DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16020239
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38399292
تاريخ النشر: 2024-02-06
المؤلف: Elena Carmona‐Rocha وآخرون
الموضوع الرئيسي: الصدفية: العلاج والآلية المرضية
نظرة عامة
لقد حسنت إدخال العلاجات البيولوجية بشكل كبير من إدارة الصدفية المتوسطة إلى الشديدة، حيث تعتبر الإدارة الفموية خيارًا مفضلًا للعديد من المرضى. يتم توجيه الأبحاث الحالية نحو تطوير العلاجات الفموية التي تظهر فعالية وسلامة محسنتين، كما يتضح من الموافقة على دوكراباسيتينيب، وهو أول مثبط تكييفي فموي لـ Tyk2 للبالغين الذين يعانون من الصدفية المتوسطة إلى الشديدة. بالإضافة إلى ذلك، ساعدت التقدمات في فهم مسببات الصدفية في إنشاء علاجات موضعية مستهدفة، مثل تابيناروف (منظم AhR) وروفلوميلست (مثبط PDE-4)، وكلاهما حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء لعلاج الصدفية اللويحية.
لقد شهدت العقود الثلاثة الماضية فهمًا عميقًا لمسببات الصدفية، مما أدى إلى ظهور مجموعة متنوعة من العلاجات المستهدفة. بينما حققت العلاجات البيولوجية نتائج ملحوظة، بما في ذلك الشفاء التام في العديد من المرضى، فإن الحاجة إلى الحقن تطرح تحديات للبعض. يقدم دوكراباسيتينيب بديلاً فمويًا واعدًا بفعالية طويلة الأمد مقارنة ببعض العلاجات البيولوجية وأفضل من أبريملست. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على الدراسات المباشرة لتقييم دور العوامل الفموية الجديدة وإمكاناتها في استهداف إشارات IL-23 وIL-17. علاوة على ذلك، بينما يظهر كريم روفلوميلست ملفًا إيجابيًا من حيث الفعالية والسلامة، فإن النتائج المخيبة للآمال لمثبطات Jak الموضعية في التجارب السريرية تتطلب دراسات أكثر شمولاً لتقييم فعاليتها طويلة الأمد، وتحملها، وسلامتها، فضلاً عن جدواها الاقتصادية في التطبيقات الواقعية.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث الصدفية، وهي مرض التهابي مزمن يؤثر على 1-3% من السكان العالميين، مما يمكن أن يؤدي إلى تدهور كبير في جودة الحياة المتعلقة بالصحة وغالبًا ما يرتبط بالتهاب المفاصل الصدفي وأمراض مصاحبة أخرى. تُعتبر الصدفية مرضًا التهابيًا مُعتمدًا على المناعة (IMID) يشمل كل من الآليات الذاتية الالتهابية والمناعية الذاتية، ويشرك أنظمة المناعة الفطرية والتكيفية. لقد حفز ظهور العلاجات البيولوجية للصدفية المتوسطة إلى الشديدة تطوير مجموعة متنوعة من العلاجات البديلة، خاصة الخيارات الفموية والموضعية، بما في ذلك مثبطات فوسفوديستراز (PDE) 4، ومثبطات كيناز جانوس (JAK)، ومثبطات إنترلوكين (IL)-17 الفموية.
تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص فعالية وسلامة هذه العلاجات الجديدة التي هي قيد التطوير السريري أو تحت التحقيق. تبرز الورقة مجموعة من العوامل العلاجية، مثل مثبطات JAK، ومثبطات TNF، ومثبطات IL-17 وIL-23، وغيرها التي تستهدف مسارات متميزة في المناعة المسببة للصدفية. تشمل آليات العمل لهذه العلاجات مسارات إشارة معقدة، بما في ذلك تثبيط NF-κB وتعديل التعبير عن السيتوكينات الالتهابية، والتي تعتبر حاسمة في الفيزيولوجيا المرضية للصدفية. تؤكد المراجعة على أهمية البحث الانتقالي في توسيع الخيارات العلاجية المتاحة لإدارة هذه الحالة المعيقة.
الطرق
في هذه الدراسة، تم إجراء بحث شامل في الأدبيات الطبية باللغة الإنجليزية من 1 يناير 2018 إلى 20 ديسمبر 2023، باستخدام PubMed ومجموعة متنوعة من الكلمات الرئيسية المحددة المتعلقة بعلاجات الصدفية، مع التركيز بشكل خاص على مثبطات كيناز جانوس (JAK) الفموية وغيرها من العلاجات المستهدفة. شملت مصطلحات البحث مجموعة من الأدوية التجريبية مثل توفاسيتينيب، وأوباداسيتينيب، والعديد من الأدوية الأخرى، بالإضافة إلى العلاجات الموضعية والفئات العلاجية الجديدة. تم تضمين الدراسات البشرية فقط، بما في ذلك التجارب السريرية، والمراجعات، والمراجعات المنهجية، في عملية الاختيار.
تم اختيار المنشورات ذات الصلة من قبل ثلاثة باحثين مستقلين (EC، LR، وLP)، وتم حل أي تناقضات من خلال الإجماع. بالإضافة إلى ذلك، استكشف الباحثون التجارب السريرية المدرجة على www.clinicaltrials.gov واستعرضوا الملخصات من الاجتماعات السنوية للأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية (AAD) والأكاديمية الأوروبية للأمراض الجلدية والتناسلية (EADV) للسنوات 2021 و2022 و2023. كما تم إجراء بحث عبر الإنترنت لأسماء الأدوية الدولية غير المملوكة وأسماء الأدوية التجريبية التي تم تحديدها خلال مراجعة الأدبيات.
المناقشة
تسلط المناقشة حول العلاجات الفموية الناشئة للصدفية الضوء على التقدم في فهم مسببات المرض، مما أدى إلى تحديد مجموعة من الأهداف العلاجية، بما في ذلك عدة فئات من المثبطات. من بين هذه المثبطات، أظهرت مثبطات كيناز جانوس (Jak) مثل توفاسيتينيب، وأبروسيتيينيب، وباريسيتينيب وعدًا في التجارب السريرية. أظهر توفاسيتينيب، وهو مثبط لـ Jak1 وJak3، فعالية كبيرة في تحقيق تحسين بنسبة 75% في مؤشر منطقة وشدة الصدفية (PASI75) في التجارب من المرحلة الثانية والثالثة، على الرغم من ملاحظة مخاوف تتعلق بالسلامة بشأن العدوى وتغيرات مستويات الدهون. كما أظهرت أبروسيتيينيب وباريسيتينيب معدلات استجابة إيجابية لـ PASI75، حيث أظهرت أبروسيتيينيب ملفًا للفعالية يعتمد على الجرعة.
تم تقييم مثبطات أخرى، بما في ذلك مثبطات Tyk2 مثل دوكراباسيتينيب وزاسوكيتينيب، في التجارب السريرية، حيث حقق دوكراباسيتينيب استجابات PASI75 تصل إلى 75% في الدراسات من المرحلة الثانية وحصل على الموافقة التنظيمية للصدفية المتوسطة إلى الشديدة. تشير ملفات السلامة لهذه العلاجات عمومًا إلى أحداث سلبية خفيفة إلى معتدلة، تتعلق بشكل أساسي بالعدوى التنفسية. بشكل عام، يعكس التطوير المستمر لهذه العلاجات الفموية تحولًا كبيرًا نحو العلاجات المستهدفة للصدفية، مع التركيز على تحقيق توازن بين الفعالية والسلامة في إدارة هذه الحالة الالتهابية المزمنة.
DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16020239
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38399292
Publication Date: 2024-02-06
Author(s): Elena Carmona‐Rocha et al.
Primary Topic: Psoriasis: Treatment and Pathogenesis
Overview
The introduction of biologic therapies has significantly enhanced the management of moderate-to-severe psoriasis, with oral administration being a preferred option for many patients. Current research is directed towards developing oral therapies that demonstrate improved efficacy and safety, highlighted by the approval of deucravacitinib, the first oral allosteric Tyk2 inhibitor for adults with moderate to severe psoriasis. Additionally, advancements in understanding psoriasis pathogenesis have facilitated the creation of targeted topical therapies, such as Tapinarof (an AhR modulator) and roflumilast (a PDE-4 inhibitor), both of which have received FDA approval for treating plaque psoriasis.
The past three decades have seen a profound understanding of psoriasis pathogenesis, leading to the emergence of various targeted therapies. While biologics have achieved remarkable outcomes, including complete clearance in many patients, the necessity for injections poses challenges for some. Deucravacitinib offers a promising oral alternative with long-term efficacy comparable to certain biologics and superior to apremilast. Future research should focus on head-to-head studies to evaluate the role of new oral agents and their potential in targeting IL-23 and IL-17 signaling. Furthermore, while roflumilast cream shows a favorable efficacy and safety profile, the disappointing results of topical Jak inhibitors in clinical trials necessitate more extensive studies to assess their long-term efficacy, tolerability, and safety, as well as their cost-effectiveness in real-world applications.
Introduction
The introduction of the research paper addresses psoriasis, a chronic inflammatory disease affecting 1-3% of the global population, which can lead to significant health-related quality of life impairments and is often associated with psoriatic arthritis and other comorbidities. Psoriasis is characterized as an immune-mediated inflammatory disease (IMID) that involves both autoinflammatory and autoimmune mechanisms, engaging the innate and adaptive immune systems. The advent of biologic treatments for moderate to severe psoriasis has spurred the development of various alternative therapies, particularly oral and topical options, including phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors, Janus kinase (JAK) inhibitors, and oral Interleukin (IL)-17 inhibitors.
This scoping review aims to summarize the efficacy and safety of these novel therapies currently in clinical development or under investigation. The paper highlights a range of therapeutic agents, such as JAK inhibitors, TNF inhibitors, IL-17 and IL-23 inhibitors, and others that target distinct pathways in the immunopathogenesis of psoriasis. The mechanisms of action for these therapies involve complex signaling pathways, including the inhibition of NF-κB and modulation of inflammatory cytokine expression, which are critical in the pathophysiology of psoriasis. The review underscores the importance of translational research in expanding the therapeutic options available for managing this debilitating condition.
Methods
In this study, a comprehensive search of English-language medical literature was conducted from January 1, 2018, to December 20, 2023, utilizing PubMed and various specified keywords related to psoriasis treatments, particularly focusing on oral Janus kinase (JAK) inhibitors and other targeted therapies. The search terms included a range of investigational drugs such as tofacitinib, upadacitinib, and several others, as well as topical treatments and novel therapeutic classes. Only human studies, including clinical trials, reviews, and systematic reviews, were included in the selection process.
The selection of relevant publications was carried out by three independent researchers (EC, LR, and LP), with any discrepancies resolved through consensus. Additionally, the researchers explored clinical trials listed on www.clinicaltrials.gov and reviewed abstracts from the annual meetings of the American Academy of Dermatology (AAD) and the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) for the years 2021, 2022, and 2023. Online searches were also performed for international non-proprietary names and investigational drug names identified during the literature review.
Discussion
The discussion on emerging oral treatments for psoriasis highlights the advancements in understanding the disease’s pathogenesis, which has led to the identification of various therapeutic targets, including multiple classes of inhibitors. Among these, Janus kinase (Jak) inhibitors, such as tofacitinib, abrocitinib, and baricitinib, have shown promise in clinical trials. Tofacitinib, a Jak1 and Jak3 inhibitor, demonstrated significant efficacy in achieving a 75% improvement in the Psoriasis Area and Severity Index (PASI75) in phase II and III trials, although safety concerns regarding infections and lipid level alterations were noted. Abrocitinib and baricitinib also exhibited favorable PASI75 response rates, with abrocitinib showing a dose-dependent efficacy profile.
Other inhibitors, including Tyk2 inhibitors like deucravacitinib and zasocitinib, have been evaluated in clinical trials, with deucravacitinib achieving PASI75 responses of up to 75% in phase II studies and receiving regulatory approval for moderate to severe psoriasis. The safety profiles of these treatments generally indicate mild to moderate adverse events, primarily involving respiratory infections. Overall, the ongoing development of these oral therapies reflects a significant shift towards targeted treatments for psoriasis, with a focus on balancing efficacy and safety in managing this chronic inflammatory condition.