DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-025-03560-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40946102
تاريخ النشر: 2025-09-13
المؤلف: Harit Panda وآخرون
الموضوع الرئيسي: الجينوميات والمواد النباتية والإجهاد التأكسدي
نظرة عامة
يوفر هذا القسم نظرة شاملة عن دور عامل النسخ المرتبط بعامل الإريثرويد 2 (NRF2) في بيولوجيا السرطان، وخاصة تأثيره على الميكروبيئة المناعية للورم ومقاومة العلاج. NRF2 هو عامل نسخ ينظم أكثر من 200 جين مرتبط بالاستجابات المضادة للأكسدة ومرونة الخلايا، وغالبًا ما يُلاحظ تنشيطه المستمر في السرطان. تسلط المراجعة الضوء على أن تنشيط NRF2 مرتبط بضعف الاستجابات للعلاج المناعي المضاد لـ PD1 عبر أنواع الأورام المختلفة، حيث تكشف الدراسات الآلية أن NRF2 يعزز بقاء الخلايا، ويكبح الاستجابات المناعية السامة، ويسهل إعادة برمجة الأيض.
تشير النتائج إلى أن البرامج النسخية المدفوعة بـ NRF2 لا تعزز فقط بقاء خلايا السرطان من خلال آليات داخلية ولكن أيضًا تخلق بيئة مثبطة للمناعة تعيق الاستجابات المناعية الفعالة. يضع هذا الدور المزدوج NRF2 كعلامة حيوية سريرية محتملة وهدفًا علاجيًا. يُشجع البحث المستقبلي على استكشاف استراتيجيات لمواجهة التهرب المناعي المدفوع بـ NRF2 وزيادة حساسية الورم للعلاجات. يؤكد القسم على الوعد العلاجي لاستهداف NRF2، خاصة في العلاجات المركبة، ويبرز أهمية تحديد الاستراتيجيات المثلى مع تقليل الآثار الجانبية غير المستهدفة مع تقدم البحث.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الآثار الضارة لتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) على صحة الخلايا، وربطها بمختلف الأمراض البشرية. لمكافحة ROS وغيرها من الضغوط الكهربائية، طورت الخلايا آليات حماية خلوية، تتميز بشكل بارز بالتفعيل النسخي للجينات التي تحتوي على عناصر ربط CNC-sMaf (CsMBE). كانت اكتشاف بروتين NRF2 (NFE2L2) في عام 1994 تقدمًا كبيرًا في فهم استجابة REDOX الخلوية وآلياتها التنظيمية. على مدار الثلاثين عامًا الماضية، توسع البحث ليكشف عن الأدوار الحاسمة لـ NRF2 ليس فقط في تخفيف الإجهاد التأكسدي ولكن أيضًا في إعادة برمجة الأيض وتشكيل الميكروبيئة المناعية.
تؤكد المراجعة على الطبيعة المزدوجة لـ NRF2 في السرطان، حيث يمكن أن يؤدي تنشيطه المستمر إلى بدء الورم، وتقدمه، ومقاومته للعلاج، مما يؤدي في النهاية إلى نتائج سريرية سلبية. على الرغم من الطلب على مثبطات NRF2، لم يصل أي منها بعد إلى التطبيق السريري. يهدف المؤلفون إلى تجميع الأدبيات الحالية حول NRF2، مع التركيز بشكل خاص على تأثيره داخل الميكروبيئة المناعية للورم وآثاره على استجابات العلاج المناعي.
نقاش
يسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور المحوري لعامل النسخ NRF2 في وساطة الاستجابات الخلوية للإجهاد التأكسدي وآثاره في بيولوجيا السرطان. في الظروف الطبيعية، يتم الحفاظ على مستويات NRF2 منخفضة من خلال تفاعله مع مركب KEAP1-CUL3، الذي يسهل يوبكويتين NRF2 وتدهوره اللاحق. ومع ذلك، يعدل الإجهاد التأكسدي KEAP1، مما يؤدي إلى استقرار وانتقال NRF2 إلى النواة، حيث يشكل معقدًا مع بروتينات Maf الصغيرة لتنشيط الجينات المشاركة في الاستجابات المضادة للأكسدة، وإزالة سموم الأدوية، والأيض الخلوي، والالتهاب. يعتبر هذا التنشيط حاسمًا لبقاء الخلايا، خاصة في السرطان، حيث يمكن أن ينشأ التنشيط المستمر لـ NRF2 من طفرات في NRF2 أو KEAP1، مما يعزز مرونة الورم ضد الضغوط السامة ويساهم في تقدم الورم.
تناقش الورقة أيضًا كيف يعزز تنشيط NRF2 التهرب المناعي في الأورام، والذي يتميز بانخفاض تسلل خلايا المناعة وتغيرات في ملفات السيتوكين. يتم وساطة التأثيرات المثبطة للمناعة لـ NRF2 من خلال آليات متعددة، بما في ذلك تثبيط إشارات NF-κB وتعديل تعبير السيتوكينات المؤيدة للالتهاب. بالإضافة إلى ذلك، يؤثر NRF2 على تمايز البلعميات إلى أنماط مثبطة للمناعة، مما يدعم نمو الورم ومقاومته للعلاجات. بشكل عام، تؤكد النتائج على الدور المزدوج لـ NRF2 في السرطان كحامي ضد الأضرار التأكسدية وميسر للتهرب المناعي، مما يقدم تحديات لاستراتيجيات العلاج التي تستهدف NRF2 في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-025-03560-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40946102
Publication Date: 2025-09-13
Author(s): Harit Panda et al.
Primary Topic: Genomics, phytochemicals, and oxidative stress
Overview
The section provides a comprehensive overview of the role of Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) in cancer biology, particularly its influence on the tumor immune microenvironment and treatment resistance. NRF2 is a transcription factor that regulates over 200 genes associated with antioxidant responses and cellular resilience, and its constitutive activation is frequently observed in cancer. The review highlights that NRF2 activation is linked to impaired responses to anti-PD1 immunotherapy across various tumor subtypes, with mechanistic studies revealing that NRF2 enhances cell survival, suppresses cytotoxic immune responses, and facilitates metabolic reprogramming.
The findings indicate that NRF2-driven transcriptional programs not only promote cancer cell survival through intrinsic mechanisms but also create an immunosuppressive environment that hinders effective immune responses. This dual role positions NRF2 as both a potential clinical biomarker and a therapeutic target. Future research is encouraged to explore strategies to counteract NRF2-mediated immunoevasion and enhance tumor sensitivity to treatments. The section emphasizes the therapeutic promise of targeting NRF2, particularly in combination therapies, and underscores the importance of identifying optimal strategies while minimizing adverse off-target effects as research progresses.
Introduction
The introduction highlights the detrimental effects of reactive oxygen species (ROS) accumulation on cellular health, linking it to various human diseases. To combat ROS and other electrophilic stressors, cells have developed cytoprotective mechanisms, prominently featuring the transcriptional activation of genes with CNC-sMaf binding elements (CsMBE). The discovery of the NRF2 (NFE2L2) protein in 1994 marked a significant advancement in understanding the cellular REDOX response and its regulatory mechanisms. Over the past thirty years, research has expanded to reveal NRF2’s critical roles not only in oxidative stress mitigation but also in metabolic reprogramming and shaping the immune microenvironment.
The review underscores the dual nature of NRF2 in cancer, where its constitutive activation can lead to tumor initiation, progression, and resistance to therapy, ultimately resulting in adverse clinical outcomes. Despite the demand for NRF2 inhibitors, none have yet reached clinical application. The authors aim to synthesize existing NRF2 literature, particularly focusing on its influence within the tumor immune microenvironment and its implications for immunotherapy responses.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the pivotal role of the NRF2 transcription factor in mediating cellular responses to oxidative stress and its implications in cancer biology. Under normal conditions, NRF2 is maintained at low levels through its interaction with the KEAP1-CUL3 complex, which facilitates its ubiquitination and subsequent degradation. However, oxidative stress modifies KEAP1, leading to the stabilization and nuclear translocation of NRF2, where it forms a complex with small Maf proteins to activate genes involved in antioxidant responses, drug detoxification, cellular metabolism, and inflammation. This activation is crucial for cellular survival, particularly in cancer, where constitutive NRF2 activation can arise from mutations in NRF2 or KEAP1, enhancing tumor resilience against cytotoxic stressors and contributing to tumor progression.
The paper further discusses how NRF2 activation promotes immune evasion in tumors, characterized by reduced immune cell infiltration and altered cytokine profiles. NRF2’s immunosuppressive effects are mediated through various mechanisms, including the inhibition of NF-κB signaling and the modulation of pro-inflammatory cytokine expression. Additionally, NRF2 influences the differentiation of macrophages into immunosuppressive phenotypes, thereby supporting tumor growth and resistance to therapies. Overall, the findings underscore NRF2’s dual role in cancer as both a protector against oxidative damage and a facilitator of immune evasion, presenting challenges for therapeutic strategies targeting NRF2 in cancer treatment.