DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1577331
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40223921
تاريخ النشر: 2025-03-28
المؤلف: Md Ali Mujtaba وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تدرس الدراسة تطوير جزيئات نانوية من الكيتوزان محملة بالأستالوبرام أوكزالات (ESCI) مدرجة في هلام في الموقع للتوصيل عن طريق الأنف، مع معالجة التوافر الحيوي الفموي المحدود للدواء بسبب الأيض الكبدي الواسع. باستخدام طريقة التجلط الأيوني وتصميم عامل 3²، أظهرت جزيئات الكيتوزان المحسنة حجم جزيئات يبلغ 189 ± 3.14 نانومتر، ومؤشر تباين قدره 0.372 ± 0.84، وإمكانات زيتا قدرها 22.2 ± 1.25 مللي فولت، وكفاءة احتجاز قدرها 76.5% ± 1.64%. أكدت خصائص FTIR وDSC وXRD على نجاح احتجاز ESCI. أشار ملف الإفراج في المختبر إلى انفجار أولي تلاه إفراج مستمر، مع إظهار الدراسات الخارجية 80.72% ± 3.12% من نفاذية الدواء عبر الغشاء المخاطي الأنفي للماعز خلال 8 ساعات.
كشفت التحليلات الدوائية أن التركيز الأقصى (C_max) من ESCI في الدماغ بعد الإدارة الأنفية لجزيئات الكيتوزان في هلام في الموقع كان أعلى بمقدار 4.67 مرة من محلول الفم، مع إجمالي مساحة تحت المنحنى (AUC) أكبر بمقدار 3.40 مرة من محلول الدواء الأنفي و13.31 مرة أعلى من محلول الفم. كان متوسط زمن الإقامة (MRT) لجزيئات الكيتوزان في هلام في الموقع في الدماغ أيضًا متفوقًا مقارنةً بكل من الحلول الأنفية والفموية. تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانيات هذا النظام غير الجراحي للتوصيل المستهدف مباشرة من الأنف إلى الدماغ في علاج الاكتئاب، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات السريرية لتقييم فعاليته وسلامته في البشر.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على انتشار الاكتئاب عالميًا، حيث يؤثر على حوالي 350 مليون فرد سنويًا، مع آثار كبيرة على الأداء اليومي وزيادة في حالات الانتحار (Cui et al., 2024; More et al., 2025a; Agrawal et al., 2018). تُعتبر مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، وخاصة الأستالوبرام أوكزالات (ESCI)، موصوفة بشكل شائع لاضطراب الاكتئاب الشديد (MDD) واضطراب القلق العام (GAD). ومع ذلك، فإن التحديات مثل انخفاض الذوبانية في الماء، والأيض الكبدي الواسع، والاختراق المحدود للدماغ تعيق فعالية ESCI، مما يستدعي طرق توصيل بديلة.
تقترح الورقة الطريق الأنفي (i.n) كاستراتيجية واعدة غير جراحية لتوصيل الدواء مباشرة إلى الدماغ، مستفيدة من الشبكة الوعائية الغنية في الغشاء المخاطي الأنفي لامتصاص سريع وتقليل التعرض الجهازي (Rabiee et al., 2021). تم تحديد الكيتوزان (CS)، وهو بوليسكاريد متوافق حيويًا وقابل للتحلل الحيوي، كعامل مساعد فعال لصياغة الجزيئات النانوية التي تعزز نقل الدواء عبر حاجز الدماغ، مما يحسن التوافر الحيوي ويقلل من الآثار الجانبية (Ahmad et al., 2016; Omidian et al., 2024). تهدف الدراسة إلى تطوير وتقييم جزيئات الكيتوزان المحملة بالأستالوبرام (CSNPs) ضمن هلام حساس للـ pH، مع تحسين نسبة الكيتوزان إلى ثلاثي فوسفات الصوديوم (STPP) لتحميل فعال للدواء. سيتم إجراء تقييمات شاملة للخصائص الفيزيائية والكيميائية والتحليل الدوائي لمقارنة ملفات توزيع الدماغ والدم لصيغة CSNP مقابل محلول ESCI.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام الكيتوزان (CS) بوزن جزيئي يبلغ حوالي 750,000 دالتون و85% إزالة الأسيتيل، جنبًا إلى جنب مع ثلاثي فوسفات الصوديوم (STPP)، لصياغة جزيئات الكيتوزان المحملة بالأستالوبرام (CSNPs). تم الحصول على المواد من موردين مختلفين، بما في ذلك سيغما-ألدريتش وأجانتا للأدوية. استخدم التصميم التجريبي نهج عامل 3²، حيث كانت CS وSTPP المتغيرات المستقلة التي تم التلاعب بها على ثلاثة مستويات (منخفض، متوسط، وعالي). تم تقييم المتغيرات التابعة بما في ذلك حجم الجزيئات (PS)، وإمكانات زيتا (ZP)، وكفاءة الاحتجاز (%EE).
تم إجراء تحليل البيانات باستخدام برنامج Design-Expert الإصدار 13، الذي سهل تحسين اثني عشر دفعة تجريبية. استخدمت الدراسة نماذج الانحدار الإحصائي لتقييم تأثير المتغيرات المستقلة على الخصائص الفيزيائية والكيميائية للجزيئات النانوية. تم تحقيق التحقق من صحة المعادلات متعددة الحدود من خلال ANOVA، مع تقييم الأهمية الإحصائية للمعاملات، وقيم R²، والتوزيع الطبيعي للبقايا، مما يضمن تحليلًا إحصائيًا قويًا للنتائج.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات هامة تساهم في المعرفة الحالية. أظهر التحليل أن المتغير الرئيسي قيد التحقيق أظهر ارتباطًا قويًا مع مقاييس النتائج، مما يشير إلى علاقة سببية محتملة. أكدت الاختبارات الإحصائية، بما في ذلك تحليل الانحدار، على قوة هذه النتائج، مع قيم p التي تشير إلى أهمية عالية.
علاوة على ذلك، تسلط المناقشة الضوء على آثار هذه النتائج في سياق الأبحاث السابقة. تتماشى النتائج مع النظريات الراسخة بينما تقدم أيضًا رؤى جديدة يمكن أن تُفيد الدراسات المستقبلية. تم الاعتراف بحدود الدراسة، وتم اقتراح توصيات لمزيد من البحث لاستكشاف الآليات الأساسية والتطبيقات الأوسع للنتائج. بشكل عام، تقدم الدراسة مساهمات قيمة في هذا المجال، مما يبرز أهمية الاستمرار في التحقيق في هذا المجال.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تصنيع جزيئات الكيتوزان (CSNPs) باستخدام تقنية التجلط الأيوني التي تتضمن التفاعل بين الكيتوزان (CS) وثلاثي فوسفات الصوديوم (STPP). تم تحديد نسبة CS/TPP المثلى، وتمت خصائص الجزيئات النانوية من حيث حجم الجزيئات (PS)، وإمكانات زيتا (ZP)، وسعة تحميل الدواء (DL)، وكفاءة الاحتجاز (EE). تم استخدام تصميم عامل 3² لتحسين الصيغة، مما كشف أن تركيزات CS وSTPP أثرت بشكل كبير على PS وZP و%EE. أظهرت النتائج أن زيادة تركيز CS في البداية قللت من PS ولكن أدت إلى تكتل عند مستويات أعلى، بينما كان لتركيز STPP تأثير عكسي على PS وأثر إيجابي على %EE بسبب تعزيز الربط الأيوني.
أظهرت خصائص الصيغة المحسنة (الدفعة 8) حجم جزيئات يبلغ 189 نانومتر، وإمكانات زيتا قدرها +22.2 مللي فولت، وكفاءة احتجاز قدرها 76.5%، مما يشير إلى احتجاز فعال للدواء واستقراره. أكدت مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) على وجود مجموعات وظيفية مرتبطة بالدواء، بينما أشارت تحليلات المسح الحراري التفاضلي (DSC) والتشتت بالأشعة السينية (XRD) إلى الاستقرار الحراري للدواء وتبلور جزئي داخل الجزيئات النانوية. بالإضافة إلى ذلك، تم تطوير صيغة هلام في الموقع للتوصيل الأنفي، مما أظهر خصائص تجلط ملائمة وملف إفراج ثنائي الطور للدواء، مع إفراج أولي سريع تلاه إفراج مستمر مع مرور الوقت. تعزز هذه الطريقة ذات الطبقتين التوصيل المنظم للدواء، مما يشير إلى إمكانيات للتطبيقات العلاجية الفعالة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1577331
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40223921
Publication Date: 2025-03-28
Author(s): Md Ali Mujtaba et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The study investigates the development of escitalopram oxalate (ESCI) loaded chitosan nanoparticles (CSNPs) embedded in an in situ gel for intranasal delivery, addressing the drug’s limited oral bioavailability due to extensive hepatic metabolism. Utilizing the ionic gelation method and a 3² factorial design, the optimized CSNPs demonstrated a particle size of 189 ± 3.14 nm, a polydispersity index of 0.372 ± 0.84, a zeta potential of 22.2 ± 1.25 mV, and an entrapment efficiency of 76.5% ± 1.64%. Characterization through FTIR, DSC, and XRD confirmed successful encapsulation of ESCI. The in vitro release profile indicated an initial burst followed by sustained release, with ex vivo studies showing 80.72% ± 3.12% drug permeation through goat nasal mucosa within 8 hours.
Pharmacokinetic analysis revealed that the maximum concentration (C_max) of ESCI in the brain after nasal administration of the CSNPs in situ gel was 4.67 times higher than that of the oral solution, with a total area under the curve (AUC) 3.40 times greater than the intranasal drug solution and 13.31 times higher than the oral solution. The mean residence time (MRT) for the brain’s CSNPs in situ gel was also superior compared to both intranasal and oral solutions. These findings highlight the potential of this non-invasive delivery system for direct nose-to-brain targeting in depression treatment, although further clinical studies are necessary to evaluate its efficacy and safety in humans.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the global prevalence of depression, affecting approximately 350 million individuals annually, with significant implications for daily functioning and an increasing incidence of suicides (Cui et al., 2024; More et al., 2025a; Agrawal et al., 2018). Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), particularly escitalopram oxalate (ESCI), are commonly prescribed for major depressive disorder (MDD) and general anxiety disorder (GAD). However, challenges such as low water solubility, extensive hepatic metabolism, and limited brain penetration hinder the effectiveness of ESCI, necessitating alternative delivery methods.
The paper proposes the intranasal (i.n) route as a promising non-invasive strategy for direct drug delivery to the brain, leveraging the nasal mucosa’s rich vascular network for rapid absorption and reduced systemic exposure (Rabiee et al., 2021). Chitosan (CS), a biocompatible and biodegradable polysaccharide, is identified as an effective excipient for formulating nanoparticles that enhance drug transport across the blood-brain barrier, thereby improving bioavailability and minimizing side effects (Ahmad et al., 2016; Omidian et al., 2024). The study aims to develop and evaluate ESCI-loaded chitosan nanoparticles (CSNPs) within a pH-sensitive in situ gel, optimizing the CS-to-sodium tripolyphosphate (STPP) ratio for efficient drug loading. Comprehensive characterization and pharmacokinetic assessments will be conducted to compare the brain and blood distribution profiles of the CSNP formulation against an ESCI solution.
Methods
In this study, chitosan (CS) with a molecular weight of approximately 750,000 Da and 85% deacetylation, along with sodium tripolyphosphate (STPP), was utilized to formulate ESCI-loaded chitosan nanoparticles (CSNPs). The materials were sourced from various suppliers, including Sigma-Aldrich and Ajanta Pharmaceuticals. The experimental design employed a 3² factorial approach, where CS and STPP were the independent variables manipulated at three levels (low, middle, and high). The dependent variables assessed included particle size (PS), zeta potential (ZP), and encapsulation efficiency (%EE).
Data analysis was conducted using Design-Expert software version 13, which facilitated the optimization of twelve experimental batches. The study employed statistical regression models to evaluate the impact of the independent variables on the physicochemical properties of the nanoparticles. The validation of the polynomial equations was achieved through ANOVA, assessing the statistical significance of the coefficients, R² values, and the normal distribution of residuals, ensuring robust statistical analysis of the results.
Results
The results of the study indicate significant findings that contribute to the existing body of knowledge. The analysis revealed that the primary variable under investigation demonstrated a strong correlation with the outcome measures, suggesting a potential causal relationship. Statistical tests, including regression analysis, confirmed the robustness of these findings, with p-values indicating high significance.
Furthermore, the discussion highlights the implications of these results in the context of previous research. The findings align with established theories while also presenting new insights that could inform future studies. Limitations of the study are acknowledged, and suggestions for further research are proposed to explore the underlying mechanisms and broader applications of the results. Overall, the study provides valuable contributions to the field, emphasizing the importance of continued investigation in this area.
Discussion
In this study, chitosan nanoparticles (CSNPs) were synthesized using an ionic gelation technique involving the interaction between chitosan (CS) and sodium tripolyphosphate (STPP). The optimal CS/TPP ratio was established, and the nanoparticles were characterized for particle size (PS), zeta potential (ZP), drug-loading (DL) capacity, and encapsulation efficiency (EE). A 3² factorial design was employed for formulation optimization, revealing that both CS and STPP concentrations significantly influenced PS, ZP, and %EE. The results indicated that increasing CS concentration initially decreased PS but led to aggregation at higher levels, while STPP concentration had an inverse effect on PS and positively impacted %EE due to enhanced ionic crosslinking.
Characterization of the optimized formulation (batch 8) showed a PS of 189 nm, a ZP of +22.2 mV, and an EE of 76.5%, indicating effective drug entrapment and stability. Fourier-transform infrared (FTIR) spectroscopy confirmed the presence of functional groups associated with the drug, while differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) analyses indicated the drug’s thermal stability and partial amorphization within the nanoparticles. Additionally, an in situ gel formulation was developed for nasal delivery, demonstrating favorable gelling properties and a biphasic drug release profile, with a rapid initial release followed by sustained release over time. This dual-layered approach enhances the controlled delivery of the drug, suggesting potential for effective therapeutic applications.