DOI: https://doi.org/10.3389/ftox.2024.1359507
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38742231
تاريخ النشر: 2024-04-26
المؤلف: Tamara Tal وآخرون
الموضوع الرئيسي: اختبار الحيوانات والبدائل
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على HAL، وهو أرشيف متعدد التخصصات مفتوح الوصول مصمم لإيداع ونشر مستندات البحث العلمي. يعمل كخزان لكل من الأعمال المنشورة وغير المنشورة، مما يسهل الوصول إلى مجموعة واسعة من المواد الأكاديمية. قد تأتي الوثائق المؤرشفة في HAL من مؤسسات تعليمية وبحثية متنوعة، سواء داخل فرنسا أو دوليًا، بالإضافة إلى الكيانات العامة. تهدف هذه المنصة إلى تعزيز رؤية وبساطة الوصول إلى البحث العلمي، وتعزيز تبادل المعرفة عبر التخصصات.
مقدمة
ت outlines المقدمة مفهوم نطاق القابلية للتطبيق، الذي يحدد الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد الكيميائية التي تكون فيها طريقة جديدة (NAM) صالحة، كما تم الإشارة إليه من قبل منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية (OECD) (2005). يهدف هذا المشروع إلى تقييم مجموعة اختبار من 96 مادة كيميائية مرجعية، مستمدة من دراسات سابقة (Masjosthusmann et al., 2020; Blum et al., 2022)، لتحديد قابلية تطبيق طرق NAM المختلفة، لا سيما في سياق السمية العصبية التنموية (DNT).
بينما سيتم استبعاد NAMs سمك الزرد، سيتم تقييم NAMs DNT الأخرى باستخدام اختبارات خلوية بشرية. نظرًا لقيود هذه النماذج، سيتحقق المشروع من مدى توافق NAMs مع مسارات النتائج السلبية المعروفة لـ DNT (AOPs)، بما في ذلك تلك المتعلقة بالاضطراب الغدي (ED) والآثار المحتملة على الجينات. سيكون التركيز المحدد على نموذج تشكل المشبك ثنائي الأبعاد، حيث سيتم تمييز التمايز على مدى 28 يومًا لتحليل وجود وتوزيع المستقبلات ذات الصلة بـ ED، مثل مستقبل حمض الريتينويك، مستقبل الاستروجين، مستقبل الأندروجين، مستقبل هرمون الغدة الدرقية، مستقبل الجلوكوكورتيكويد، ومستقبل كبد X. بالإضافة إلى ذلك، سيقوم المشروع بتقييم تغطية آليات ED والجينات لبعض NAMs AOP الخلوية.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على المشهد التنظيمي المتطور في الاتحاد الأوروبي فيما يتعلق بتقييم السمية العصبية التنموية (DNT) والسمية العصبية السلبية (ANT). تؤكد الصفقة الخضراء للاتحاد الأوروبي وخطة العمل للحد من التلوث على الحاجة إلى تنظيمات صارمة بشأن المواد الكيميائية الضارة، لا سيما المواد السامة العصبية والمواد المسببة للاضطراب الغدي. تفرض اللوائح الحالية للاتحاد الأوروبي، مثل REACH وتنظيم المنتجات البيولوجية، متطلبات اختبار محددة، بما في ذلك تقييمات DNT/ANT، لضمان أن المواد الكيميائية التي تدخل السوق لا تشكل مخاطر كبيرة على صحة الإنسان والبيئة. يسمح الإدخال الأخير لفئة خطر جديدة للمواد المسببة للاضطراب الغدي بموجب تنظيم CLP بإدماج طرق غير حيوانية (NAMs) في تقييمات السمية، مما يعزز تطوير وتأكيد استراتيجيات اختبار بديلة.
تناقش الورقة أيضًا قيود إرشادات اختبار OECD الحالية في vivo لـ DNT وANT، والتي غالبًا ما تكون مكلفة ومتغيرة. تؤكد على الحاجة إلى NAMs مبتكرة لتعزيز التقييم التنظيمي للمواد السامة العصبية. يهدف مشروع PARC إلى تطوير مجموعة اختبارات DNT محسنة في vitro (DNT-IVB v2.0) التي تعالج الفجوات الحالية في منهجيات الاختبار، بما في ذلك إدماج خلايا السلف العصبية البشرية وتقييم السمية الميتوكوندرية. بالإضافة إلى ذلك، يسعى المشروع إلى استخدام نماذج سمك الزرد للاختبارات السلوكية، مستفيدًا من تشابهها الجيني مع البشر وسرعة تطورها العصبي لتوفير رؤى حول الآثار السامة العصبية. تهدف هذه المقاربة الشاملة إلى تحسين الاختبارات الحالية، وتطوير NAMs جديدة، وفي النهاية تعزيز الإطار التنظيمي لتقييم الإمكانات السامة العصبية للمواد الكيميائية.
DOI: https://doi.org/10.3389/ftox.2024.1359507
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38742231
Publication Date: 2024-04-26
Author(s): Tamara Tal et al.
Primary Topic: Animal testing and alternatives
Overview
The section provides an overview of HAL, a multi-disciplinary open access archive designed for the deposit and dissemination of scientific research documents. It serves as a repository for both published and unpublished works, facilitating access to a wide range of academic materials. The documents archived in HAL may originate from various teaching and research institutions, both within France and internationally, as well as from public entities. This platform aims to enhance the visibility and accessibility of scientific research, promoting knowledge sharing across disciplines.
Introduction
The introduction outlines the concept of the applicability domain, which defines the physicochemical properties of chemicals for which a New Approach Method (NAM) is valid, as referenced by the OECD (2005). This project aims to evaluate a test set of 96 reference chemicals, derived from prior studies (Masjosthusmann et al., 2020; Blum et al., 2022), to determine the applicability of various NAMs, particularly in the context of developmental neurotoxicity (DNT).
While zebrafish NAMs will be excluded, other DNT NAMs will be assessed using human cellular assays. Given the limitations of these models, the project will investigate the extent to which the NAMs align with established DNT Adverse Outcome Pathways (AOPs), including those related to endocrine disruption (ED) and potential epigenetic effects. A specific focus will be on a 2D synaptogenesis model, where differentiation will be characterized over 28 days to analyze the presence and distribution of ED-relevant receptors, such as the retinoic acid receptor, estrogen receptor, androgen receptor, thyroid hormone receptor, glucocorticoid receptor, and liver X receptor. Additionally, the project will evaluate the coverage of ED and epigenetic mechanisms for certain cellular AOP NAMs.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the evolving regulatory landscape in the European Union concerning developmental neurotoxicity (DNT) and adverse neurotoxicity (ANT) assessments. The EU Green Deal and the Zero-Pollution Action Plan emphasize the need for stringent regulations on harmful chemicals, particularly neurotoxic and endocrine-disrupting substances. Current EU regulations, such as REACH and the Biocidal Product Regulation, mandate specific testing requirements, including DNT/ANT assessments, to ensure that chemicals entering the market do not pose significant risks to human health and the environment. The recent introduction of a new hazard class for endocrine disruptors under the CLP regulation allows for the incorporation of non-animal methods (NAMs) in toxicity assessments, thereby promoting the development and validation of alternative testing strategies.
The paper further discusses the limitations of existing in vivo OECD test guidelines for DNT and ANT, which are often resource-intensive and variable. It emphasizes the need for innovative NAMs to enhance the regulatory assessment of neurotoxicants. The PARC project aims to develop an improved in vitro DNT test battery (DNT-IVB v2.0) that addresses current gaps in testing methodologies, including the incorporation of human neural progenitor cells and the assessment of mitochondrial toxicity. Additionally, the project seeks to utilize zebrafish models for behavioral assays, leveraging their genetic similarity to humans and rapid neurodevelopment to provide insights into neurotoxic effects. This comprehensive approach aims to refine existing assays, develop new NAMs, and ultimately enhance the regulatory framework for assessing the neurotoxic potential of chemicals.