DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1779543
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41816347
تاريخ النشر: 2026-02-24
المؤلف: Peng Su وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على الدور الحاسم للسيرين في استقلاب الورم، لا سيما من خلال مسار تخليق السيرين الجديد (SSP)، الذي يتم تنشيطه بشكل غير طبيعي في العديد من الأورام الخبيثة. يساهم SSP في تقدم الورم من خلال توفير المواد الأساسية ووحدات الكربون الأحادية لتخليق النيوكليوتيدات والبروتينات والفسفوليبيدات، مما يدعم تكاثر خلايا الورم السريع. بالإضافة إلى ذلك، يلعب دورًا حيويًا في الحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال الخلوي من خلال إنتاج الجلوتاثيون (GSH) والفوسفات نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NADPH). يؤثر SSP أيضًا على الميكروبيئة المناعية للورم من خلال تحفيز استقطاب البلعميات وتعديل وظيفة خلايا T، مما يساهم في بيئة مثبطة للمناعة.
تنظيم SSP معقد، حيث يتضمن عوامل النسخ مثل c-Myc وHIF-1α وNRF2، بالإضافة إلى التعديلات الوراثية وما بعد الترجمة. علاوة على ذلك، يتفاعل SSP مع مسارات الإشارة الرئيسية للورم، بما في ذلك Akt وmTOR وEGF-ERK، مما يسهل إعادة برمجة الأيض. تظهر استراتيجيات العلاج المستهدفة لـ SSP، مثل التدخلات الغذائية ومثبطات الإنزيمات الرئيسية مثل فوسفوغليسيرات ديهيدروجيناز (PHGDH)، كطرق واعدة في علاج السرطان. لقد أظهرت هذه الاستراتيجيات إمكانات في التغلب على مقاومة الأدوية لمختلف العوامل، بما في ذلك مثبطات BRAF و5-فلورويوراسيل (5-FU)، مما يبرز أهمية SSP في علاج السرطان الشامل. تهدف هذه المراجعة إلى تحليل الوظائف المتعددة الأوجه وآليات التنظيم لـ SSP عبر أنواع السرطان المختلفة بشكل منهجي.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على أهمية إعادة برمجة الأيض في الأورام الخبيثة، مع التركيز بشكل خاص على استقلاب السيرين كمنطقة حيوية للدراسة. تتكيف خلايا الورم مع مساراتها الأيضية لدعم النمو السريع والبقاء تحت الضغط، حيث يظهر مسار تخليق السيرين الجديد (SSP) كمصدر رئيسي للسيرين عندما يكون الامتصاص الخارجي والمسارات الداخلية غير كافيين. كشفت الدراسات الحديثة عن السرطان الشامل عن التنشيط غير الطبيعي لـ SSP عبر مختلف الأورام، مما يظهر وظائفه البيولوجية المتنوعة وآليات التنظيم التي تختلف حسب نوع السرطان. على الرغم من الأهمية المعترف بها لـ SSP في تكوين الأورام وتقدمها، لا تزال تعقيدات شبكتها التنظيمية والتحديات المتعلقة بترجمة العلاجات المستهدفة لـ SSP إلى الممارسة السريرية غير مفهومة بشكل كافٍ.
يلعب SSP دورًا حاسمًا في الحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال داخل خلايا الورم من خلال تسهيل إنتاج الجلوتاثيون (GSH) والفوسفات نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NADPH)، والتي تعتبر ضرورية لتحييد الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) ومنع موت الخلايا الناتج عن الإجهاد التأكسدي. على سبيل المثال، في سرطان الكبد الخلوي (HCC)، يعزز تنشيط إنزيم PHGDH تخليق GSH وNADPH، مما يقلل من مستويات ROS ويعزز بقاء الخلايا. على العكس، يؤدي تثبيط PHGDH إلى تراكم ROS وزيادة الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى موت الخلايا. تم ملاحظة آليات مشابهة في سرطانات أخرى، مثل سرطان القولون والمبيض، حيث يؤثر تعديل PHGDH على مستويات ROS ويؤثر على سلوك خلايا الورم، بما في ذلك التكاثر ومقاومة الأدوية. تهدف هذه المراجعة إلى استكشاف وظائف SSP وشبكات التنظيم واستراتيجيات العلاج بشكل منهجي، مما يوفر رؤى للبحوث المستقبلية والتطبيقات السريرية المستهدفة لاستقلاب الورم.
نقاش
يوفر قسم النقاش في ورقة البحث نظرة شاملة على استقلاب السيرين، مع التأكيد على دوره الحاسم في بيولوجيا السرطان. السيرين، وهو حمض أميني غير أساسي، يعتبر جزءًا لا يتجزأ من عمليات خلوية متنوعة، لا سيما في استقلاب الورم، حيث يحتل مرتبة كأحد المساهمين الرئيسيين بجانب الجلوكوز والجلوتامين. يعزز مسار تخليق السيرين الجديد (SSP) توفر السيرين داخل الخلايا، وهو أمر حاسم لدعم المتطلبات الابتنائية لخلايا السرطان التي تتكاثر بسرعة. يبدأ هذا المسار من الوسيط الجلايكولي 3-فوسفوغليسيرات ويتضمن عدة خطوات إنزيمية، مما يؤدي في النهاية إلى إنتاج السيرين. لا يمد هذا المسار فقط المواد الأولية لتخليق البروتينات والنيوكليوتيدات والفسفوليبيدات، بل يلعب أيضًا دورًا كبيرًا في استقلاب الكربون الأحادي، وهو أمر حيوي لميثيلation الحمض النووي والحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال الخلوي.
يتم تنشيط SSP بشكل غير طبيعي في مختلف الأورام، مما يساهم في تقدم الورم من خلال آليات متعددة. يوفر ركائز أساسية للتخليق الحيوي، وينظم توازن الأكسدة والاختزال من خلال توليد NADPH، ويعدل الميكروبيئة المناعية للورم. على سبيل المثال، يؤثر استقلاب السيرين على استقطاب البلعميات وتعبير جزيئات نقاط التفتيش المناعية مثل PD-L1، مما يؤثر على السمية الخلوية لخلايا T. تسلط الورقة الضوء على أن استهداف SSP يمكن أن يقدم طرقًا علاجية، حيث يمكن أن يؤدي تثبيط الإنزيمات الرئيسية مثل PHGDH إلى تعطيل نمو الورم وزيادة فعالية العلاجات المناعية. بشكل عام، يظهر SSP كمسار أيضي محوري في السرطان، يربط بين نمو الورم وتعديل المناعة ويقدم أهدافًا محتملة للتدخل العلاجي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1779543
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41816347
Publication Date: 2026-02-24
Author(s): Peng Su et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
The section provides an overview of the critical role of serine in tumor metabolism, particularly through its de novo synthesis pathway (SSP), which is often aberrantly activated in various malignant tumors. The SSP contributes to tumor progression by supplying essential materials and one-carbon units for the synthesis of nucleotides, proteins, and phospholipids, thereby supporting rapid tumor cell proliferation. Additionally, it plays a vital role in maintaining cellular redox homeostasis through the production of glutathione (GSH) and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH). The SSP also influences the tumor immune microenvironment by inducing macrophage polarization and modulating T-cell function, contributing to an immunosuppressive environment.
The regulation of the SSP is intricate, involving transcription factors such as c-Myc, HIF-1α, and NRF2, as well as epigenetic and posttranslational modifications. Furthermore, the SSP interacts with key tumor signaling pathways, including Akt, mTOR, and EGF-ERK, facilitating metabolic reprogramming. Therapeutic strategies targeting the SSP, such as dietary interventions and inhibitors of key enzymes like phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH), are emerging as promising approaches in cancer treatment. These strategies have shown potential in overcoming drug resistance to various agents, including BRAF inhibitors and 5-fluorouracil (5-FU), highlighting the SSP’s significance in pan-cancer therapy. This review aims to systematically analyze the multifaceted functions and regulatory mechanisms of the SSP across different cancer types.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significance of metabolic reprogramming in malignant tumors, particularly focusing on serine metabolism as a critical area of study. Tumor cells adapt their metabolic pathways to support rapid growth and survival under stress, with the serine de novo synthesis pathway (SSP) emerging as a primary source of serine when exogenous uptake and endogenous pathways are insufficient. Recent pan-cancer studies have revealed the aberrant activation of the SSP across various malignancies, showcasing its diverse biological functions and regulatory mechanisms that vary by cancer type. Despite the recognized importance of the SSP in tumorigenesis and progression, the complexities of its regulatory network and the challenges of translating SSP-targeted therapies into clinical practice remain inadequately understood.
The SSP plays a crucial role in maintaining redox homeostasis within tumor cells by facilitating the production of glutathione (GSH) and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), which are essential for neutralizing reactive oxygen species (ROS) and preventing oxidative stress-induced apoptosis. For instance, in hepatocellular carcinoma (HCC), the activation of the enzyme PHGDH enhances GSH and NADPH synthesis, thereby reducing ROS levels and promoting cell survival. Conversely, inhibiting PHGDH leads to ROS accumulation and increased oxidative stress, resulting in cell death. Similar mechanisms have been observed in other cancers, such as colorectal and ovarian cancer, where PHGDH modulation affects ROS levels and influences tumor cell behavior, including proliferation and drug resistance. This review aims to systematically explore the SSP’s functions, regulatory networks, and therapeutic strategies, providing insights for future research and clinical applications targeting tumor metabolism.
Discussion
The discussion section of the research paper provides a comprehensive overview of serine metabolism, emphasizing its critical role in cancer biology. Serine, a non-essential amino acid, is integral to various cellular processes, particularly in tumor metabolism, where it ranks as a major contributor alongside glucose and glutamine. The de novo serine synthesis pathway (SSP) enhances intracellular serine availability, which is crucial for supporting the anabolic demands of rapidly proliferating cancer cells. This pathway initiates from the glycolytic intermediate 3-phosphoglycerate and involves several enzymatic steps, ultimately leading to the production of serine. The pathway not only supplies precursors for protein, nucleotide, and phospholipid biosynthesis but also plays a significant role in one-carbon metabolism, which is vital for DNA methylation and cellular redox homeostasis.
The SSP is aberrantly activated in various malignancies, contributing to tumor progression through multiple mechanisms. It provides essential substrates for biosynthesis, regulates redox balance by generating NADPH, and modulates the tumor immune microenvironment. For instance, serine metabolism influences macrophage polarization and the expression of immune checkpoint molecules like PD-L1, thereby impacting T-cell cytotoxicity. The paper highlights that targeting the SSP could offer therapeutic avenues, as inhibiting key enzymes like PHGDH can disrupt tumor growth and enhance the efficacy of immunotherapies. Overall, the SSP emerges as a pivotal metabolic pathway in cancer, linking tumor growth with immune modulation and presenting potential targets for therapeutic intervention.