DOI: https://doi.org/10.3389/or.2025.1687901
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41695569
تاريخ النشر: 2026-01-29
المؤلف: Jihao Yang وآخرون
الموضوع الرئيسي: الميكروبيوم المعوي والصحة
نظرة عامة
يعتبر سرطان الكبد الخلوي (HCC) تحديًا صحيًا عالميًا كبيرًا، خاصة بسبب استجابته المحدودة للعلاجات المناعية الحالية. تسلط الأبحاث الحديثة الضوء على الدور المحوري لميكروبيوتا الأمعاء في تنظيم محور الأمعاء-الكبد، مما يؤثر على بدء الورم، وتجنب المناعة، وفعالية استراتيجيات العلاج المناعي. تستعرض هذه المراجعة خصائص اختلال ميكروبيوتا الأمعاء المرتبطة بـ HCC وتوضح الآليات التي تؤثر بها المستقلبات الميكروبية – مثل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، والأحماض الصفراوية، والإندولات – على الميكروبيوم المناعي للورم (TME). تظهر هذه المستقلبات وظائف مزدوجة، حيث تعزز المناعة المضادة للورم بينما تسهل أيضًا قمع المناعة.
بالإضافة إلى ذلك، تناقش المراجعة الروابط السريرية بين أنواع الميكروبات المحددة وفعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، مما يشير إلى أن بصمات ميكروبيوتا الأمعاء يمكن أن تكون بمثابة علامات حيوية تنبؤية أو تشخيصية. كما تستكشف التدخلات المستهدفة للميكروبيوتا المبتكرة، بما في ذلك زراعة ميكروبيوتا البراز (FMT)، وتكملة البروبيوتيك، وعلاج الفيروسات، وتعديلات النظام الغذائي، مما يعزز من إمكانية استخدام ميكروبيوتا الأمعاء كهدف علاجي في إدارة HCC.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على سرطان الكبد الخلوي (HCC) كأكثر أشكال سرطان الكبد الأولي انتشارًا، حيث يمثل 75%-85% من الحالات ويحتل المرتبة السادسة كأكثر الأورام شيوعًا على مستوى العالم. يشكل HCC تحديًا كبيرًا للصحة العامة بسبب ارتفاع معدلات الإصابة والوفيات. تتأثر بداية المرض وتطوره بتفاعل معقد من العوامل، بما في ذلك الإصابة الالتهابية المزمنة، وتليف الكبد، واضطراب الجينات المسرطنة وجينات كابحة الورم، وتغيرات في الميكروبيوم المناعي، وتغيرات استقلابية، وتعديلات وراثية ووراثية. تسهم هذه العوامل في التباين الجزيئي والتعقيد السريري لـ HCC.
تشمل خيارات العلاج الحالية لـ HCC المتقدم بشكل أساسي مثبطات كيناز التيروزين المستقبلية مثل السورافينيب واللينفاتينيب، مع ظهور تركيبات جديدة مثل الأتيزوليزوماب والبيفاسيزوماب التي تظهر نتائج محسنة في البقاء العام (OS) والبقاء خاليًا من التقدم (PFS). على الرغم من هذه التقدمات، لا تزال التوقعات لـ HCC ضعيفة، حيث يستجيب حوالي 30% فقط من المرضى للعلاجات الحالية ومعدل البقاء لمدة 3 سنوات أقل من 50%. تؤكد الورقة على الحاجة الملحة لفهم الشبكات التنظيمية المناعية المعنية في HCC، خاصة في ضوء الدور الناشئ لميكروبيوتا الأمعاء كوسيط مهم في مسببات HCC والاستجابة العلاجية. تهدف المراجعة إلى تقديم تجميع شامل للتفاعلات بين ميكروبيوتا الأمعاء، ومستقلباتها، واستجابات العلاج المناعي في HCC، مع معالجة فجوة حاسمة في الفهم الحالي لهذه العلاقات.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على العلاقة المعقدة بين ميكروبيوتا الأمعاء، ومحور الأمعاء-الكبد، وعلاج سرطان الكبد الخلوي (HCC). يؤكد على أن ميكروبيوتا الأمعاء تلعب دورًا حاسمًا في تجنب المناعة وتعديل الميكروبيوم المناعي في HCC. يعتبر اختلال الميكروبيوتا، الذي يتميز بعدم التوازن في المجتمعات الميكروبية، شائعًا في مرضى HCC ويرتبط بزيادة مستويات البكتيريا المسببة للالتهابات مثل Proteobacteria، بينما يتم استنفاد الأجناس المفيدة. يؤدي هذا الاختلال إلى تعطيل محور الأمعاء-الكبد، مما يؤدي إلى زيادة نفاذية الأمعاء وانتقال الميكروبات، مما ينشط بدوره خلايا المناعة الكبدية ويعزز بيئة مسرطنة.
يتناول القسم أيضًا الآليات التي تؤثر بها ميكروبيوتا الأمعاء على تقدم HCC وتجنب المناعة. يصف كيف يمكن أن تعزز المستقلبات الميكروبية، مثل الليبوساكاريد (LPS) والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، الاستجابات المناعية أو تثبطها. على سبيل المثال، يمكن أن ينشط LPS المسارات التي تعزز تجنب المناعة للورم، بينما يلعب البيوتيرات أدوارًا واقية من خلال تعزيز تقديم المستضدات ووظيفة خلايا T. التفاعل بين هذه المستقلبات والجهاز المناعي معقد، حيث يمكن أن تعزز إشارة قمع المناعة أو تستعيد المناعة المضادة للورم. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن استهداف ميكروبيوتا الأمعاء قد يمثل استراتيجية واعدة لتعزيز فعالية العلاج المناعي في HCC من خلال تعديل المشهد المناعي والتغلب على الحواجز أمام العلاج الفعال.
DOI: https://doi.org/10.3389/or.2025.1687901
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41695569
Publication Date: 2026-01-29
Author(s): Jihao Yang et al.
Primary Topic: Gut microbiota and health
Overview
Hepatocellular carcinoma (HCC) represents a significant global health challenge, particularly due to its limited response to existing immunotherapies. Recent research highlights the gut microbiota’s pivotal role in regulating the gut-liver axis, influencing tumor initiation, immune evasion, and the effectiveness of immunotherapeutic strategies. This review synthesizes the characteristics of gut dysbiosis associated with HCC and elucidates the mechanisms by which microbial metabolites—such as short-chain fatty acids (SCFAs), bile acids, and indoles—affect the tumor immune microenvironment (TME). These metabolites exhibit dual functions, enhancing anti-tumor immunity while also facilitating immune suppression.
Additionally, the review discusses the clinical associations between specific microbial taxa and the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs), suggesting that gut microbiota signatures could serve as predictive or diagnostic biomarkers. It also explores innovative microbiota-targeted interventions, including fecal microbiota transplantation (FMT), probiotic supplementation, phage therapy, and dietary modifications, reinforcing the potential of the gut microbiota as a therapeutic target in HCC management.
Introduction
The introduction of the research paper highlights hepatocellular carcinoma (HCC) as the most prevalent form of primary liver cancer, responsible for 75%-85% of cases and ranking as the sixth most common malignancy globally. HCC poses a significant public health challenge due to its high incidence and mortality rates. The disease’s initiation and progression are influenced by a complex interplay of factors, including chronic inflammatory injury, hepatic fibrosis, oncogene and tumor suppressor gene dysregulation, immune microenvironment alterations, metabolic changes, and genetic and epigenetic modifications. These factors contribute to the molecular heterogeneity and clinical complexity of HCC.
Current treatment options for advanced HCC primarily include receptor tyrosine kinase inhibitors like sorafenib and lenvatinib, with newer combinations such as atezolizumab and bevacizumab showing improved outcomes in overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). Despite these advancements, the prognosis for HCC remains poor, with only about 30% of patients responding to existing therapies and a 3-year OS rate below 50%. The paper emphasizes the pressing need to understand the immune regulatory networks involved in HCC, particularly in light of the gut microbiota’s emerging role as a significant mediator of HCC pathogenesis and therapeutic response. The review aims to provide a comprehensive synthesis of the interactions between the gut microbiota, its metabolites, and immunotherapy responses in HCC, addressing a critical gap in the current understanding of these relationships.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the intricate relationship between the gut microbiota, the gut-liver axis, and hepatocellular carcinoma (HCC) immunotherapy. It emphasizes that the gut microbiota plays a crucial role in immune evasion and the modulation of the immune microenvironment in HCC. Dysbiosis, characterized by an imbalance in microbial communities, is prevalent in HCC patients and is associated with increased levels of pro-inflammatory bacteria such as Proteobacteria, while beneficial genera are depleted. This dysbiosis disrupts the gut-liver axis, leading to increased intestinal permeability and microbial translocation, which in turn activates hepatic immune cells and fosters a pro-carcinogenic environment.
The section further elaborates on the mechanisms by which the gut microbiota influences HCC progression and immune evasion. It describes how microbial metabolites, such as lipopolysaccharides (LPS) and short-chain fatty acids (SCFAs), can either promote or inhibit immune responses. For instance, LPS can activate pathways that enhance tumor immune evasion, while butyrate has protective roles by enhancing antigen presentation and T cell function. The interplay between these metabolites and the immune system is complex, as they can either reinforce immunosuppressive signals or restore anti-tumor immunity. Overall, the findings suggest that targeting the gut microbiota could represent a promising strategy to enhance the efficacy of immunotherapy in HCC by modulating the immune landscape and overcoming barriers to effective treatment.