني وCyTOF تهدف إلى التحقيق في العلاقة بين HαT وخصائص خلايا الماست (MC) في الغشاء المخاطي المعوي. أشارت النتائج إلى أن عينات HαT كانت تحتوي على وفرة أكبر من خلايا MC وارتفاع ملحوظ في تعبير MRGPRX2، مما يشير إلى أن زيادة تعبير الجين ليست مجرد نتيجة لعدد أكبر من خلايا MC ولكن تعكس نشاط نسخي معزز.
أظهر الاستكشاف الإضافي لأنماط خلايا MC في الأمعاء الدقيقة علامات تنشيط مميزة مرتبطة بخلايا MC+ MRGPRX2، مع زيادة تعبير SIGLEC8 في مجموعة HαT. على الرغم من أن حجم العينة الصغيرة للدراسة الاستكشافية يحد من الاستنتاجات النهائية، إلا أن هذه النتائج توفر رؤى أولية حول أنماط خلايا MC الفريدة المرتبطة بـ HαT. بالإضافة إلى ذلك، سلط تحليل البسودوبلك الضوء على زيادة تنظيم الجينات المتعلقة بسلامة الظهارة وتنظيم المناعة في عينات HαT، مما يعزز الآثار المحتملة لـ HαT على صحة الأمعاء وآليات المرض.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم انتشار α-تريبتازيميا الوراثية (HαT) بين الأفراد الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء (IBD)، وخاصة التهاب القولون التقرحي (UC) ومرض كرون (CD)، باستخدام مجموعة مصنفة جينياً. أشارت النتائج إلى أنه بينما يتماشى الانتشار العام لـ HαT في مجموعة IBD مع توقعات السكان العامة، كان أكثر تكراراً بحوالي ضعف في UC مقارنةً بـ CD. يشير هذا إلى تأثير محتمل مختلف لـ HαT على تجليات IBD، مما يتطلب مزيداً من التحقيق في مجموعات أكبر. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ زيادة تعبير MRGPRX2 في أنسجة IBD من الأفراد الذين يعانون من HαT، مما يدعم الفرضية بأن HαT وMRGPRX2 قد يعملان كعوامل معدلة لشدة IBD والالتهاب.
كما سلطت الدراسة الضوء على تعقيد مشاركة خلايا الماست (MC) في IBD، كاشفة أن تعبير MRGPRX2 لم يقتصر على خلايا الماست ولكن كان موجوداً أيضاً في أنواع خلايا أخرى داخل الغشاء المخاطي المعوي. تشير النتائج إلى أن HαT مرتبط بزيادة نشاط خلايا الماست وتغيرات في الملفات النسخية، بما في ذلك زيادة تعبير SIGLEC8، مما قد يعكس آليات مضادة تنظيمية أو زيادة وفرة خلايا الماست. بينما تتطلب الطبيعة الاستكشافية للدراسة وحجم العينة الصغيرة تفسيراً حذراً، فإنها توفر أساساً للبحث المستقبلي في دور HαT في IBD وإمكانيته كهدف تشخيصي أو علاجي في الأمراض المدفوعة بخلايا الماست.
DOI: https://doi.org/10.3389/falgy.2025.1726096
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41647192
Publication Date: 2026-01-21
Author(s): Michelle Galeas-Pena et al.
Primary Topic: Mast cells and histamine
Overview
The research investigates the role of hereditary α-tryptasemia (HαT) in gastrointestinal diseases, particularly inflammatory bowel disease (IBD). HαT is characterized by an increased copy number of the TPSAB1 gene and elevated serum tryptase levels, which are linked to mast cell (MC)-mediated symptoms. The study aimed to assess whether the expression of the non-IgE-dependent activation receptor MRGPRX2 and MC phenotypes are altered in individuals with HαT. A total of 854 biobanked IBD samples were genotyped to identify HαT cases, and spatial transcriptomic analysis was conducted on descending colon tissues from HαT individuals (n = 4) and matched non-HαT controls (n = 4). Additionally, small intestinal biopsies were analyzed using mass cytometry (CyTOF) from HαT (n = 5) and non-HαT controls (n = 9).
The results indicated that HαT is associated with an increased abundance of gastrointestinal mast cells and elevated expression of activation markers such as CD203c, LAMP-1, and SIGLEC8. Notably, both spatial transcriptomics and droplet digital PCR (ddPCR) revealed significantly higher transcript levels of MRGPRX2 and SIGLEC8 in IBD samples from HαT individuals compared to their non-HαT counterparts. These findings suggest that enhanced MRGPRX2 expression and mast cell activation may play a role in gastrointestinal symptoms among individuals with HαT, particularly in the context of IBD. The study highlights the potential for precision immunogenetics to refine diagnostic evaluations and identify patients who may benefit from targeted mast cell therapies in IBD.
Introduction
Hereditary α-tryptasemia (HαT) is an autosomal dominant genetic condition prevalent in Western populations, characterized by elevated basal serum tryptase levels (>8 ng/ml) due to increased copy numbers of the TPSAB1 gene. This condition is associated with severe symptoms, including anaphylaxis and gastrointestinal issues, and has been linked to clonal mast cell disorders such as systemic mastocytosis. Studies indicate a gene-dose effect on basal serum tryptase and an increase in mast cell numbers in affected individuals, suggesting that HαT may influence mast cell biology and related pathways.
The role of tryptases, particularly α- and β-isoforms, is critical in mast cell function, with α:β-heterotetramers being implicated in mediating mast cell degranulation in response to vibratory stimuli. The study highlights the involvement of the Mas-Related GPCR-X2 (MRGPRX2) in non-IgE-mediated hypersensitivity reactions, particularly in the context of Hymenoptera venom-mediated anaphylaxis, where individuals with HαT experience more severe reactions. Furthermore, the research indicates an increased expression of MRGPRX2 in gastrointestinal mucosal biopsies from individuals with inflammatory bowel disease (IBD) and HαT, suggesting a potential link between MRGPRX2 expression and gastrointestinal symptoms in this population.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology is described in a systematic manner, highlighting the techniques for data collection and analysis, such as statistical methods or computational models applied to interpret the results.
Additionally, the section may include information on the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. Overall, this section serves as a critical foundation for understanding how the research was conducted and the reliability of the results obtained.
Results
In this study, tryptase genotyping was conducted on 854 DNA samples from IBD Biobanks at the University of Pennsylvania and Mayo Clinic, revealing a 4.2% prevalence of HαT. Notably, individuals with ulcerative colitis exhibited a higher frequency of HαT (13/196) compared to those with Crohn’s disease (8/237). Subsequent analyses using spatial transcriptomics and CyTOF aimed to investigate the relationship between HαT and mast cell (MC) characteristics in the intestinal mucosa. The findings indicated that HαT samples had a greater abundance of MCs and significantly elevated expression of MRGPRX2, suggesting that the increased gene expression is not merely due to a higher number of MCs but reflects enhanced transcriptional activity.
Further exploration of MC phenotypes in the small intestine revealed distinct activation markers associated with MRGPRX2+ MCs, with increased expression of SIGLEC8 in the HαT group. Although the study’s small exploratory cohort limits definitive conclusions, these results provide preliminary insights into the unique MC phenotypes linked to HαT. Additionally, pseudobulk analysis highlighted upregulation of genes related to epithelial integrity and immune regulation in HαT samples, reinforcing the potential implications of HαT on intestinal health and disease mechanisms.
Discussion
In this study, the prevalence of hereditary α-tryptasemia (HαT) among individuals with inflammatory bowel disease (IBD), specifically ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), was assessed using a genotyped cohort. The results indicated that while the overall prevalence of HαT in the IBD population aligns with general population expectations, it was approximately twice as frequent in UC compared to CD. This suggests a potential differential impact of HαT on IBD manifestations, warranting further investigation in larger cohorts. Additionally, increased expression of MRGPRX2 was observed in IBD tissues from HαT individuals, supporting the hypothesis that HαT and MRGPRX2 may act as modifiers of IBD severity and inflammation.
The study also highlighted the complexity of mast cell (MC) involvement in IBD, revealing that MRGPRX2 expression was not limited to mast cells but also present in other cell types within the intestinal mucosa. The findings suggest that HαT is associated with heightened mast cell activity and altered transcriptional profiles, including increased SIGLEC8 expression, which may reflect counter-regulatory mechanisms or greater mast cell abundance. While the study’s exploratory nature and small sample size necessitate cautious interpretation, it provides a foundation for future research into the role of HαT in IBD and its potential as a diagnostic or therapeutic target in mast cell-driven diseases.