DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-025-03647-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41013704
تاريخ النشر: 2025-09-26
المؤلف: Yimeng Jia وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة دور إعادة برمجة الجليكوليز في البلعميات خلال التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وهو مرض مناعي ذاتي شامل يتميز بزيادة نشاط البلعميات. استخدم الباحثون اختبار Seahorse لقياس مستويات الجليكوليز في البلعميات المشتقة من أحادية النواة البشرية (HMDMs) المعالجة بمصل RA مقارنة بمصل التحكم الصحي. حدد تسلسل RNA المسارات الإشارية النشطة والجزيئات الرئيسية، بينما تم استخدام تقنية Western blotting وتفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي (qPCR) لتأكيد إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهاب وعامل نقص الأكسجة 1α (HIF-1α).
أظهرت النتائج أن مصل RA زاد بشكل كبير من الجليكوليز الهوائي وتعبير الجينات المرتبطة بالجليكوليز، مثل هيكسوكيناز 2 (HK2)، كيناز البيروفات L/R (PKLR)، وكيناز الفوسفوغليسيرات 1 (PGK1)، في HMDMs. بالإضافة إلى ذلك، كانت مستويات IL-1β مرتفعة في البلعميات المعالجة بمصل RA، مع ارتباط إيجابي بتعبير HK2. أدى تثبيط الجليكوليز من خلال 3-بروموبيروفات (3BrPA) أو تقليل HK2 إلى تقليل إنتاج IL-1β ومستويات HIF-1α بشكل فعال. كشفت الدراسة أيضًا أن TNF-α وIL-1β زادا من تعبير HIF-1α وIL-1β، مما أنشأ حلقة تغذية راجعة إيجابية مدفوعة بمحور الجليكوليز-HIF-1α الذي يزيد من الالتهاب في RA. بشكل عام، تسلط هذه النتائج الضوء على إعادة البرمجة الأيضية للبلعميات كعامل حاسم في مسببات RA.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وهو مرض التهابي معتمد على المناعة شائع يتميز بألم المفاصل، والتورم، والصلابة. على الرغم من خيارات العلاج، يعاني العديد من المرضى من مرض مستمر ونادراً ما يحققون مغفرة مستدامة، مما يبرز الحاجة إلى فهم أعمق لعلم الأمراض الخاص بـ RA لتحديد أهداف علاجية جديدة. تشير الأدلة الحديثة إلى تغييرات أيضية كبيرة في خلايا المناعة والستروما المرتبطة بالأمراض المناعية الذاتية، وخاصة في RA، حيث تؤدي الزيادة في الطلبات الطاقية إلى إعادة برمجة أيضية، لا سيما زيادة تنظيم الجليكوليز.
في المفاصل المتأثرة بـ RA، لوحظ زيادة في استهلاك الجلوكوز، ويؤثر تثبيط الجليكوليز سلبًا على وظيفة خلايا السنوفيوم الشبيهة بالأرومة الليفية (FLS) من خلال إعاقة إفراز السيتوكينات، والتكاثر، والغزو. تلعب البلعميات دورًا حاسمًا في علم الأمراض المرتبط بـ RA من خلال إفراز وسطاء التهابية متنوعة. غالبًا ما تخفف العلاجات البيولوجية الحالية أعراض RA من خلال تقليل تسلل البلعميات إلى السنوفيوم. تهدف الدراسة إلى التحقيق في الملف الجليكولي المعدل للبلعميات الناتج عن مصل RA، وفحص كيف تؤثر هذه إعادة البرمجة على وظيفة البلعميات وتحديد العوامل الرئيسية في مصل RA التي تحفز التغييرات الجليكولية في هذه الخلايا المناعية.
مناقشة
تستكشف هذه الدراسة تأثيرات مصل التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) على إعادة برمجة الجليكوليز في البلعميات وإفراز IL-1β، كاشفة عن دور كبير لمحور الجليكوليز-HIF-1α في هذه العملية. توضح الأبحاث أنه بينما لا تختلف البلعميات من مرضى RA بشكل جوهري في النشاط الجليكولي مقارنة بتلك من الأصحاء، فإن التعرض لمصل RA يعزز بشكل ملحوظ قدرتها الجليكولية. يرتبط هذا الزيادة بزيادة تعبير الجينات الجليكولية الرئيسية، مثل هيكسوكيناز 2 (HK2)، ويرتبط بزيادة إنتاج IL-1β. من الجدير بالذكر أن IL-1β في مصل RA وُجد أنه يزيد بشكل تآزري من تنظيم HK2 وHIF-1α، مما ينشئ حلقة تغذية راجعة إيجابية تعزز الاستجابات الالتهابية.
تؤكد النتائج على أهمية البيئة خارج الخلوية في تعديل الأيض ووظيفة البلعميات، مما يشير إلى أن السيتوكينات مثل IL-1β وTNF-α هي وسطاء حاسمون في إعادة برمجة الجليكوليز في RA. كما تبرز الدراسة الإمكانية لاستهداف محور الجليكوليز-HIF-1α كاستراتيجية علاجية لـ RA، نظرًا لدوره في تعزيز الالتهاب وتقدم المرض. ومع ذلك، يعترف المؤلفون بالقيود، بما في ذلك الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف للعوامل التنظيمية الإضافية والتحقق من صحة نتائجهم في الجسم الحي. بشكل عام، تساهم هذه الأبحاث في فهم أعمق للتغيرات الأيضية في البلعميات خلال RA وتأثيراتها على إدارة المرض.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-025-03647-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41013704
Publication Date: 2025-09-26
Author(s): Yimeng Jia et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
This study investigates the role of glycolytic reprogramming in macrophages during rheumatoid arthritis (RA), a systemic autoimmune disease characterized by overactive macrophages. The researchers utilized the Seahorse assay to measure glycolysis levels in human monocyte-derived macrophages (HMDMs) treated with RA serum compared to healthy control serum. RNA sequencing identified activated signaling pathways and key molecules, while Western blotting and quantitative polymerase chain reaction (qPCR) were employed to confirm the production of proinflammatory cytokines and hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α).
The results demonstrated that RA serum significantly increased aerobic glycolysis and the expression of glycolysis-related genes, such as hexokinase 2 (HK2), pyruvate kinase L/R (PKLR), and phosphoglycerate kinase 1 (PGK1), in HMDMs. Additionally, IL-1β levels were elevated in RA serum-treated macrophages, with a positive correlation to HK2 expression. Inhibition of glycolysis through 3-bromopyruvate (3BrPA) or HK2 knockdown effectively reduced IL-1β production and HIF-1α levels. The study also revealed that TNF-α and IL-1β further enhanced HIF-1α and IL-1β expression, establishing a positive feedback loop driven by the glycolysis-HIF-1α axis that exacerbates inflammation in RA. Overall, these findings highlight the metabolic reprogramming of macrophages as a critical factor in the pathogenesis of RA.
Introduction
The introduction of the research paper addresses rheumatoid arthritis (RA), a prevalent immune-mediated inflammatory disease characterized by joint pain, swelling, and stiffness. Despite treatment options, many patients experience persistent disease and rarely achieve sustained remission, highlighting the need for a deeper understanding of RA’s pathobiology to identify new therapeutic targets. Recent evidence suggests significant metabolic changes in the immune and stromal cells associated with autoimmune diseases, particularly in RA, where increased energy demands lead to metabolic reprogramming, notably the upregulation of glycolysis.
In RA-affected joints, heightened glucose consumption has been observed, and inhibiting glycolysis negatively impacts the function of fibroblast-like synoviocytes (FLS) by impairing cytokine secretion, proliferation, and invasion. Macrophages play a crucial role in RA pathology through the release of various inflammatory mediators. Current biologic therapies often alleviate RA symptoms by reducing macrophage infiltration in the synovium. The study aims to investigate the altered glycolytic profile of macrophages induced by RA serum, examining how this reprogramming affects macrophage function and identifying the key factors in RA serum that drive glycolytic changes in these immune cells.
Discussion
This study investigates the effects of rheumatoid arthritis (RA) serum on macrophage glycolytic reprogramming and IL-1β secretion, revealing a significant role for the glycolysis-HIF-1α axis in this process. The research demonstrates that while macrophages from RA patients do not inherently differ in glycolytic activity compared to those from healthy controls, exposure to RA serum markedly enhances their glycolytic capacity. This increase is linked to elevated expression of key glycolytic genes, such as hexokinase 2 (HK2), and is associated with heightened IL-1β production. Notably, IL-1β in RA serum was found to synergistically upregulate HK2 and HIF-1α, establishing a positive feedback loop that amplifies inflammatory responses.
The findings underscore the importance of the extracellular environment in modulating macrophage metabolism and function, suggesting that cytokines like IL-1β and TNF-α are critical mediators of glycolytic reprogramming in RA. The study also highlights the potential for targeting the glycolysis-HIF-1α axis as a therapeutic strategy for RA, given its role in promoting inflammation and disease progression. However, the authors acknowledge limitations, including the need for further exploration of additional regulatory factors and in vivo validation of their findings. Overall, this research contributes to a deeper understanding of the metabolic alterations in macrophages during RA and their implications for disease management.