DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-024-02814-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38710921
تاريخ النشر: 2024-05-06
المؤلف: Mennatullah M. Faisal وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تدرس الدراسة تطوير الكيوبوسومات التي تحتوي على هيدروكلوريد الفيراباميل (VRP)، وهو مثبط لقنوات الكالسيوم ذو توافر حيوي فموي محدود، بهدف تعزيز توصيله إلى الدماغ لعلاج الصداع العنقودي. تم استخدام تصميم عاملي لتقييم تأثيرات الجلسرين مونوأوليئات (GMO) وبولوكزمر 407 (P407) على المعلمات الرئيسية مثل كفاءة الاحتجاز (EE%)، حجم الجسيمات (PS)، الجهد الزتاوي (ZP)، وإطلاق الدواء. أشارت النتائج إلى أن زيادة تركيز GMO أثرت بشكل إيجابي على EE% وPS وZP، بينما كان لـ P407 تأثير عكسي، مما أدى إلى تسريع إطلاق الدواء. أظهرت التركيبة المحسنة، التي تتكون من 50% w/w GMO و5.5% w/w P407، تحسينات كبيرة في نفاذية الدواء عبر الغشاء المخاطي الأنفي، محققة توافر حيوي نسبي (E_r) قدره 2.26 مقارنةً بمحلول VRP.
تخلص الدراسة إلى أن التركيبة الكيوبوسومية تحتجز الفيراباميل المحب للماء بفعالية، مما يوفر استراتيجية توصيل أنفي واعدة تعزز التوافر الحيوي واستهداف الدماغ. أظهرت التركيبة المحسنة خصائص فيزيائية ملائمة، بما في ذلك الرقم الهيدروجيني، قوة الهلام، وقوة الالتصاق المخاطي، إلى جانب نسب نقل الدواء المتفوقة (DTP% وBTE%) التي بلغت 90.19% و183.53%، على التوالي، مقارنةً بمحلولات VRP التقليدية عن طريق الأنف والوريد. وهذا يشير إلى أن نظام التوصيل الكيوبوسومي يمكن أن يكون وسيلة متوافقة حيوياً وفعالة لإدارة VRP مباشرة إلى الدماغ، متجاوزاً الأيض الأولي.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث استخدام هيدروكلوريد الفيراباميل (VRP)، وهو مثبط لقنوات الكالسيوم، يُوصف بشكل أساسي لحالات مثل ارتفاع ضغط الدم واضطرابات القلب، وتطبيقه خارج نطاق التسمية في إدارة الصداع العنقودي (CH). لقد أظهر VRP أنه يقلل بشكل كبير من تكرار نوبات الصداع العنقودي والحاجة إلى علاجات أقل فعالية. نظراً للطبيعة الشديدة لـ CH، التي تتميز بصداع أحادي الجانب شديد وأعراض ذاتية مرتبطة، يُستخدم VRP كعلاج وقائي من الدرجة الأولى خلال دورات الصداع العنقودي. ومع ذلك، فإن التوافر الحيوي الفموي الضعيف لـ VRP (20-35%) بسبب الأيض الأولي الكبدي يمثل تحدياً للعلاج الفعال.
لتعزيز توافر VRP الحيوي وتمديد تأثيراته الدوائية، تستكشف الدراسة صياغة VRP في تحضيرات الإفراز المستمر، وخاصة عبر الطريق الأنفي (I.N). تعتبر هذه الطريقة مفيدة للإدارة السريعة لنوبات CH، خاصة عندما تعيق مشاكل امتصاص الجهاز الهضمي الإدارة الفموية. تبرز الورقة إمكانيات أنظمة التوصيل اللاصقة المخاطية لإطالة مدة تلامس الدواء مع الغشاء المخاطي الأنفي، مما يعالج قيود إزالة المخاط السريعة. من بين أنظمة النانو الكولودية المختلفة، تم تحديد الكيوبوسومات كوسائل توصيل واعدة بسبب قدرتها على احتواء مجموعة واسعة من الأدوية، وتوافقها الحيوي، وخصائص الإفراز المتحكم فيه. تهدف الدراسة إلى تطوير كيوبوسومات نانوية تحتوي على VRP باستخدام تصميم عاملي ثلاثي المستويات لتحسين خصائص التركيبة وتقييم فعاليتها وسلامتها وتوافرها الحيوي في بلازما الجرذان وأنسجة الدماغ.
طرق
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون تصميمًا عامليًا (3²) لتقييم تأثيرات تركيزات مختلفة من الجلسرين مونوأوليئات (GMO) وبولوكزمر 407 (P407) على صياغة الكيوبوسومات. كانت المتغيرات المستقلة هي تركيز GMO (25-50% w/w) وتركيز P407 (2.5-10% w/w)، بينما كانت الاستجابات المعتمدة تشمل كفاءة الاحتجاز (EE%)، حجم الجسيمات (PS)، الجهد الزتاوي (ZP)، ونسبة إطلاق الدواء بعد 5 ساعات. تم إجراء التحليل الإحصائي باستخدام ANOVA، مع تحديد عتبة دلالة عند p < 0.05، لتقييم العلاقات بين العوامل والاستجابات. أشارت نتائج ANOVA إلى نماذج ذات دلالة لجميع الاستجابات، مع قيم F عالية (71.33، 76.84، 61.91، و66.46) وقيم p المقابلة أقل من 0.05، مما يشير إلى احتمال منخفض للخطأ. كانت قيم R² قريبة من 1، مما يدل على وجود علاقة قوية بين القيم التجريبية والمتوقعة، بينما اختلفت قيم R² المعدلة والمتوقعة بأقل من 0.2، مما يؤكد كفاءة النموذج. بالإضافة إلى ذلك، تجاوزت قيم الدقة الكافية 4، مما يدل على نسبة إشارة إلى ضوضاء ملائمة. كشفت المعادلات متعددة الحدود المستمدة من النماذج عن تأثيرات تآزرية محتملة، تشير إليها معاملات إيجابية، وتأثيرات مضادة من معاملات سلبية.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يبرز النتائج الهامة التي تدعم الفرضيات أو أسئلة البحث المطروحة في الدراسة. عادةً ما تكون النتائج مصحوبة ببيانات إحصائية ذات صلة، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول، ومقارنات مع دراسات سابقة، مما يبرز مجتمعة صحة ونتائج النتائج.
في هذا القسم، قد يناقش المؤلفون أيضًا قوة نتائجهم، بما في ذلك أي اتجاهات أو أنماط تم ملاحظتها خلال التحليل. بالإضافة إلى ذلك، قد يتناولون القيود أو الشواذ المحتملة في البيانات التي قد تؤثر على تفسير النتائج. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتقديم نظرة عامة واضحة وشاملة على الأدلة التجريبية التي تم جمعها، مما يمهد الطريق للمناقشات والاستنتاجات اللاحقة.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم إعداد الكيوبوسومات المحملة بـ VRP بنجاح باستخدام طريقة استحلاب تشتت الانصهار، مع تركيزات مختلفة من الجلسرين مونوأوليئات (GMO) وبولوكزمر 407 (P407). أظهرت التركيبات حالات فيزيائية مختلفة، حيث بدا بعضها كجلات كيوبوسومية والبعض الآخر كتعليقات. تراوحت كفاءة الاحتجاز (EE%) لـ VRP بين 24.13% و80.18%، تأثرت بشكل كبير بتركيزات GMO وP407. على وجه التحديد، زادت زيادة تركيز GMO من EE%، بينما أثرت تركيزات P407 الأعلى سلبًا عليها. تراوح حجم الجسيمات (PS) للكيوبوسومات بين 105.9 نانومتر و253.20 نانومتر، مع مؤشر تباين (PDI) يشير إلى توزيع متجانس. اقترحت قيم الجهد الزتاوي (ZP) استقرارًا فيزيائيًا جيدًا، مع زيادة القيم المطلقة مع ارتفاع تركيزات GMO.
أظهرت دراسات الإفراز في المختبر أن التركيبة المحسنة أظهرت ملف إفراز مستمر، حيث تم إطلاق حوالي 69.87% من VRP على مدار 24 ساعة، مقارنةً بـ 99.58% من محلول الدواء النقي خلال ساعتين. اتبعت حركيات إطلاق الدواء نموذج كورسماير-بيباس، مما يدل على آلية تحكمها الانتشار الفيكي. أكدت دراسات الاستقرار سلامة التركيبة المحسنة مع مرور الوقت، بينما أشارت التقييمات الفيزيائية إلى الرقم الهيدروجيني وخصائص الالتصاق المخاطي المناسبة للإدارة الأنفية. أظهرت دراسات النفاذية الخارجية معدلات نفاذية محسنة بشكل كبير للتركيبة المحسنة مقارنةً بمحلول VRP، مما يشير إلى توصيل أنفي فعال. أشارت التقييمات النسيجية إلى توافق حيوي، وكشفت دراسات توزيع الأدوية في الجسم الحي عن كفاءة استهداف الدماغ المحسنة (BTE%) للتركيبة المحسنة، مما يبرز إمكانياتها في تعزيز التوصيل العلاجي إلى الدماغ عبر الطريق الأنفي.
DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-024-02814-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38710921
Publication Date: 2024-05-06
Author(s): Mennatullah M. Faisal et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The study investigates the development of cubosomes containing verapamil hydrochloride (VRP), a calcium channel blocker with limited oral bioavailability, aimed at enhancing its delivery to the brain for treating cluster headaches. A factorial design was employed to evaluate the effects of glyceryl monooleate (GMO) and Poloxamer 407 (P407) on key parameters such as entrapment efficiency (EE%), particle size (PS), zeta potential (ZP), and drug release. The findings indicated that increasing GMO concentration positively influenced EE%, PS, and ZP, while P407 had the opposite effect, accelerating drug release. The optimized formulation, comprising 50% w/w GMO and 5.5% w/w P407, demonstrated significant improvements in drug permeation through the nasal mucosa, achieving a relative bioavailability (E_r) of 2.26 compared to VRP solution.
The study concludes that the cubosomal formulation effectively encapsulates hydrophilic VRP, offering a promising intranasal delivery strategy that enhances bioavailability and brain targeting. The optimized formulation exhibited favorable physical properties, including pH, gel strength, and mucoadhesive strength, alongside superior drug transport percentages (DTP% and BTE%) of 90.19% and 183.53%, respectively, compared to traditional intranasal and intravenous VRP solutions. This suggests that the cubosomal delivery system could serve as a biocompatible and efficient method for administering VRP directly to the brain, bypassing the first-pass metabolism.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the use of Verapamil hydrochloride (VRP), a calcium channel blocker, primarily prescribed for conditions such as hypertension and cardiac arrhythmia, and its off-label application in managing cluster headaches (CH). VRP has been shown to significantly reduce the frequency of cluster attacks and the need for less effective treatments. Given the severe nature of CH, characterized by intense unilateral headaches and associated autonomic symptoms, VRP is utilized as a first-line prophylactic treatment during cluster cycles. However, VRP’s poor oral bioavailability (20-35%) due to hepatic first-pass metabolism presents a challenge for effective treatment.
To enhance VRP’s bioavailability and extend its pharmacological effects, the study explores the formulation of VRP in sustained-release preparations, particularly via the intranasal (I.N) route. This method is advantageous for rapid management of CH attacks, especially when oral administration is hindered by gastrointestinal absorption issues. The paper highlights the potential of mucoadhesive delivery systems to prolong drug contact with the nasal mucosa, addressing the rapid mucociliary clearance limitations. Among various nano-colloidal systems, cubosomes are identified as promising delivery vehicles due to their ability to encapsulate a wide range of drugs, biocompatibility, and controlled release properties. The study aims to develop nano-structured cubosomes containing VRP using a three-level factorial design to optimize formulation characteristics and evaluate their efficacy, safety, and bioavailability in both rat plasma and brain tissue.
Methods
In this study, the authors utilized a factorial design (3²) to evaluate the effects of varying concentrations of glyceryl monooleate (GMO) and Poloxamer 407 (P407) on the formulation of cubosomes. The independent variables were GMO concentration (25-50% w/w) and P407 concentration (2.5-10% w/w), while the dependent responses included entrapment efficiency (EE%), particle size (PS), zeta potential (ZP), and drug release percentage after 5 hours. Statistical analysis was performed using ANOVA, with a significance threshold set at p < 0.05, to assess the relationships between the factors and responses. The ANOVA results indicated significant models for all responses, with high F-values (71.33, 76.84, 61.91, and 66.46) and corresponding p-values below 0.05, suggesting a low probability of error. The R² values were close to 1, indicating a strong correlation between experimental and predicted values, while the adjusted and predicted R² values differed by less than 0.2, confirming the model's adequacy. Additionally, adequate precision values exceeded 4, indicating a favorable signal-to-noise ratio. The polynomial equations derived from the models revealed potential synergistic effects, indicated by positive coefficients, and antagonistic effects from negative coefficients.
Results
The “Results” section of the research paper presents key findings derived from the conducted experiments or analyses. It highlights the significant outcomes that support the hypotheses or research questions posed in the study. The results are typically accompanied by relevant statistical data, visual representations such as graphs or tables, and comparisons to previous studies, which collectively underscore the validity and implications of the findings.
In this section, the authors may also discuss the robustness of their results, including any observed trends or patterns that emerged during the analysis. Additionally, they may address potential limitations or anomalies in the data that could influence the interpretation of the results. Overall, this section serves to provide a clear and comprehensive overview of the empirical evidence gathered, laying the groundwork for subsequent discussions and conclusions.
Discussion
In this study, VRP-loaded cubosomes were successfully prepared using the melt dispersion emulsification method, with varying concentrations of glyceryl monooleate (GMO) and Poloxamer 407 (P407). The formulations exhibited different physical states, with some appearing as cubosomal gels and others as dispersions. The entrapment efficiency (EE%) of VRP ranged from 24.13% to 80.18%, significantly influenced by the concentrations of GMO and P407. Specifically, increasing GMO concentration enhanced EE%, while higher P407 concentrations negatively impacted it. The particle size (PS) of the cubosomes varied between 105.9 nm and 253.20 nm, with a polydispersity index (PDI) indicating a homogeneous distribution. Zeta potential (ZP) values suggested good physical stability, with absolute values increasing with higher GMO concentrations.
In vitro release studies demonstrated that the optimized formulation exhibited a sustained release profile, with approximately 69.87% of VRP released over 24 hours, compared to 99.58% from the pure drug solution within 2 hours. The drug release kinetics followed the Korsmeyer-Peppas model, indicating a Fickian diffusion-controlled mechanism. Stability studies confirmed the optimized formulation’s integrity over time, while physical evaluations indicated suitable pH and mucoadhesive properties for intranasal administration. Ex vivo permeation studies showed significantly enhanced permeation rates for the optimized formulation compared to the VRP solution, suggesting effective nasal delivery. Histopathological evaluations indicated biocompatibility, and in vivo biodistribution studies revealed improved brain targeting efficiency (BTE%) for the optimized formulation, highlighting its potential for enhanced therapeutic delivery to the brain via the intranasal route.