DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40781079
تاريخ النشر: 2025-08-08
المؤلف: Carolin Meyer وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات الوظائف الشمية والحسية
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث الأعراض غير المعرفية المبكرة لمرض الزهايمر (AD)، مع التركيز بشكل خاص على العجز الشمي الذي قد يتنبأ بالتدهور المعرفي اللاحق. تحدد الدراسة فقدانًا مبكرًا كبيرًا للإدخال النورأدرينالي من النواة الزرقاء (LC) إلى البصلة الشمية (OB) في نموذج الفأر لمرض الزهايمر، والذي يحدث قبل تشكيل لويحات الأميلويد. يظهر المؤلفون أن الميكروغليا في البصلة الشمية تتعرف بنشاط على المحاور العصبية للنواة الزرقاء وتبتلعها، مما يؤدي إلى ضعف الوظيفة الشمية. يحافظ تقليل هذا الابتلاع الوراثي على المحاور العصبية للنواة الزرقاء والقدرات الشمية.
بالإضافة إلى ذلك، تجد الدراسة إشارات مرتفعة من TSPO-PET في البصلة الشمية لمرضى الزهايمر في المرحلة المبكرة، مما يعكس النتائج في نموذج الفأر App NL-G-F. تؤكد التحليلات بعد الوفاة للبصلات الشمية من مرضى الزهايمر في المرحلة المبكرة تدهور المحاور العصبية للنواة الزرقاء. توضح هذه النتائج رابطًا آليًا بين تلف النواة الزرقاء المبكر وفقدان الشم في مرض الزهايمر، مما يشير إلى أن اختبار الشم وتصوير الدوائر العصبية يمكن أن يكونا أدوات قيمة للتشخيص المبكر والتدخل في مرض الزهايمر.
الطرق
في هذه الدراسة، تم إجراء جميع التجارب على الحيوانات وفقًا للوائح التي وضعتها حكومة بافاريا العليا وجامعة لودفيغ ماكسيميليان في ميونيخ، كما هو موضح برقم الموافقة ROB-55.2-2532.Vet_02-21-203. بالإضافة إلى ذلك، تم جمع البيانات البشرية وفقًا للإرشادات الأخلاقية التي وضعتها LMU، حيث حصل استخدام المواد البشرية بعد الوفاة على موافقة من اللجنة الأخلاقية في LMU تحت رقم المرجع 23-0878. تضمن هذه الموافقات أن البحث تم إجراؤه بطريقة أخلاقية ووفقًا للمعايير التنظيمية المعمول بها.
النتائج
في هذه الدراسة، بحثنا في فقدان المحاور العصبية للنواة الزرقاء (LC) المبكر في البصلة الشمية (OB) لفئران App NL-G-F، وهو نموذج لمرض الزهايمر (AD). كشفت نتائجنا أن تدهور المحاور العصبية للنواة الزرقاء في البصلة الشمية يبدأ في وقت مبكر يصل إلى 1 إلى 2 شهر من العمر، مع انخفاض بنسبة 14% في كثافة المحاور عند عمر شهرين، مما يتصاعد إلى 33% بحلول 6 أشهر. بالمقابل، لم يُلاحظ التدهور في مناطق الدماغ الأخرى، مثل الحصين والقشرة الجبهية الوسطى، حتى 6 إلى 12 شهرًا. من الجدير بالذكر أن الإسقاطات الكولينية والسيروتونية لم تتأثر عند 3 أشهر، مما يشير إلى أن فقدان المحاور في البصلة الشمية محدد بنظام النورإبينفرين (LC-NA).
أظهر التحليل الإضافي أن أكبر فقدان للمحاور حدث في الطبقة الداخلية من البصلة الشمية، مع زيادة في نشاط الميكروغليا بين 2 و3 أشهر، على الرغم من عدم وجود ترسبات ملحوظة من لويحات الأميلويد-بيتا (Aβ). من المهم أن نجد أنه لم يكن هناك فقدان لخلايا النواة الزرقاء في فئران App NL-G-F مقارنة بالتحكمات من النوع البري عند 12 شهرًا، مما يشير إلى أن التدهور المحوري ليس بسبب فقدان خلايا عصبية. بالإضافة إلى ذلك، كان فقدان المحاور العصبية للنواة الزرقاء الذي لوحظ مستقلًا عن مستويات Aβ خارج الخلوية، مما يشير إلى أن آليات أخرى قد تكون متورطة في هذه العملية المبكرة من التدهور.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على العلاقة بين فقدان المحاور العصبية للنواة الزرقاء (LC) والعجز الشمي، وخاصة فقدان الشم، في كل من نموذج الفأر لمرض الزهايمر (AD) والبشر. توضح الدراسة أن تدهور المحاور العصبية للنواة الزرقاء واضح في البصلات الشمية (OB) لفئران App NL-G-F، مع ملاحظات ملحوظة على الاضطرابات السلوكية في المهام الشمية بدءًا من عمر ثلاثة أشهر. من الجدير بالذكر أن النتائج تشير إلى أن ضعف إفراز النورأدرينالين (NA) في البصلة الشمية يرتبط بفقدان الشم، كما يتضح من انخفاض الاستجابة للمحفزات الشمية في فئران App NL-G-F مقارنة بالتحكمات من النوع البري. توضح الأبحاث أيضًا أن الميكروغليا تظهر زيادة في النشاط الابتلاعي، مما يساهم في إزالة المحاور العصبية للنواة الزرقاء، وأن هذه العملية مرتبطة بمستويات مرتفعة من الفوسفاتيديل سيرين (PS) على المحاور، والتي تعمل كإشارة لابتلاع الميكروغليا.
في الدراسات البشرية، تكشف التحليلات بعد الوفاة لحالات الزهايمر المبكرة عن تدهور ملحوظ في الألياف NET+ في البصلة الشمية، مما يرتبط بزيادة كثافة الميكروغليا كما هو موضح بواسطة تصوير TSPO-PET. وهذا يشير إلى أن آليات مشابهة لفقدان المحاور العصبية للنواة الزرقاء ونشاط الميكروغليا التي لوحظت في نموذج الفأر قد تحدث أيضًا في البشر الذين يعانون من مرض الزهايمر في المرحلة المبكرة. تؤكد النتائج على إمكانية استخدام العجز الشمي وسلامة النواة الزرقاء كعلامات حيوية مبكرة للتدهور المعرفي في مرض الزهايمر، مما يبرز أهمية نظام LC-NA في معالجة الشم وتأثيراته على فهم الأمراض التنكسية العصبية. بشكل عام، توفر الدراسة أدلة قوية تربط بين تدهور المحاور العصبية للنواة الزرقاء والعجز الحسي المبكر، مما يبرز دور ابتلاع الميكروغليا في هذه العملية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40781079
Publication Date: 2025-08-08
Author(s): Carolin Meyer et al.
Primary Topic: Olfactory and Sensory Function Studies
Overview
This research paper section investigates the early non-cognitive symptoms of Alzheimer’s disease (AD), specifically focusing on olfactory deficits that may predict subsequent cognitive decline. The study identifies a significant early loss of noradrenergic input from the locus coeruleus (LC) to the olfactory bulb (OB) in an AD mouse model, occurring prior to the formation of amyloid plaques. The authors demonstrate that microglia in the OB actively recognize and phagocytose LC axons, leading to impaired olfactory function. Genetic reduction of this phagocytosis preserves LC axons and olfactory capabilities.
Additionally, the study finds elevated TSPO-PET signals in the OB of prodromal AD patients, mirroring the findings in the App NL-G-F mouse model. Post-mortem analyses of OBs from early AD patients further confirm the degeneration of LC axons. These findings elucidate a mechanistic link between early LC damage and hyposmia in AD, suggesting that olfactory testing and neurocircuit imaging could serve as valuable tools for early diagnosis and intervention in Alzheimer’s disease.
Methods
In this study, all animal experiments were conducted in compliance with the regulations set forth by the Government of Upper Bavaria and the Ludwig Maximilian University of Munich, as indicated by approval number ROB-55.2-2532.Vet_02-21-203. Additionally, the collection of human data adhered to the ethical guidelines established by LMU, with the use of human postmortem material receiving approval from the LMU ethical committee under reference number 23-0878. These approvals ensure that the research was conducted ethically and in accordance with established regulatory standards.
Results
In this study, we investigated early loss of locus coeruleus (LC) axons in the olfactory bulb (OB) of App NL-G-F mice, a model for Alzheimer’s disease (AD). Our findings revealed that LC axon degeneration in the OB begins as early as 1 to 2 months of age, with a 14% reduction in axon density at 2 months, escalating to 33% by 6 months. In contrast, degeneration in other brain regions, such as the hippocampus and medial prefrontal cortex, was not observed until 6 to 12 months. Notably, cholinergic and serotonergic projections remained unaffected at 3 months, indicating that the axonal loss in the OB is specific to the LC-norepinephrine (LC-NA) system.
Further analysis showed that the most significant axon loss occurred in the internal plexiform layer of the OB, with an increase in microglial activity noted between 2 and 3 months, despite the absence of significant amyloid-beta (Aβ) plaque deposition. Importantly, we found no loss of LC neurons in App NL-G-F mice compared to wild-type controls at 12 months, suggesting that the axonal degeneration is not due to neuronal cell loss. Additionally, the observed LC axon loss was independent of extracellular Aβ levels, indicating that other mechanisms may be involved in this early degeneration process.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the relationship between locus coeruleus (LC) axon loss and olfactory deficits, specifically hyposmia, in both a mouse model of Alzheimer’s disease (AD) and in humans. The study demonstrates that LC axon degeneration is evident in the olfactory bulbs (OB) of App NL-G-F mice, with significant behavioral impairments observed in olfactory tasks starting at three months of age. Notably, the findings indicate that impaired noradrenaline (NA) release in the OB correlates with hyposmia, as evidenced by reduced responsiveness to olfactory stimuli in the App NL-G-F mice compared to wild-type controls. The research further elucidates that microglia exhibit increased phagocytic activity, contributing to the clearance of LC axons, and that this process is associated with elevated levels of phosphatidylserine (PS) on the axons, which serves as a signal for microglial phagocytosis.
In human studies, post-mortem analysis of early AD cases reveals pronounced degeneration of NET+ fibers in the OB, correlating with increased microglial density as indicated by TSPO-PET imaging. This suggests that similar mechanisms of LC axon loss and microglial activity observed in the mouse model may also occur in humans with prodromal AD. The findings underscore the potential of olfactory deficits and LC integrity as early biomarkers for cognitive decline in AD, emphasizing the importance of the LC-NA system in olfactory processing and its implications for understanding neurodegenerative diseases. Overall, the study provides compelling evidence linking LC axon degeneration to early sensory deficits, highlighting the role of microglial phagocytosis in this process.