المراسلة: يويوان لي؛ شوزوانغ لي، هاتف +86 4II 86I18983، البريد الإلكترونيliyuyuan831221@I63.com; shuzhuangli@I26.com

الكلمات الرئيسية: فيتامين ك، البروتينات المعتمدة على VK، العدوى، الالتهاب، الأمراض المناعية الذاتية

تشكل الأمراض المعدية تحديًا كبيرًا للصحة العالمية. يستجيب الجهاز المناعي البشري للغزاة الأجانب الضارين والطفرات الداخلية، مستخدمًا آليات الدفاع لمواجهة مثل هذه الهجمات. مع تقدمنا في العمر، يخضع الجهاز المناعي لعملية تطوير ونضوج وشيخوخة، تتميز بانخفاض تدريجي في وظيفة المناعة مرتبط بزيادة تكرار العدوى والالتهابات المزمنة. مقارنة بالبالغين الأصحاء، يكون الأطفال، وكبار السن، والمرضى الذين يعانون من أمراض مزمنة واضطرابات مناعية ذاتية أكثر عرضة لغزو مسببات الأمراض بسبب ضعف جهاز المناعة لديهم. لذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتعزيز تطوير أدوية فعالة لتعزيز المناعة ومقاومة العدوى.

تعتبر الفيتامينات مغذيات أساسية لجسم صحي وللعمل السليم للجهاز المناعي. يتم تقسيم الفيتامينات إلى مجموعتين: القابلة للذوبان في الماء (فيتامينات C و B -المعقدة) والقابلة للذوبان في الدهون (فيتامينات , و K). فيتامين ك (VK)، الذي اكتشفه الكيميائي الدنماركي هنريك دام في الثلاثينيات، يتكون من الفيلوكينون والميناكينون ويظهر في مجموعة واسعة من المنتجات النباتية والحيوانية. بالإضافة إلى الوظيفة البيولوجية المعروفة في تجلط الدم، فقد أظهر أيضًا بعض التأثيرات المفيدة في الاستجابة المناعية ومكافحة الالتهابات. ومع ذلك، حسب علمنا، لا توجد مراجعة تقدم ملخصًا شاملاً في هذا الصدد. لذلك، بحثنا في قواعد البيانات عبر الإنترنت مثل PubMed وWeb of Sciences وScopus وGoogle Scholar وScience Direct عن الأدبيات المتعلقة بتأثيرات VK في العدوى (مثل الربو، COVID-19)، الالتهاب (مثل في مرض السكري من النوع 2 (T2DM)، مرض الزهايمر
(AD)، مرض باركنسون (PD)، السرطان، الشيخوخة، تصلب الشرايين) واضطرابات المناعة الذاتية (مثل مرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، مرض السكري من النوع 1 (T1DM)، التصلب المتعدد (MS)، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)). تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص الأدبيات الحالية بشأن آثار مكملات VK في العدوى والاستجابة المناعية، بما في ذلك الأدلة من الدراسات قبل السريرية والسريرية.

يمكن الحصول على VK من مصادر طبيعية والتخليق الكيميائي. يحدث نوعان من VK في الطبيعة: VK1 و VK2. VK1 (الفيلوكينون) موجود بشكل رئيسي في الخضروات الورقية أو المزهرة والزيوت النباتية. يتكون VK2 من مجموعة من الميناكينونات (MK-n، حيث يمثل عدد بقايا الإيزوبرينيل). يوجد في اللحوم، والبيض، ومنتجات الألبان مثل الزبادي أو الحليب، والأطعمة المخمرة مثل فول الصويا (ناتو) والجبن. يمكن أيضًا أن يتم تخليقه حيويًا بواسطة بكتيريا الأمعاء، لكن هذه الكميات غير كافية لتلبية المتطلبات الفسيولوجية. من بين جميع الميناكينونات، تعتبر MK4 و MK7 الأكثر دراسة في النظام الغذائي البشري. VK3، المعروف أيضًا باسم الميناديون، هو نسخة صناعية من VK. كما أنه ينشأ من الأمعاء، كمنتج وسيط لتحويل VK1 الفموي إلى VK2.

الربو، مرض معقد يتميز بخصائص سريرية ومؤشرات فسيولوجية متنوعة، يصنف إلى عدة أنماط. من بين أسبابه، يلعب التهاب المسالك الهوائية من النوع 2، المرتبط بالسيتوكينات من النوع 2 مثل الإنترلوكين (IL)-4 و IL-13، دورًا محوريًا. أظهرت الأبحاث السريرية أن مكملات VK2 أعطت معدلات فعالة من , و في المرضى الخفيفين، المعتدلين، والشديدين، على التوالي. أثناء العدوى، يعتبر بروتين حمض الغلوتاميك الكاربوكسيلي (MGP) مثبطًا قويًا للتكلس في أنسجة الرئة والذي يتطلب VK لتنشيطه. التفاعل بين MGP و IL-6 و VK هو محدد حاسم. عندما تكون مستويات VK مرتفعة، تكون مستويات MGP مرتفعة ومستويات IL-6 منخفضة؛ وعندما تكون مستويات VK منخفضة، يحدث العكس. تعتبر مستويات البلازما من MGP غير الفسفوري وغير الكاربوكسيلي (dp-ucMGP) علامة حيوية لنقص VK، والتي ترتبط بانخفاض القدرة التنفسية وزيادة خطر الربو.

COVID-19 هو مرض معدي عالمي منتشر، له تأثير عميق على رفاهية الأفراد في جميع أنحاء العالم. من الضروري البحث عن تدخلات علاجية فعالة، وقد أصبح VK موضوع بحث رئيسي. من الجدير بالذكر أن الحالات الشديدة من COVID-19 عادة ما تكون نتيجة لالتهاب مفرط، حيث يلعب السيتوكين IL-6 دورًا مركزيًا. من المثير للاهتمام أن VK يمكن أن يتحكم بشكل غير مباشر في إنتاج IL-6. أظهرت التحليلات المقارنة للمرضى المصابين بـ COVID-19 أن المرضى الذين لديهم توقعات أفضل أظهروا انخفاضًا في مستوى IL-6. من المهم أن dpucMGP هو عامل رئيسي في العملية الالتهابية المدمرة لـ COVID-19. يشير الارتفاع في مستويات dp-ucMGP إلى انخفاض في تركيز VK، وزيادة في مستويات IL-6، وتفاقم الالتهاب.

مؤخراً، تم تأكيد أهمية الالتهاب منخفض الدرجة في تقدم الأمراض الالتهابية المزمنة من خلال الملاحظات. ربطت التقارير الحديثة القيم الطبية لـ VK بأنشطته المضادة للالتهابات. لذلك، تهدف هذه الفقرة إلى مناقشة التأثيرات العلاجية والآلية المحتملة لـ VK على الأمراض المرتبطة بالالتهابات استنادًا إلى الأدلة الموجودة في المختبر وفي الجسم الحي.

يبقى مرض السكري من النوع الثاني تحديًا كبيرًا لصناعة الرعاية الصحية العالمية وهو الشكل الأكثر شيوعًا من مرض السكري. يرتبط عادةً بعوامل نمط الحياة والاستعداد الوراثي، ويحدث نتيجة لخلل في إفراز الأنسولين أو عندما تنخفض كفاءة امتصاص الأنسولين واستخدام الجلوكوز، مما يسبب زيادات مستمرة في مستويات الجلوكوز في الدم. في بيئة داخلية تعاني من ارتفاع نسبة السكر في الدم، يمكن أن تظهر الأعراض النموذجية للسكري، مثل كثرة التبول، والعطش الشديد، وزيادة الشهية، وفقدان الوزن، بالإضافة إلى مضاعفات خطيرة مثل أمراض القلب والأوعية الدموية. في الوقت الحاضر، الطريقة الرئيسية للوقاية وعلاج مرض السكري من النوع الثاني هي التحكم في مستوى السكر في الدم. على الرغم من أن الأكثر شهرة-
تتمثل الوظيفة المعروفة لفيتامين K في التجلط، ولكنه يلعب أيضًا دورًا مهمًا في استقرار مستوى السكر في الدم، وتحسين حساسية الأنسولين، والسيطرة على مرض السكري.

لقد قيمت الدراسات تأثيرات فيتامين K على استجابة الأنسولين وحالة سكر الدم. أظهرت دراسة على رجال شباب أصحاء تم التحكم في تناول فيتامين K لديهم أنه بعد إعطاء جرعة من الجلوكوز، كانت مستويات الجلوكوز في البلازما أعلى، بينما كانت مستويات الأنسولين المناعي (IRI) ومؤشر إنتاج الأنسولين (زيادة IRI/زيادة PG، 0-30 دقيقة) أقل بشكل ملحوظ في مجموعة تناول فيتامين K المنخفض مقارنة بمجموعة تناول فيتامين K العالي. تشير هذه النتائج إلى أن فيتامين K قد يلعب دورًا مهمًا في استجابة الأنسولين الحادة. فيما يتعلق بتأثير VK على البنكرياس، ساكاموتو وآخرون قارن تحمل الجلوكوز لدى رجال شباب أصحاء قبل وبعد إعطاء VK2 (ميناديون-4)، واستنتج أن تحمل الجلوكوز بعد تناول VK2 كان أعلى بشكل ملحوظ مما كان عليه قبل تناول VK2، مما يدل على أن VK2 قد يلعب دورًا إيجابيًا في تقليل وظيفة سكر الدم للبنكرياس. كما تم دراسة العلاقة بين تناول VK وحساسية الأنسولين وحالة سكر الدم من خلال مجموعة من البيانات. وأشارت النتائج إلى أن تناول VK1 وVK2 له تأثير مفيد على توازن الجلوكوز. يمكن أن يؤدي تناول VK1 بجرعة غذائية لمدة 36 شهرًا إلى تحسين مستوى الأنسولين لدى الرجال المسنين، لكنه يكاد يكون غير فعال لدى النساء. في الوقت نفسه، أظهرت بعض الدراسات أن التغذية التكميلية يمكن أن تحسن مستوى الجلوكوز في الدم وحساسية الأنسولين لدى النساء المصابات بمرحلة ما قبل السكري. ومع ذلك، فإنها لا تؤثر على مقاومة الأنسولين. وفقًا للبيانات المتاحة، فإن VK1 له تأثير إيجابي على تحسين مستويات الأنسولين لدى كل من الرجال والنساء، ولكنه يظهر أيضًا قيودًا نسبية. تلخص الجدول 1 الدراسات المتعلقة بـ VK وتأثيرها على حساسية الأنسولين ومستويات الجلوكوز في الدم. تظهر البيانات أن كل من VK1 و VK2 يمكن أن يحسنا توازن الجلوكوز في الدم وحساسية الأنسولين، ولهما تأثيرات إيجابية على علاج داء السكري من النوع الثاني. ومع ذلك، لم يتم تحديد الفروق في شكل VK بوضوح فيما يتعلق بالتحكم في مستويات الجلوكوز في الدم، ولا يزال من غير الواضح الكمية المثلى للاستهلاك. هناك حاجة ماسة لإجراء أبحاث حول الفيلوكينون والماناكوينون. بالإضافة إلى ذلك، لا يزال الآلية المحددة لـ VK في التحكم في توازن الجلوكوز غير واضحة، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم تأثير VK على استقلاب الجلوكوز ودوره في داء السكري من النوع الثاني.

مرض الزهايمر هو مرض تنكسي عصبي يؤثر بشكل أساسي على خلايا الدماغ العصبية ويعتبر الشكل الأكثر شيوعًا للخرف. ومع ذلك، تتطلب طرق علاج مرض الزهايمر مزيدًا من الاستكشاف. الرأي السائد حول مسببات مرض الزهايمر هو أن الترسب التدريجي للمواد خارج الخلوية -أميلويد ( ) في الدماغ لتشكيل لويحات عصبية ينتج عنه سمية عصبية، مما يؤدي إلى تدهور عصبي وضعف إدراكي. لقد أظهر أن VK يشارك في تخليق السفينغوليبيدات، التي تشارك في تكاثر خلايا الدماغ وتكوين المايلين العصبي. تشارك VK أيضًا في

التفعيل البيولوجي لمجموعة من البروتينات المعتمدة على فيتامين ك (VKDPs) ذات الأنشطة المعقدة، مثل البروتين المعتمد على النمو المخصص لوقف النمو 6 (Gas6) والبروتين S. “تنظم غاز-6 الالتهاب العصبي، وتقلل من موت خلايا الأعصاب في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ غاز-6 يعيق أيضًا تدفق الكالسيوم الناتج، مما يقلل من موت الخلايا العصبية والسمية العصبية. البروتين S هو بروتين آخر من عائلة VKDP. أظهرت الدراسات أن البروتين S يحمي الخلايا العصبية أثناء إصابة الدماغ الإقفارية. أظهرت بعض الدراسات أن نقص التروية قد يدفع إلى تطور وبالتالي، قد يكون للبروتين S أيضًا تأثير إيجابي في تقليل خطر الإصابة بمرض الزهايمر. بشكل عام، كل من VK1 و VK2 مفيدان لحماية الجهاز العصبي والحفاظ على توازن الدماغ، مما يلعب دورًا إيجابيًا في علاج مرض الزهايمر. وفقًا للدراسات الحالية، فإن العلاقة بين VK2 ومرض الزهايمر أكبر من تلك الخاصة بـ VK1. لم يتم استكشاف آلية عمل VK في تطوير الجهاز العصبي، والاختلافات بين VK1 و VK2، وآلية دور VKDPs بشكل كامل. هناك حاجة ماسة إلى مزيد من الدراسات المتعمقة.

مرض باركنسون هو اضطراب عصبي تنكسي معقد يؤثر على الجهاز العصبي والأجزاء الجسمية التي تتحكم فيها الأعصاب. نظرًا لعدم وضوح الآلية المرضية، فإن العلاج المتاح هو فقط علاجي للأعراض. قد يكون الشيخوخة، والوراثة، والإجهاد التأكسدي مرتبطين بتطور المرض. أظهرت الدراسات أن وظيفة الميتوكوندريا والتغيرات الهيكلية في سلسلة التنفس الميتوكوندرية مرتبطة بفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء لدى المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون. يمكن تحويل VK1 إلى VK2 في الميتوكوندريا البشرية، والتي يمكن أن تعمل كحامل للإلكترونات لربط غشاء الميتوكوندريا البكتيرية. وقد وُجد أن VK2 (MK-4)، كحامل للإلكترونات، يتجاوز المجمعات I و II من سلسلة نقل الإلكترونات من خلال دورة Q، والتي يمكن أن تنقل الإلكترونات من ميتوكوندريا ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster)، وتصلح العيوب الميتوكوندرية، وتحافظ على إنتاج ATP الطبيعي. لذلك، فإن VK، كحامل للإلكترونات لارتباط غشاء الميتوكوندريا، له تأثير إيجابي على علاج وظيفة الميتوكوندريا. هناك بيانات تشير إلى أنه بعد أسبوع واحد من علاج MK-7، زادت مستويات ATP في الدماغ لدى مرضى باركنسون مقارنةً بالضوابط الصحية. تم العثور على مستويات مصل VK2 في مرضى باركنسون أقل بكثير من تلك الموجودة في الأصحاء. أظهرت الأبحاث أن مستويات VK2 قد تكون مرتبطة بحدوث وتطور مرض باركنسون. سينوكليين -سين) هو بروتين عصبي قبل المشبك قد يشارك في مسببات مرض باركنسون بطرق متعددة ويعطل التوازن الخلوي، مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية. وقد استكشفت بعض الدراسات التفاعل بين VK و -المشابك، مما يشير إلى أن VK يمكن أن يبطئ من تليف -مرادف. بشكل عام، لدى VK2 القدرة على علاج مرض باركنسون، بشكل رئيسي من خلال إصلاح العيوب الميتوكوندرية وتحسين كفاءة إنتاج ATP كحامل إلكتروني. ومع ذلك، لم تؤكد الأبحاث الحالية بعد العلاقة بين VK2 ومرض باركنسون، وهناك حاجة إلى مزيد من البيانات لاستخلاص الاستنتاجات.

يعتبر السرطان السبب الثاني الرئيسي للوفاة بسبب الأمراض غير المعدية، وهو عملية معقدة ومتغيرة مع العديد من الأسباب الوراثية المحتملة. على الرغم من أن VK يستخدم بشكل رئيسي للتخثر، فقد أظهرت الدراسات أنه يمكن أن يحفز موت خلايا السرطان ووقف دورة الخلية. من بين أنواع VK، يظهر VK3 تأثيرات مثبطة فعالة على خلايا السرطان، لكنه يحتوي على سمية عالية لذا لا يستخدم عادة لعلاج السرطان. يمكن لـ VK2 أيضًا تثبيط تكاثر خلايا السرطان بتأثير أضعف مقارنة بـ VK3، بينما VK1 له أضعف وظيفة. لذلك، أصبح التأثير المثبط لـ VK2 على خلايا الورم محورًا لبحوث VK المضادة للسرطان. أظهرت الدراسات أن VK2 يمنع الفسفرة لـ IкB عن طريق تثبيط نشاط كيناز IKK، مما يثبط تعبير بروتين دورة الخلية D1 ويكبح نمو خلايا السرطان. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يثبط أيضًا تفعيل NF- عن طريق تثبيط نشاط كيناز PKC وتفعيل PKD1. عندما يتم استخدام VK2 كدواء مركب لمنع تمايز ونمو وحيدات النوى في خلايا اللوكيميا HL-60، تم إثبات قيمته العلاجية في اللوكيميا. لقد وُجد أن VK2 يثبط نمو وغزو خلايا سرطان الكبد عن طريق تنشيط بروتين كيناز A. كما أنه يمنع دورة الخلية، ويثبط تكاثر خلايا HepG2 عن طريق تنشيط نسخ جين p21، يثبط بشكل كبير تعبير عامل النمو المشتق من سرطان الكبد (HDGF) و mRNA في خلايا سرطان الكبد (HCCs)، ويثبط نمو HCC، ويقلل من خطر تطور سرطان الكبد. باختصار، سواء تم استخدامه بمفرده أو بالاشتراك، يمكن لـ VK2 تثبيط نمو خلايا الورم وتحفيز توقف دورة الخلية من خلال مسارات مختلفة (الشكل 1)، وقد تم تأكيد تأثيره العلاجي على السرطان بشكل كامل. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الاستكشاف لتحسين فهم آليات العمل لأنواع مختلفة من السرطان.

الشيخوخة هي عملية متعددة العوامل تؤدي إلى شيخوخة تدريجية للأنسجة والهياكل البشرية، وفشل الأعضاء، وضعف مقاومة الجسم، بما في ذلك في الدماغ، والهيكل العظمي العضلي، ونظام القلب والأوعية الدموية. مع زيادة متوسط العمر المتوقع للإنسان، تزداد الأمراض المرتبطة بالعمر. أكدت الأبحاث أن VK له أنشطة مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات، والتي يمكن أن تحسن نوعية الحياة وتكافح الأمراض المرتبطة بالعمر. تناول VK مفيد لتقليل خطر الأمراض العظمية المرتبطة بالعمر. وقد تم إثبات أن نقص VK يؤدي إلى تطور الكسور. الشيخوخة البيولوجية المرتبطة بنقص VK تزيد من تفاقم الشذوذات في بنية العظام وتقلل من قوة العظام. يلعب VK دورًا كعامل مساعد في التحويل الإنزيمي لحمض الجلوتاميك (Glu) إلى -حمض الكاربوكسي الجلوتاميك (Gla). يؤدي نقص VK إلى نقص في -الكربوكسلة لـ VKDPs. توجد VKDPs، بما في ذلك مثبط التمعدن MGP والأوستيوكالسين (OC)، في أنسجة المفاصل. أظهرت بعض الدراسات أن VK مفيد في تقليل خطر تطوير التهاب المفاصل. يعزز VK الكربوكسلة الغاما لـ OC في المصل بطريقة تعتمد على الجرعة ويشارك في استقلاب العظام لتحسين صحة العظام. تشكل OC غير الكربوكسيلي (ucOC) نسبة من إجمالي OC وهو عامل خطر للكسور لدى كبار السن. زيادة تناول VK فعالة في تقليل مستويات ucOC، مما يعزز تجديد العظام وزيادة كثافة العظام، ويساعد الحفاظ على تناول VK في تقليل انتشار كسور الورك. في دراسة تربط VK1 بصحة العظام لدى النساء بعد انقطاع الطمث، يمكن أن يقلل VK1 من خطر الكسور في هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث ويعزز قوة مفصل الورك. يمكن أن يقلل تناول VK1 المستقر على المدى الطويل من فقدان العظام ويساعد في تقليل حدوث الكسور، مما يشير إلى أن VK قد يكون مفيدًا في تثبيط امتصاص العظام والحفاظ على تكوين العظام. يثبط VK2 تفعيل NF-кB، الذي يرتبط بتكوين الخلايا العظمية وكذلك تمايز الخلايا العظمية. لذلك، يمكن لـ VK تثبيط تخليق الخلايا العظمية وتحفيز تمايز الخلايا العظمية عن طريق تثبيط تفعيل NF-кB. بالإضافة إلى ذلك، يمنع VK2 تثبيط عامل النمو المحول (TGF- ) أو بروتين الشكل العظمي-2 (BMP-2) الذي يحفز إشارة SMAD ضد الديسبنتابليجيك (SMAD) بواسطة عامل نخر الورم (TNF- )، مما يحفز مزيدًا من تكوين الخلايا العظمية، ويخفف من فقدان العظام ويعزز صحة العظام. يجمع VK2 مع فيتامين D (VD) والكالسيوم لتحسين كثافة المعادن في العظام وجودة العظام وتقليل فقدان العظام. يمكن أن يحسن VD هشاشة العظام ويقلل من خطر الكسور عن طريق تعزيز كربوكسلة OC، مما يسهل دخول الكالسيوم إلى مصفوفة العظام ومشاركته في استقلاب العظام؛ يظهر VK2 تأثيرات تآزرية إيجابية في هذا الصدد.

زيادة تناول VK مفيدة لمكافحة أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD). تؤدي الشيخوخة إلى تغييرات تنكسية في جدران الأوعية الدموية، مثل التكلس الوعائي (VC)، تصلب الشرايين، والشذوذات الهيكلية والوظيفية لجدار الأوعية. تسارع VC الوسيطة الشيخوخة الوعائية وزيادة معدل الإصابة والوفيات بسبب CVD في السكان الذين يعانون من مرض الكلى المزمن. أظهرت الدراسات أن التأثيرات المضادة للالتهابات والمضادة للأكسدة لـ VK قد تكون مفيدة في تقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، ومعدل الإصابة والوفيات، وتحسين آثار تصلب الشرايين. تفعيل كربوكسلة VK بشكل فعال ينشط MGP، الذي يرتبط بشدة بالكالسيوم بعد التنشيط، مما يثبط VC ويمنع CVD. يرتبط بوظيفة القلب والوفيات. تزيد مستويات dp-ucMGP المرتفعة من تفاقم ضعف الكلى، تصلب الشرايين، والتكلس الوعائي. أظهرت الدراسات أن مستويات dp-ucMGP في البلازما تنخفض بطريقة تعتمد على الجرعة بعد زيادة تناول VK2. بالإضافة إلى ذلك، فإن VC هو عملية التهابية مزمنة يتم تحفيزها بشكل رئيسي من خلال مسار إشارة NF-кB، مما ينتج عنه سيتوكينات التهابية (مثل IL-1 ، IL-6، TNF- ، إلخ)، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بـ CVD. يمكن أن يمارس VK تأثيرات مضادة للالتهابات ويمنع VC عن طريق حجب إشارة NF-кB. لقد أظهرت الدراسات أن إشارة عامل النواة المرتبط بالعامل 2 (NRF2) و VK مفيدة في حجب إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، وإبطاء الشيخوخة، وتقليل تلف الحمض النووي، ومقاومة ظهور الاستجابات الالتهابية.

يتميز مرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، الذي يتضمن حالات التهاب القولون التقرحي (UC) ومرض كرون (CD)، بالتهاب معوي مزمن متكرر. يزيد IBD من خطر الإصابة بسرطان القولون، خاصة لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات في ميكروبيوتا الأمعاء. أظهرت الدراسات أن حوالي نصف مرضى IBD يظهرون نقصًا في المغذيات الدقيقة، بما في ذلك VK و VD. يظهر مكمل المغذيات الدقيقة كاستراتيجية واعدة للتخفيف من مخاطر التهاب الأمعاء. يلعب فيتامين ك دورًا في تنظيم ميكروبيوتا الأمعاء، ووظيفة مضادات الأكسدة، وتقليل الالتهاب من خلال تعديل التفاعل بين ميكروبيوتا الأمعاء والجهاز المناعي. على الرغم من أن فيتامين ك يتم تصنيعه بواسطة بكتيريا الأمعاء، إلا أن المدخول الغذائي هو المصدر الرئيسي لفيتامين ك2 بسبب انخفاض توافره الحيوي. غالبًا ما يواجه مرضى التهاب الأمعاء سوء الامتصاص بسبب تلف الأمعاء، مما يؤدي إلى نقص في فيتامين K2 ويزيد من تفاقم الحالة. تأثير فيتامين K على تنوع الميكروبات المعوية كبير. يبرز التنوع المنخفض لدى المرضى الذين يعانون من نقص في فيتامين K دور الفيتامينات في صحة الأمعاء وإمكاناتها كعلاجات فعالة لالتهاب الأمعاء.

يبدأ مرض السكري من النوع الأول (T1DM) من خلل مناعي ذاتي، يتميز بتدمير المناعة الذاتية لخلايا بيتا المنتجة للأنسولين. لقد تم إثبات أن علاج VK1 يقلل من الإجهاد التأكسدي، ويعزز مضادات الأكسدة، ويثبط إنزيم الألدوز ريدوكتاز في مرض السكري من النوع الأول. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يحمي أيضًا خلايا الغدد الصماء في البنكرياس، ويعزز زيادة إفراز الأنسولين ومستويات الجلوكوز الطبيعية، ويحسن مستويات الهيموغلوبين الغليكوزيل. إيواموتو وآخرون أفادت أن إعطاء VK2 للفئران المصابة بداء السكري من النوع الأول الناتج عن STZ منع تطور فرط سكر الدم وهشاشة العظام الإسفنجية من خلال تثبيط الانخفاض في تكوين العظام، مما يشير إلى أن VK2 له تأثيرات مفيدة على تركيز الجلوكوز وجودة العظام الإسفنجية في داء السكري من النوع الأول.

التصلب المتعدد هو مرض مناعي مزمن ناتج عن اضطرابات في الجهاز العصبي المركزي، ويعتبر سببًا رئيسيًا للاضطرابات العصبية لدى الشباب. يحدث التصلب المتعدد بشكل رئيسي نتيجة استجابة معقدة مناعية تحفزها الخلايا الدبقية قليلة التغصن، مما يؤدي إلى تكوين لويحات أو آفات في الجهاز العصبي المركزي، وتدمير تدريجي لأغشية المايلين، وانقطاع في نقل النبضات العصبية. يمكن أن يؤدي إنتاج أغشية المايلين الجديدة حول الجهاز العصبي المركزي إلى استعادة وظيفته. أظهرت دراسة سريرية أن مستويات VK2 لدى مرضى التصلب المتعدد أقل بكثير من تلك الموجودة لدى الأصحاء. في نموذج حيواني للتصلب المتعدد، ثبت أن VK2 هو محفز جيد لتجديد المايلين وهو الآن واحد من الأدوية المرشحة لعلاج التصلب المتعدد. يلعب الآلية التأكسدية للإصابة دورًا مهمًا في الأمراض العصبية، و VK1 و

VK2 (MK-4) يحمي الخلايا الدبقية قليلة التغصن من الضرر التأكسدي. كاريه وآخرون أفاد أن تركيز MK-4 في الدماغ كان أعلى بشكل ملحوظ في المناطق الميالينية مقارنة بالمناطق غير الميالينية، مما يشير إلى أنه مرتبط بشكل قوي بالسفينغوميلين. وبشكل عام، يمكن أن تمنع VK1 و VK2 (MK-4) بشكل فعال مرض التصلب المتعدد أو تقدم المرض، ويمكن استخدامها بشكل فعال في علاج مرض التصلب المتعدد (الشكل 2).

التهاب المفاصل الروماتويدي هو أحد أكثر الأمراض المناعية الذاتية الالتهابية المزمنة شيوعًا، ويتجلى بشكل رئيسي كالتهاب زليلي تقدمي للمفاصل، يؤثر بشكل متماثل على المفاصل الصغيرة في اليدين والقدمين. في الحالات الشديدة، يمكن أن يؤدي إلى تشوهات المفاصل وحتى الإعاقة. يعاني المرضى المصابون بالتهاب المفاصل الروماتويدي من درجة من الضرر في نظام الدم والعديد من الأعضاء في جميع أنحاء الجسم. بما في ذلك هشاشة العظام النظامية، نقص العدلات، وفقر الدم. يحدث التهاب المفاصل الروماتويدي بشكل رئيسي بسبب تسرب عوامل التهابية مختلفة إلى المفاصل، مما يؤدي إلى فرط تنسج الغشاء الزليلي وتدمير العظام. أظهرت الأبحاث أن تكاثر خلايا الغشاء الزليلي لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي يكون بنفس كثافة تكاثر خلايا الورم. وجدت بعض الدراسات أن مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي لديهم مستويات منخفضة من فيتامين ك في المصل والبراز، وهو ما يرتبط سلبًا بشدة المرض السريرية. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الدراسات أن فيتامين ك يلعب دورًا إيجابيًا في تقليل نشاط التهاب المفاصل الروماتويدي وتأخير ظهوره وتطوره عند تناوله عن طريق الفم. علاوة على ذلك، يؤدي التهاب المفاصل الروماتويدي أيضًا إلى نقص في عوامل التخثر المعتمدة على فيتامين ك، مما يؤدي إلى خلل مكتسب في التخثر. في هذه الحالة، فإن تناول مكملات فيتامين ك1 له تأثير كبير على خلل التخثر. أفادت دراسة مخبرية أن VK2 أوقف تكاثر خلايا الدم البيضاء المحيطية المنشطة بالميتوجين في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، مما يشير إلى أن مكملات VK2 قد تمنع وتعالج التهاب المفاصل الروماتويدي من خلال وظيفتها المثبطة للمناعة.

تستعرض هذه المقالة أحدث الأدلة العلمية التي تشير إلى أن فيتامين K له دور إيجابي في العدوى والالتهابات والأمراض المناعية الذاتية، وقد يصبح أداة علاجية للتطبيقات السريرية العملية. يوضح الجدول 2 التطبيق السريري لفيتامين K. الآليات الرئيسية لعمل فيتامين K في الأمراض هي مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة. تلخص هذه المراجعة التأثيرات الإيجابية لفيتامين K على الأمراض الشائعة، بما في ذلك الربو، والأمراض التنكسية العصبية، والشيخوخة، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والسرطان، بالإضافة إلى الاضطرابات الأيضية، والسكري من النوع 1، والسكري من النوع 2 (الشكل 3).

VK2 يخفف الاستجابة الالتهابية ويخفف أعراض الربو عن طريق تثبيط إفراز السيتوكينات الالتهابية (IL-4 و IL-13 و TGF- ، إلخ). يرتبط VK بالتعافي من COVID-19، حيث ينشط بشكل فعال نشاط MGP، ويثبط مستويات uc-duGMP، ويخفف من تلف الألياف المرنة في الرئة، وينشط البروتين S. لقد ثبت أنه يمنع إنتاج السيتوكينات الالتهابية والعواصف السيتوكينية الموجودة في مرضى COVID-19. بالإضافة إلى ذلك، VK

قد ينظم البنكرياس “-الخلايا وتحسين حساسية الأنسولين عن طريق حجب مسار الإشارة NF-кB، مما يحافظ على توازن الجلوكوز ويقلل من خطر الإصابة بالسكري. كما توضح هذه المراجعة دور VK2 في الوقاية من الأمراض التنكسية العصبية (AD و PD). ينظم VK2 الالتهاب العصبي عن طريق تنشيط Gas-6 والبروتين S، ويحمي الخلايا العصبية في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ

الحفاظ على وظيفة الدماغ الطبيعية وتخفيف العجز المعرفي في الدماغ. كما يعمل VK2 كحامل للإلكترونات ومسار إشارة للعيوب الميتوكوندرية لحماية الجهاز العصبي. أظهرت الدراسات أن VK يمكن أن يثبط تفعيل واستحثاث موت خلايا السرطان ووقف دورة الخلية. كدواء مركب، يمكنه أيضًا تثبيط تكاثر الخلايا بشكل فعال، وتعزيز موت خلايا السرطان، وتقليل خطر الإصابة بالسرطان. يمكن أن يؤدي زيادة تناول VK إلى تقليل مستويات ucOC بشكل فعال، وتعزيز تجديد العظام، وزيادة كثافة العظام، وتثبيط NF- تنشيط وتخليق الخلايا العظمية، وتحفيز تمايز الخلايا البانية للعظام. على وجه التحديد، عند دمجه مع فيتامين د والكالسيوم، يمنع فيتامين ك2 إشارة SMAD، مما يحفز تكوين الخلايا البانية للعظام ويقلل من فقدان العظام. بالإضافة إلى ذلك، يمنع فيتامين ك التكلس الوعائي عن طريق تنشيط GMP، ويمنع إنتاج uc-duGMP، ويقلل من مخاطر القلب والأوعية الدموية، والمراضة والوفيات، ويحسن تصلب الشرايين وتصلب الشرايين. كما يشارك في تجديد غلاف المايلين ويحسن التصلب المتعدد. يخفف فيتامين ك من التهاب الأمعاء عن طريق تنظيم التفاعل بين الميكروبيوم والجهاز المناعي، وتعديل الميكروبيوم المعوي، والنشاط المضاد للأكسدة والمضاد للالتهابات.

الحفاظ على تناول فيتامين ك (VK) أمر حاسم للحفاظ على الصحة خلال عملية إدارة الأمراض. لقد تم تأكيد الفعالية المحتملة لفيتامين ك، وخاصة فيتامين ك2، في علاج العدوى والالتهابات والأمراض المناعية الذاتية بشكل كامل. ومع ذلك، لا تزال الآليات المحددة للعديد من الأمراض غير واضحة، وتوضيح الآليات المرضية هو الأساس لاستكشاف العلاجات الفعالة. بالإضافة إلى ذلك، لا يزال من الضروري استكشاف الكمية الموصى بها من فيتامين ك، ونظرًا لاختلاف التوافر البيولوجي والنشاط البيولوجي لفيتامين ك1، فيتامين ك2، وفيتامين ك3، فإن دورها في المرض
يجب تحسين الوقاية والعلاج بشكل أكبر. لذلك، فإن البحث المستقبلي مطلوب لاستكشاف هذه القضية بشكل أعمق، ويأمل أن يتم تطبيق الأدوار الإيجابية لفيتامين ك في الوقاية من الأمراض وعلاجها في العلاج السريري العملي في أقرب وقت ممكن.

AD، مرض الزهايمر؛ ATP، أدينوزين ثلاثي الفوسفات؛ AVC، تكلس صمام الشريان الأورطي؛ A -أميلويد؛ BMC، محتوى المعادن في العظام؛ BMD، كثافة المعادن في العظام؛ BMP-2، بروتين تشكيل العظام-2؛ CAC، تكلس الشرايين التاجية؛ CD، مرض كرون؛ CKD، مرض الكلى المزمن؛ CNS، الجهاز العصبي المركزي؛ cOC، أوستيوكالسين الكربوكسيلي؛ COVID-19، مرض فيروس كورونا 2019؛ CVD، الأمراض القلبية الوعائية؛ DNA، الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين؛ dp-ucMGP، بروتين Gla غير الكربوكسيلي تحت؛ ETC، سلسلة نقل الإلكترون؛ EVA، يسرع من شيخوخة الأوعية الدموية؛ FPG، جلوكوز البلازما الصائم؛ Gas-6، بروتين محدد لتوقف النمو 6؛ Gla، -حمض الكاربوكسي جلوتاميك؛ جلوتامات، حمض الجلوتاميك؛ HbA1c، الهيموغلوبين الغليكوزيل؛ HCC، سرطان الكبد الخلوي؛ HDGF، عامل النمو المشتق من سرطان الكبد الخلوي؛ HepG2، سرطان الكبد الخلوي البشري؛ HOMA-IR، تقييم نموذج التوازن لمقاومة الأنسولين؛ HR، نسبة المخاطر؛ IBD، مرض الأمعاء الالتهابي؛ IKK، عامل النسخ النووي كابا-B؛ IL-13، إنترلوكين-13

IL-4، إنترلوكين-4؛ IL-6، إنترلوكين-6؛ IRI، الأنسولين المناعي التفاعلي؛ MGP، بروتين حمض الغلوتاميك الكاربوكسي ماثريكس؛ MK، ميناكوينون؛ MS، التصلب المتعدد؛ NF-кB، عامل النواة كابا-B؛ NRF2، عامل النواة المرتبط بالعامل الأحمر 2؛ OC، أوستيوكالسين؛ P21، بروتين 21؛ PD، مرض باركنسون؛ PG، جلوكوز البلازما؛ PKC، بروتين كيناز C؛ PKCE، بروتين كيناز C إبسيلون المؤتلف؛ PKD1، بروتين كيناز D1؛ PMO، هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث؛ PMOa، نقص كثافة العظام بعد انقطاع الطمث؛ PMW، النساء بعد انقطاع الطمث؛ p-PKCɛ، فوسفو-بروتين كيناز C إبسيلون المؤتلف؛ p-PKD1، فوسفو-بروتين كيناز D1؛ RA، التهاب المفاصل الروماتويدي؛ RCT، تجربة عشوائية محكومة؛ ROS، أنواع الأكسجين التفاعلية؛ SMAD، الأمهات المؤتلفات ضد نظير الديسابنتابليجيك؛ T1DM، داء السكري من النوع 1؛ T2DM، داء السكري من النوع 2؛ TGF- عامل النمو المحول ; TNF- عامل نخر الورم ; UC، التهاب القولون التقرحي؛ ucOC، أوستيوكالسين غير الكربوكسيلي؛ VC، تكلس الأوعية الدموية؛ VD، فيتامين د؛ VK، فيتامين ك؛ VK1، فيتامين ك1؛ VK2، فيتامين ك2؛ VK3، فيتامين ك3؛ VKDP، بروتين معتمد على فيتامين ك؛ W، النساء؛ -سين، -سنوكلين؛ زيادة؛ ، انخفاض.

قدم جميع المؤلفين مساهمة كبيرة في العمل المبلغ عنه، سواء كان ذلك في التصور، تصميم الدراسة، التنفيذ، جمع البيانات، التحليل والتفسير، أو في جميع هذه المجالات؛ شاركوا في صياغة، مراجعة أو مراجعة نقدية للمقال؛ أعطوا الموافقة النهائية على النسخة التي ستُنشر؛ اتفقوا على المجلة التي تم تقديم المقال إليها؛ ويتفقون على تحمل المسؤولية عن جميع جوانب العمل.

تم دعم هذا العمل من قبل المشروع العام لوزارة التعليم في مقاطعة لياونينغ (JYTMS20230566 إلى يويوان لي) وجمعية تعزيز الصحة في الصين (Z093001 إلى شوزوانغ لي).

جيبينغ تشين وليلي دوان مرتبطان بشركة سونغن للعلوم الحيوية المحدودة. يعلن المؤلفون عدم وجود أي تضارب آخر في المصالح في هذا العمل.

مجلة أبحاث الالتهاب هي مجلة دولية محكمة ومفتوحة الوصول ترحب بالنتائج المخبرية والسريرية حول الأسس الجزيئية، وعلم الأحياء الخلوي، وعلم الأدوية للالتهاب، بما في ذلك الأبحاث الأصلية، والمراجعات، وتقارير الندوات، وتشكيل الفرضيات، والتعليقات حول: الالتهاب الحاد/المزمن؛ وسطاء الالتهاب؛ العمليات الخلوية؛ الآليات الجزيئية؛ علم الأدوية والأدوية المضادة للالتهاب الجديدة؛ الحالات السريرية التي تتضمن الالتهاب. نظام إدارة المخطوطات بالكامل عبر الإنترنت ويشمل نظام مراجعة الأقران سريع وعادل للغاية. زيارةhttp://www.dovepress.com/testimonials.phpلقراءة اقتباسات حقيقية من مؤلفين منشورين.

قم بتقديم مخطوطتك هنا:https://www.dovepress.com/journal-of-inflammation-research-journal

Correspondence: Yuyuan Li; Shuzhuang Li, Tel +86 4II 86I18983, Email liyuyuan831221@I63.com; shuzhuangli@I26.com

Keywords: vitamin K, VK-dependent proteins, infection, inflammation, auto-immune disease

Infectious diseases pose a significant global health challenge. The human immune system responds to harmful foreign invaders and internal mutations, employing defense mechanisms to counteract such assaults. As we age, the immune system undergoes a process of development, maturation, and senescence, characterized by a progressive decline in immune function associated with an increased frequency of infections and chronic inflammation. Compared to healthy adults, children, the elderly, and patients with chronic disease and autoimmune disorders are more susceptible to pathogen invasion due to their weakened immune system. Therefore, further research is required to strengthen the development of effective drugs for immunity enhancement and pathogen infection resistance.

Vitamins are essential nutrients for a healthy body and the proper functioning of the immune system. Vitamins are subdivided into two groups: water-soluble ( C and B -complex vitamins) and fat-soluble (vitamins , and K ). Vitamin K (VK), discovered by Danish biochemist Henrik Dam in the 1930s, is composed of phylloquinone and menaquinone and found in a wide variety of plant and animal products. In addition to the well-established biological function in blood coagulation, it has also shown some beneficial effects in immune response and anti-inflammation. However, to our knowledge, there is no review providing a comprehensive summary in this regard. Thus, we searched the online databases PubMed, Web of Sciences, Scopus, Google Scholar and Science Direct for literature on the effects of VK in infections (eg, asthma, COVID-19), inflammation (eg, in type 2 diabetes mellitus (T2DM), Alzheimer’s disease
(AD), Parkinson’s disease (PD), cancer, aging, atherosclerosis) and autoimmune disorders (eg, inflammatory bowel disease (IBD), type 1 diabetes mellitus (T1DM), multiple sclerosis (MS), and rheumatoid arthritis (RA)). This review aims to summarize the current literature regarding the implications of VK supplementation in infections and the immune response, including evidence from both preclinical and clinical studies.

VK can be derived from natural sources and chemical synthesis. Two types of VK occur in nature: VK1 and VK2. VK1 (phylloquinone) is mainly present in leafy or flowering vegetables and vegetable oils. VK2 consists of a group of menaquinones (MK-n, wherein represents the number of isoprenyl residues). It is found in meat, eggs, dairy products such as yoghurt or milk, and fermented foods such as soybeans (natto) and cheese. It can also be biosynthesized by gut bacteria, but these amounts are insufficient to meet physiological requirements. Among all menaquinones, MK4 and MK7 are the most well-studied in the human diet. VK3, also known as menadione, is a synthetic version of VK. It also originates from the intestine, as an intermediate product for the conversion of oral VK1 to VK2.

Asthma, a complex disease with varied clinical features and physiological indicators, is categorized into multiple phenotypes. Among its causes, type 2 airway inflammation, linked to type 2 cytokines such as interleukin (IL)-4 and IL-13, plays a pivotal role. Clinical research has shown that VK2 supplementation gave effective rates of , and in mild, moderated, and severe patients, respectively. During infection, matrix gamma-carboxyglutamic acid protein (MGP) is a potent calcification inhibitor in the lung tissue which requires VK for its activation. The interplay between MGP, IL-6, and VK is a crucial determinant. When VK levels are high, MGP levels are high and IL-6 levels are low; when VK levels are low, the reverse occurs. Plasma levels of dephosphorylated-uncarboxylated MGP (dp-ucMGP) are a biomarker of VK deficit, which is associated with lower ventilatory capacity and higher risk of asthma.

COVID-19 is a pervasive global infectious disease, which has had a profound impact on the well-being of individuals worldwide. Seeking effective treatment interventions is crucial, and VK has become a key research topic. It is worth noting that severe cases of COVID-19 are usually the result of excessive inflammation, in which the cytokine IL-6 plays a central role. Interestingly, VK can indirectly control the production of IL-6. Comparative analysis of patients with COVID-19 showed that patients with a better prognosis exhibited a decline in the level of IL-6. Importantly, dpucMGP is a key factor in the destructive inflammatory process of COVID-19. The increase in dp-ucMGP levels indicates a decrease in VK concentration, an increase in IL-6 levels, and exacerbation of inflammation.

Recently, the importance of low-grade inflammation in the progression of chronic inflammatory diseases has been confirmed through observations. Recent reports have linked the medicinal values of VK with its anti-inflammatory activities. Therefore, this section aims to discuss the therapeutic effects and potential mechanism of VK on inflammatoryrelated diseases based on existing in vitro and in vivo evidence.

T2DM remains a major challenge for the global healthcare industry and is the most common form of diabetes. Commonly linked to lifestyle factors and genetic predisposition, the condition occurs as a result of insulin secretion dysfunction or when efficiency of insulin absorption and utilization of glucose decreases, causing persistent increases in blood glucose levels. In a hyperglycemic internal environment, the typical symptoms of diabetes, such as polyuria, polydipsia, polyphagia and weight loss, as well as serious complications such as cardiovascular disease, can appear. At present, the primary method for the prevention and treatment of T2DM is to control blood sugar. Although the most well-
known function of VK is coagulation, it also plays an important role in stabilizing blood sugar, improving insulin sensitivity and controlling diabetes.

Studies have evaluated the effects of VK on insulin response and blood glucose status. A study of healthy young men controlled for VK intake found that, after administering glucose load plasma glucose (PG)was higher, while immunoreactive insulin (IRI) and insulin production index (incremental IRI/incremental PG, 0-30 minutes) were significantly lower in the lowVK intake group in comparison with the high VK intake group. These results indicate that VK may play an important role in acute insulin response. Regarding the impact of VK on the pancreas, Sakamoto et al compared the glucose tolerance of healthy young men before and after administering VK2 (menadione-4), and concluded that glucose tolerance after taking VK2 was significantly higher than before taking VK2, demonstrating that VK2 may play a positive role in reducing the blood sugar function of the pancreas. The association between VK intake and insulin sensitivity and blood glucose status was also studied through a set of data. The findings indicated that intake of VK1 and VK2 has a beneficial effect on glucose homeostasis. Supplementing VK1 at a dietary dose for 36 months can improve insulin in elderly men, but it is almost ineffective in women. Meanwhile, some studies have shown that supplementary nutrition can improve blood glucose status and insulin sensitivity of women with pre-diabetes. However, it does not affect insulin resistance. According to the available data, VK1 has a positive effect on improving insulin levels in both men and women, but it also shows relative limitations. Table 1 summarizes the studies of VK related to insulin sensitivity and blood glucose levels. The data shows that both VK1 and VK2 can improve blood glucose homeostasis and insulin sensitivity, and have positive effects on the treatment of T2DM. However, the differences in the form of VK have not been clearly defined for blood glucose control, and the optimal intake is still unclear. Urgent research on phylloquinone and menaquinone is warranted. In addition, the specific mechanism of VK in controlling blood glucose balance is still unclear, and more studies are needed to evaluate the effect of VK on glucose metabolism and its role in T2DM.

AD is a neurodegenerative disease that primarily damages brain neurons and is the most common form of dementia. However, treatment methods for AD require further exploration. The mainstream view on the pathogenesis of AD is that the gradual deposition of extracellular -amyloid ( ) in the brain to form neuritic plaques produces neurotoxicity, leading to neuronal degeneration and cognitive impairment. It has been shown that VK participates in the synthesis of sphingolipids, which are involved in brain cell proliferation and neuronal myelin formation. VK also participates in

the biological activation of a range of VK-dependent proteins (VKDPs) with complex activities, such as the dependent protein growth arrest-specific gene 6 (Gas6) and protein S. Gas-6 regulates neuroinflammation, reduces hippocampal neuronal cell death, promotes myelin formation, and exhibits regulatory effects on the sciatic nerve after nerve transection, indicating that Gas-6 may be a novel neurotrophic factor for hippocampal neurons. Gas-6 also hinders -induced calcium influx, thereby attenuating neuronal apoptosis and neurotoxicity. Protein S is another VKDP. Studies have demonstrated that protein S protects neurons during ischemic brain injury. Some studies have shown that ischemia may drive the development of as such protein S may also have a positive effect on reducing the risk of AD. Overall, both VK1 and VK2 are beneficial for protecting the nervous system and maintaining brain homeostasis, thus playing a positive role in the treatment of AD. According to existing studies, the correlation between VK2 and AD is greater than that of VK1. The mechanism of VK action in nervous system development, the differences between VK1 and VK2, and the mechanism of the role of VKDPs have not been fully explored. Further in-depth studies are urgently needed.

PD is a complex neurodegenerative disorder that affects the nervous system and neurologically-controlled body parts. Due to the unclear pathological mechanism, only symptomatic treatment is possible. Aging, genetics, and oxidative stress may be related to the development of the disease. Studies have shown that mitochondrial function and structural changes to the mitochondrial respiratory chain are associated with the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra of patients with PD. VK1 can be converted into VK2 in human mitochondria, which can serve as an electron carrier for bacterial mitochondrial membrane binding. It has been found that VK2 (MK-4), as an electron carrier, bypasses complexes I and II of ETC through the Q cycle, which can transfer electrons from the mitochondria of Drosophila melanogaster, repair mitochondrial defects, and maintain normal ATP production. Therefore, VK, as an electron carrier for mitochondrial membrane binding, has a positive effect on the treatment of mitochondrial function. There is data indicating that after one week of MK-7 treatment, the brain ATP levels in PD patients increased compared to healthy controls. Serum VK2 levels in PD patients have been found to be significantly lower than in healthy controls. Research has shown that VK2 levels may be related to the occurrence and development of PD. Synuclein ( -Syn) is a presynaptic neuronal protein that may participate in the pathogenesis of PD in multiple ways and disrupt cellular homeostasis, leading to neuronal death. Some studies have explored the interaction between VK and -synapses, indicating that VK can slow down the fibrosis of -Syn. Overall, VK2 has the potential to treat PD, mainly by repairing mitochondrial defects and improving the production efficiency of ATP as an electronic carrier. However, existing research has not yet confirmed the relationship between VK2 and PD, and more data are required to draw conclusions.

Cancer is considered the second leading cause of death from non-communicable diseases, and is a complex and variable process with many potential genetic causes. Although VK is mainly used for coagulation, studies have shown that it can induce cancer cell apoptosis and cell cycle arrest. Among the VK type, VK3 exhibits effective inhibitory effects on cancer cells, but has high toxicity so is generally not used for cancer treatment. VK2 can also inhibit the proliferation of cancer cells with a weaker effect compared to VK3, while VK1 has the weakest function. Therefore, the inhibitory effect of VK2 on tumor cells has become a focus of VK anticancer research. Studies have shown that VK2 prevents the phosphorylation of IкB by inhibiting IKK kinase activity, thereby inhibiting the expression of cell cycle protein D1 and suppressing the growth of cancer cells. In addition, it also inhibits NF- activation by inhibiting PKC kinase activity and PKD1 activation. When VK2 is used as a combination drug to block the differentiation and growth of monocytes in leukemia HL-60 cells, its therapeutic value in leukemia has been demonstrated. It has been found that VK2 inhibits the growth and invasion of hepatocellular carcinoma cells by activating protein kinase A. It also blocks the cell cycle, inhibits the proliferation of HepG2 cells by activating the transcription of the p21 gene, significantly inhibits the expression of hepatocellular carcinoma derived growth factor (HDGF) and mRNA in hepatocellular carcinoma cells (HCCs), inhibits the growth of HCC, and reduces the risk of hepatocellular carcinoma development. In summary, whether used alone or in combination, VK2 can inhibit tumor cell growth and induce cell cycle arrest through various pathways (Figure 1), and its therapeutic effect on cancer has been fully confirmed. However, further exploration is required to improve understanding of the mechanisms of action for different types of cancer.

Aging is a multifactorial process that leads to gradual aging of human tissues and structures, organ dysfunction, and weakened body resistance, including in the brain, musculoskeletal, and cardiovascular systems. With the extension of human life expectancy, age-related diseases are increasing. Research has confirmed that VK has antioxidant and antiinflammatory activities, which can improve quality of life and combat age-related diseases. The intake of VK is beneficial for reducing the risk of age-related bone diseases. It has been established that VK deficiency leads to the development of fractures. The biological aging associated with VK deficiency further exacerbates abnormalities in bone structure and reduces bone strength. VK plays a cofactor role in enzymatic conversion of glutamic acid (Glu) into -Carboxyglutamic acid (Gla). VK deficiency leads to insufficient -carboxylation of VKDPs. VKDPs, including mineralization inhibitor MGP and osteocalcin (OC), are present in joint tissues. Some studies have shown that VK is beneficial in reducing the risk of developing osteoarthritis. VK enhances serum OC gamma-carboxylation in a dose-dependent manner and participates in bone metabolism to improve bone health. Undercarboxylated OC (ucOC) accounts for of total OC and is a risk factor for fractures in the elderly. Increased VK intake is effective in reducing ucOC levels, favoring bone renewal and enhancing bone density, and maintaining VK intake reduces the prevalence of hip fractures. In a study linking VK1 to bone health in postmenopausal women, VK1 can reduced the risk of fracture in postmenopausal osteoporosis and enhanced hip joint strength. Long-term stable intake of VK1 can reduce bone loss and help reduce the incidence of fractures, indicating that VK may be beneficial for inhibiting bone resorption and maintaining bone formation. VK2 inhibits NF-кB activation, which is associated with osteoclast formation as well as osteoblast differentiation. Therefore, VK can inhibit osteoclast synthesis and stimulate osteoblast differentiation by inhibiting NF-кB activation. In addition, VK2 prevents the inhibition of transforming growth factor (TGF- ) or bone morphogenetic protein-2 (BMP-2)-induced small mother against decapentaplegic (SMAD) signaling by tumor necrosis factor (TNF- ), which further stimulates osteoblast formation, ameliorates bone loss and promotes bone health. VK2 combines with vitamin D (VD) and calcium to improve bone mineral density and bone quality and reduce bone loss. VD can improve osteoporosis and reduce the risk of fracture by enhancing the carboxylation of OC, which facilitates the entry of calcium into the bone matrix and its participation in bone metabolism; VK2 shows positive synergistic effects in this regard.

Increasing VK intake is beneficial for combating cardiovascular disease (CVD). Aging leads to degenerative changes in arterial vessel walls, such as vascular calcification (VC), atherosclerosis, and structural and functional abnormalities of the vessel wall. Medial VC accelerated vascular aging and increased CVD morbidity and mortality in a population with chronic kidney disease. Studies have shown that the anti-inflammatory and antioxidant effects of VK may be conducive to reducing cardiovascular risk, morbidity and mortality, and ameliorating the effects of atherosclerosis and atherosclerosis. VK carboxylation effectively activates MGP, which highly binds to calcium after activation, thereby inhibiting VC and preventing CVD. is associated with cardiac function and mortality. Elevated dp-ucMGP levels aggravates renal dysfunction, atherosclerosis, and vascular calcification. Studies have shown that plasma dp-ucMGP levels decrease in a dose-dependent manner after increasing VK2 intake. In addition, VC is a chronic inflammatory process mediated mainly through the NF-кB signaling pathway, producing pro-inflammatory cytokines (eg, IL-1 , IL-6, TNF- , etc.), which are closely associated with CVD. VK can exert anti-inflammatory effects and prevent VC by blocking NF-кB signaling. It has been shown that nuclear factor red factor 2-related factor 2 (NRF2) signaling and VK are beneficial for blocking reactive oxygen species production, slowing down aging, reducing DNA damage, and resisting the onset of inflammatory responses.

IBD, comprising the conditions ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), is characterized by chronic relapsing intestinal inflammation. IBD increases the risk of colorectal cancer, especially in patients with intestinal microbiota disorders. Studies have shown that approximately half of IBD patients exhibit micronutrient deficiencies, including VK and VD. Micronutrient supplementation emerges as a promising strategy to mitigate IBD risks. VK plays a role in regulating intestinal microbiota, antioxidant function, and reducing inflammation by modulating the interaction between gut microbiota and the immune system. Although VK is synthesized by gut bacteria, dietary intake is the main source of VK2 due to its low bioavailability. IBD patients often face malabsorption due to intestinal damage, leading to a deficiency of VK2 and exacerbating the condition. The effect of VK on the diversity of intestinal microbiota is significant. The reduced diversity of patients with VK deficiency highlights the role of vitamins in intestinal health and their potential as effective IBD treatments.

T1DM originates from autoimmune abnormality, which is characterized by autoimmune destruction of the insulinproducing beta cells. It has been demonstrated that VK1 treatment reduces oxidative stress, enhances antioxidants, and inhibits aldose reductase in T1DM. In addition, it also protects pancreatic endocrine cells, promotes increased insulin secretion and normal glucose levels, and improves glycated hemoglobin levels. Iwamoto et al reported that administration of VK2 to rats with STZ-induced T1DM prevented the development of hyperglycemia and cancellous osteopenia by inhibiting a decrease in bone formation, suggesting that VK2 has beneficial effects on glucose concentration and cancellous bone quality in T1DM.

MS is a chronic autoimmune disease caused by abnormalities of the central nervous system (CNS) and is a major cause of neurological disorders in young people. MS is mainly caused by an immune complex response induced by oligodendrocytes, which leads to CNS plaques or lesions, progressive destruction of myelin sheaths, and interruption of nerve impulse transmission. The production of new myelin sheaths around the CNS can restore its function. A clinical study has shown VK2 levels in MS patients are significantly lower than in healthy controls. In an animal model of MS, VK2 has been proven to be a good promoter of myelin regeneration and is now one of the candidate drugs for MS treatment. The oxidative mechanism of injury plays an important role in neurological diseases, and VK1 and

VK2 (MK-4) protect oligodendrocytes from oxidative damage. Carrié et al reported that the concentration of MK-4 in the brain was significantly higher in myelinated regions than in nonmyelinated regions, suggesting that it was strongly associated with sphingomyelin. Taken together, VK1 and VK2 (MK-4) can effectively prevent MS or MS progression, and can be effectively used for the treatment of MS (Figure 2).

RA is one of the most common chronic inflammatory autoimmune diseases, mainly manifested as progressive synovial inflammation of the joints, which symmetrically affects the small joints of the hands and feet. In severe cases, it can lead to joint deformities and even disability. Patients with RA experience a degree of damage to the blood system and multiple organs throughout the body, including systemic osteoporosis, neutropenia, and anaemia. RA is mainly caused by the infiltration of various inflammatory factors into the joints, leading to synovial hyperplasia and bone destruction. Research has shown that the proliferation of synovial cells in RA patients is as intense as that of tumor cells. Some studies have found that RA patients have lower levels of VK in serum and stool, which is negatively correlated with the clinical severity of the disease. In addition, it has been shown that VK plays a positive role in reducing RA activity and delaying RA’s onset and progression when taken orally. Moreover, RA also leads to a deficiency of VK-dependent coagulation factors, leading to acquired coagulation dysfunction. In this case, supplementing with VK1 has a significant impact on coagulation dysfunction. An in vitro study reported that VK2 inhibited the proliferation of mitogen-activated peripheral blood mononuclear cells in RA patients, suggesting that VK2 supplementation may prevent and treat RA via its immunosuppressive function.

This article reviews the latest scientific evidence indicating that VK has a positive role in infections, inflammation, and autoimmune diseases, and it may become a therapeutic tool for practical clinical applications. Table 2 shows the clinical application of VK. The main mechanisms of action of VK in disease are anti-inflammatory and antioxidant. This review summarizes the positive effects of VK on prevalent diseases, including asthma, neurodegenerative diseases, aging, CVD and cancer, as well as metabolic disorders, T1DM and T2DM (Figure 3).

VK2 attenuates the inflammatory response and relieves asthma symptoms by inhibiting the release of inflammatory cytokines (IL-4, IL-13 and TGF- , etc.). VK is associated with COVID-19 recovery, in which it effectively activates MGP activity, inhibits uc-duGMP levels, attenuates lung elastic fiber damage, and activates protein S. It has been proven to block the production of inflammatory cytokines and cytokine storms found in COVID-19 patients. In addition, VK

may regulate pancreatic -cells and improve insulin sensitivity by blocking the signaling pathway of NF-кB, thereby maintaining glucose homeostasis and reducing the risk of diabetes. This review also illustrates the role of VK2 in the prevention and treatment of neurodegenerative diseases (AD and PD). VK2 regulates neuroinflammation by activating Gas-6 and protein S, protects neuronal cells in the hippocampus, and promotes myelin sheath formation, thereby

maintaining normal brain function and alleviating cognitive deficits in the brain. VK2 also serves as an electron carrier and a signaling pathway for mitochondrial defects to protect the nervous system. Studies have shown that VK can inhibit activation and induce cancer cell apoptosis and cell cycle arrest. As a combination medication, it can also effectively inhibit cell proliferation, promote cancer cell apoptosis, and reduce cancer risk. Increasing VK intake can effectively reduce ucOC levels, promote bone renewal, enhance bone density, inhibit NF- activation and osteoclast synthesis, and stimulate osteoblast differentiation. Specifically, when combined with VD and calcium, VK2 inhibits SMAD signaling, further stimulating osteoblast formation and reducing bone loss. In addition, VK prevents vascular calcification by activating GMP, inhibits uc-duGMP production, reduces cardiovascular risk, morbidity and mortality, and improves atherosclerosis and arteriosclerosis. It also participates in the regeneration of myelin sheath and improves MS. VK alleviates IBD by regulating the interaction between the microbiota and the immune system, modulating the intestinal microbiota, and antioxidant and anti-inflammatory activity.

Maintaining VK intake is critical for maintaining health during the disease management process. The potential effectiveness of VK, especially VK2, in the treatment of infections, inflammation, and autoimmune diseases has been fully confirmed. However, the specific mechanisms of many diseases are still unclear, and elucidating the pathological mechanisms is the basis for exploring effective therapies. In addition, the recommended intake of VK still needs to be explored, and, as the bioavailability and biological activity of VK1, VK2, and VK3 are different, their role in disease
prevention and treatment needs to be further refined. Future research is therefore warranted to further explore this issue, and it is hoped that the positive roles of VK in disease prevention and treatment could be applied to practical clinical treatment as soon as possible.

AD, alzheimer’s disease; ATP, adenosine-triphosphate; AVC, aortic valve calcification; A -amyloid; BMC, bone mineral content; BMD, bone mineral density; BMP-2, bone morphogenetic protein-2; CAC, coronary artery calcification; CD, Crohn’s disease; CKD, chronic kidney disease; CNS, central nervous system; cOC, carboxylated osteocalcin; COVID-19, Corona Virus Disease 2019; CVD, cardiovascular diseases; DNA, Deoxyribonucleic acid; dp-ucMGP, dpundercarboxylated matrix Gla protein; ETC, electron transport chain; EVA, accelerates vascular aging; FPG, fasting plasma glucose; Gas-6, Growth arrest-specific protein 6; Gla, -Carboxyglutamic acid; Glu, glutamic acid; HbA1c, glycosylated hemoglobin; HCC, hepatocellular-cancer; HDGF, hepatocellular carcinoma derived growth factor; HepG2, human hepatocellular carcinomas; HOMA-IR, homeostatic model assessment of insulin resistance; HR, hazard ratio; IBD, Inflammatory bowel disease; IKK, nuclear factor kappa-B; IL-13, interleukin-13

IL-4, interleukin-4; IL-6, interleukin-6; IRI, immunoreactive insulin; MGP, matrix gamma-carboxyglutamic acid protein; MK, menaquinone; MS, Multiple sclerosis; NF-кB, nuclear factor kappa-B; NRF2, nuclear factor red factor 2-related factor 2; OC, osteocalcin; P21, protein 21; PD, parkinson’s disease; PG, plasma glucose; PKC, protein kinase C; PKCE, recombinant Protein Kinase C Epsilon; PKD1, protein kinase D1; PMO, postmenopausal osteoporosis; PMOa, postmenopausal osteopenia; PMW, postmenopausal women; p-PKCɛ, phospho-recombinant Protein Kinase C Epsilon; p-PKD1, phospho-protein kinase D1; RA, Rheumatoid arthritis; RCT, randomized controlled trial; ROS, reactive oxygen species; SMAD, Recombinant Mothers Against Decapentaplegic Homolog; T1DM, type 1 diabetes mellitus; T2DM, type 2 diabetes mellitus; TGF- , transforming growth factor ; TNF- , tumor necrosis factor ; UC, ulcerative colitis; ucOC, undercarboxylated osteocalcin; VC, vascular calcification; VD, vitamin D; VK, vitamin K; VK1, vitamin K1; VK2, vitamin K2; VK3, vitamin K3; VKDP, VK dependent protein; W, women; -Syn, -Synuclein; , increase; , decrease.

All authors made a significant contribution to the work reported, whether that is in the conception, study design, execution, acquisition of data, analysis and interpretation, or in all these areas; took part in drafting, revising or critically reviewing the article; gave final approval of the version to be published; have agreed on the journal to which the article has been submitted; and agree to be accountable for all aspects of the work.

This work was supported by the General Project of Liaoning Provincial Department of Education (JYTMS20230566 to Yuyuan Li) and the China Health Promotion Association (Z093001 to Shuzhuang Li).

Jiepeng Chen and Lili Duan are affiliated with Sungen Bioscience Co., Ltd. The authors declare no other conflicts of interest in this work.

The Journal of Inflammation Research is an international, peer-reviewed open-access journal that welcomes laboratory and clinical findings on the molecular basis, cell biology and pharmacology of inflammation including original research, reviews, symposium reports, hypothesis formation and commentaries on: acute/chronic inflammation; mediators of inflammation; cellular processes; molecular mechanisms; pharmacology and novel anti-inflammatory drugs; clinical conditions involving inflammation. The manuscript management system is completely online and includes a very quick and fair peer-review system. Visit http://www.dovepress.com/testimonials.php to read real quotes from published authors.

Submit your manuscript here: https://www.dovepress.com/journal-of-inflammation-research-journal