DOI: https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2025.106049
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41570399
تاريخ النشر: 2026-01-21
المؤلف: Christos Vaklavas وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاجات سرطان الثدي المتقدمة
نظرة عامة
تجربة SERENA-1 (NCT03616587) قيمت الجمع بين الكاميزسترانت، وهو مثبط انتقائي لمستقبلات الاستروجين، والكابيفاسرتيب، وهو مثبط انتقائي لـ AKT، في مرضى سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الاستروجين والسالب لمستقبل HER2. في الأجزاء I و J من هذه الدراسة المفتوحة المرحلة الأولى، تلقى 29 مشاركًا الكاميزسترانت عن طريق الفم بجرعة 75 ملغ يوميًا جنبًا إلى جنب مع الكابيفاسرتيب بجرعة 400 ملغ (تم إعطاؤه وفق جدول 4 أيام عمل و3 أيام راحة). كان لدى المجموعة متوسط خطين سابقين من العلاج، مع نسبة كبيرة قد تلقت سابقًا الفولفسترانت ومثبطات كيناز السيكلين 4/6. كانت المجموعة متقبلة جيدًا، مع الإسهال (75.9%) والغثيان (44.8%) كأكثر الأحداث السلبية شيوعًا. ومن الجدير بالذكر أنه تم ملاحظة فائدة سريرية في 51.7% من المشاركين عند 24 أسبوعًا، مع متوسط بقاء خالٍ من التقدم لمدة 8.3 أشهر.
تشير النتائج إلى أن الجمع بين الكاميزسترانت والكابيفاسرتيب ليس فقط متقبلًا جيدًا ولكن أيضًا يظهر نشاطًا مضادًا للورم واعدًا في مجموعة تم علاجها بشكل مكثف. يتماشى ملف الأحداث السلبية مع تلك الخاصة بالعوامل الفردية، مما يشير إلى عدم وجود تفاعلات دوائية كبيرة. تستدعي هذه النتائج مزيدًا من التحقيق في تجربة المرحلة الثالثة لتقييم فعالية الكاميزسترانت عند الجرعة المقترحة في المرحلة الثالثة بالتزامن مع الكابيفاسرتيب لمرضى سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الاستروجين والسالب لمستقبل HER2.
مقدمة
سرطان الثدي هو ثاني أكثر أنواع السرطان انتشارًا في جميع أنحاء العالم وأحد الأسباب الرئيسية للوفيات المرتبطة بالسرطان بين النساء. النوع الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR) والسالب لمستقبل HER2 هو الأكثر شيوعًا، وغالبًا ما يتم علاجه بالعلاج الهرموني (ET) الذي يستهدف إشارات مستقبلات الاستروجين (ER). على الرغم من الاستجابات الأولية للعلاج الهرموني الأول، فإن العديد من سرطانات HR الإيجابية تطور مقاومة، مما يتطلب استراتيجيات علاجية جديدة. يتم استكشاف مثبطات مستقبلات الاستروجين الانتقائية (SERDs)، مثل الفولفسترانت والجيل الجديد من SERD الفموي الكاميزسترانت، من أجل إمكاناتها في تعزيز فعالية العلاج. لقد أظهرت الكاميزسترانت نتائج واعدة في الدراسات ما قبل السريرية والتجارب السريرية الجارية، بما في ذلك تجربة SERENA-1، التي تقيم سلامتها وقابليتها للتحمل كعلاج أحادي وفي الجمع مع عوامل أخرى.
تشير النتائج الأخيرة من تجارب SERENA-2 و SERENA-6 إلى أن الكاميزسترانت لا يتمتع فقط بملف سلامة مواتٍ ولكنه أيضًا يحسن بشكل كبير من البقاء الخالي من التقدم (PFS) مقارنة بالفولفسترانت، خاصة في المرضى الذين تظهر لديهم طفرات ESR1 أثناء العلاج. بالإضافة إلى ذلك، أظهر الجمع بين الكاميزسترانت ومثبطات CDK4/6 فوائد سريرية في سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسالب لمستقبل HER2. تستمر تجربة SERENA-1 في التحقيق في سلامة وحرائك الكاميزسترانت بالجمع مع الكابيفاسرتيب، وهو مثبط انتقائي لـ AKT، في مرضى يعانون من تغييرات جينية محددة. تهدف هذه الأبحاث إلى معالجة الإمكانية لتعزيز الفعالية السريرية من خلال هذه العلاج المركب، مما يساهم في تطور مشهد علاج سرطان الثدي.
الطرق
يحدد القسم المعنون “المرضى والطرق” تصميم الدراسة، واختيار المشاركين، والنهج المنهجي. يوضح المعايير الخاصة بشمول المرضى واستبعادهم، مما يضمن عينة تمثيلية ذات صلة بأهداف البحث. استخدمت الدراسة نهجًا منهجيًا لجمع البيانات، باستخدام كل من الطرق الكمية والنوعية لتقييم النتائج.
تشمل المنهجية بروتوكولات محددة لجمع البيانات، مثل الاستبيانات الموحدة والتقييمات السريرية، التي تم إدارتها للمشاركين في فترات محددة. تم إجراء تحليلات إحصائية لتقييم أهمية النتائج، مع تطبيق اختبارات مناسبة لضمان قوة النتائج. بشكل عام، يحدد هذا القسم إطارًا واضحًا للبحث، مع التأكيد على الصرامة وقابلية التكرار للطرق المستخدمة.
النتائج
في قسم النتائج، تفيد الدراسة بأن فحص المشاركين بدأ في 9 أغسطس 2021 وانتهى مع آخر مشارك في 22 يونيو 2022. اعتبارًا من تاريخ قطع البيانات في 29 سبتمبر 2023، تلقى ما مجموعه 29 مشاركًا علاج التجربة، مع استمرار 6 مشاركين في العلاج. كان متوسط مدة المتابعة للمشاركين الذين تم استبعادهم 14.9 شهرًا، مع نطاق من 0.03 إلى 19.4 شهرًا. يتم تقديم تفاصيل توزيع المشاركين في الجدول 1، ويمكن العثور على بيانات بصرية إضافية في الشكل التكميلي S1.
المناقشة
يسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على سلامة وقابلية تحمل وفعالية الكاميزسترانت (75 ملغ يوميًا) بالجمع مع الكابيفاسرتيب (400 ملغ مرتين يوميًا، 4 أيام عمل/3 أيام راحة) للنساء المصابات بسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الاستروجين والسالب لمستقبل HER2. التزمت التجربة بالإرشادات الأخلاقية وشملت 29 مشاركًا، معظمهم من النساء قبل أو بعد انقطاع الطمث مع تاريخ من المرض المقاوم للعلاج الهرموني. كانت العلاج المركب عمومًا متقبلاً جيدًا، مع أكثر الأحداث السلبية شيوعًا (AEs) كانت أعراض الجهاز الهضمي مثل الإسهال (75.9%) والغثيان (44.8%)، والتي كانت في الغالب من الدرجة 1 أو 2. ومن الجدير بالذكر أنه لم تؤدِ أي من الأحداث السلبية إلى وقف الكاميزسترانت، وكان ملف السلامة متسقًا مع الدراسات السابقة لكل من العقارين.
أظهرت نتائج الفعالية نشاطًا مضادًا للورم واعدًا على الرغم من الطبيعة المعالجة بشكل مكثف للمجموعة. كانت نسبة الاستجابة الموضوعية (ORR) 37.0%، مع معدل الفائدة السريرية عند 24 أسبوعًا (CBR 24) بنسبة 51.7%. تم الإبلاغ عن متوسط البقاء الخالي من التقدم (PFS) عند 8.3 أشهر، مع تباينات بناءً على وجود طفرات ESR1 أو تغييرات PIK3CA/AKT1/PTEN. أشارت التحليلات الحرائية إلى أن مستويات تعرض الدواء كانت متسقة مع الدراسات السابقة للعلاج الأحادي، مما يشير إلى عدم وجود تفاعلات دوائية كبيرة. بشكل عام، تدعم النتائج إمكانات هذه العلاج المركب في إدارة سرطان الثدي المتقدم، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في مجموعات أكبر.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2025.106049
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41570399
Publication Date: 2026-01-21
Author(s): Christos Vaklavas et al.
Primary Topic: Advanced Breast Cancer Therapies
Overview
The SERENA-1 trial (NCT03616587) evaluated the combination of camizestrant, a selective estrogen receptor degrader, and capivasertib, a selective AKT inhibitor, in patients with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer. In Parts I and J of this phase I, open-label study, 29 participants received oral camizestrant at 75 mg daily alongside capivasertib at 400 mg (administered in a 4 days on, 3 days off schedule). The cohort had a median of two prior lines of therapy, with a significant proportion having previously received fulvestrant and cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors. The combination was well tolerated, with diarrhea (75.9%) and nausea (44.8%) as the most common adverse events. Notably, clinical benefit was observed in 51.7% of participants at 24 weeks, with a median progression-free survival of 8.3 months.
The findings suggest that the combination of camizestrant and capivasertib is not only well tolerated but also demonstrates promising antitumor activity in a heavily pretreated population. The adverse event profile aligns with that of the individual agents, indicating no significant drug-drug interactions. These results warrant further investigation in a phase III trial to assess the efficacy of camizestrant at the proposed phase III dose in conjunction with capivasertib for patients with ER-positive, HER2-negative breast cancer.
Introduction
Breast cancer is the second most prevalent cancer worldwide and the leading cause of cancer-related mortality among women. The hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative subtype is the most common, often treated with endocrine therapy (ET) that targets estrogen receptor (ER) signaling. Despite initial responses to first-line ET, many HR-positive cancers develop resistance, necessitating novel therapeutic strategies. Selective estrogen receptor degraders (SERDs), such as fulvestrant and the next-generation oral SERD camizestrant, are being explored for their potential to enhance treatment efficacy. Camizestrant has shown promising results in preclinical studies and ongoing clinical trials, including the SERENA-1 trial, which evaluates its safety and tolerability as a monotherapy and in combination with other agents.
Recent findings from the SERENA-2 and SERENA-6 trials indicate that camizestrant not only has a favorable safety profile but also significantly improves progression-free survival (PFS) compared to fulvestrant, particularly in patients with emerging ESR1 mutations during treatment. Additionally, the combination of camizestrant with CDK4/6 inhibitors has demonstrated clinical benefits in advanced HR-positive, HER2-negative breast cancer. The ongoing SERENA-1 trial further investigates the safety and pharmacokinetics of camizestrant in combination with capivasertib, a selective AKT inhibitor, in patients with specific genetic alterations. This research aims to address the potential for enhanced clinical efficacy through this combination therapy, contributing to the evolving landscape of breast cancer treatment.
Methods
The section titled “Patients and Methods” outlines the study’s design, participant selection, and methodological approach. It details the criteria for patient inclusion and exclusion, ensuring a representative sample relevant to the research objectives. The study employed a systematic approach to collect data, utilizing both quantitative and qualitative methods to assess outcomes.
The methodology includes specific protocols for data collection, such as standardized questionnaires and clinical assessments, which were administered to participants at designated intervals. Statistical analyses were performed to evaluate the significance of the findings, with appropriate tests applied to ensure the robustness of the results. Overall, this section establishes a clear framework for the research, emphasizing the rigor and reproducibility of the methods used.
Results
In the results section, the study reports that participant screening commenced on 9 August 2021 and concluded with the final participant on 22 June 2022. As of the data cut-off date on 29 September 2023, a total of 29 participants had received the trial treatment, with 6 participants still undergoing treatment. The median duration of follow-up for censored participants was 14.9 months, with a range from 0.03 to 19.4 months. Detailed participant disposition is provided in Table 1, and additional visual data can be found in Supplementary Figure S1.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the safety, tolerability, and efficacy of camizestrant (75 mg daily) in combination with capivasertib (400 mg b.i.d., 4 days on/3 days off) for women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer. The trial adhered to ethical guidelines and included 29 participants, predominantly pre- or postmenopausal women with a history of endocrine-resistant disease. The combination therapy was generally well tolerated, with the most common adverse events (AEs) being gastrointestinal symptoms such as diarrhea (75.9%) and nausea (44.8%), primarily of grade 1 or 2 severity. Notably, no AEs led to discontinuation of camizestrant, and the safety profile was consistent with previous studies of both drugs.
Efficacy outcomes demonstrated promising antitumor activity despite the heavily pretreated nature of the cohort. The objective response rate (ORR) was 37.0%, with a clinical benefit rate at 24 weeks (CBR 24) of 51.7%. Median progression-free survival (PFS) was reported at 8.3 months, with variations based on the presence of ESR1 mutations or PIK3CA/AKT1/PTEN alterations. Pharmacokinetic analyses indicated that the drug exposure levels were consistent with prior monotherapy studies, suggesting no significant drug-drug interactions. Overall, the findings support the potential of this combination therapy in managing advanced breast cancer, warranting further investigation in larger cohorts.