DOI: https://doi.org/10.31083/j.fbl2904161
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38682207
تاريخ النشر: 2024-04-23
المؤلف: Baoxin Yan وآخرون
الموضوع الرئيسي: تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية
نظرة عامة
تتميز تصلب الشرايين (AS) بالتهاب مزمن في النظام الوعائي، يبدأ بتفعيل البطانة واستجابات التهابية لاحقة تؤدي إلى تشكيل اللويحات وانفجارها. حدث مبكر حاسم في هذه العملية هو تفعيل مسار إشارة العامل النووي-κB (NF-κB)، الذي يتأثر بمستقبلات تشبه Toll (TLRs) في خلايا البطانة (ECs). تعمل TLRs، وخاصة TLR2 وTLR4، كمستقبلات تعرف الأنماط (PRRs) التي تكشف عن الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالأضرار (DAMPs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بنمط الحياة (LAMPs). يؤدي تفعيل مسار NF-κB إلى زيادة التعبير عن مجموعة متنوعة من السيتوكينات الكيميائية الالتهابية، مما يعزز الاستجابات الالتهابية المرتبطة بـ AS.
تؤكد المراجعة على الأدوار المحورية لـ TLR2/4 وإشارات NF-κB في المراحل المبكرة من AS، مع تسليط الضوء على مساهمتها في خلل البطانة والالتهاب. يمكن لعوامل مثل تراكم الدهون، العدوى، ارتفاع سكر الدم، وإجهاد القص (WSS) تنشيط هذه المسارات، حيث تقوم البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة المؤكسدة (Ox-LDL) والليبوبوليسكاريد (LPS) بتحفيز TLR2/4 وإشارات NF-κB بشكل مباشر. من المهم أن المراحل الأولية من AS قد تسمح بخلل البطانة القابل للعكس، مما يشير إلى طرق علاجية محتملة. كما تم الإشارة إلى دور RNAs غير المشفرة، وخاصة الميكروRNAs وRNAs الدائرية، لأهميتها المتزايدة في تنظيم الاستجابات الالتهابية والتطبيقات المحتملة في التشخيص والعلاج. يتم تشجيع الأبحاث المستقبلية لتحديد أهداف علاجية جديدة وتقييم سلامة وفعالية الأدوية الحالية التي تعدل مسارات إشارات TLR2/4 وNF-κB.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على تصلب الشرايين (AS) كمرض وعائي التهابي مزمن يتميز بتسلسل من الأحداث المرضية، بما في ذلك تفعيل البطانة، الاستجابات الالتهابية، تشكيل اللويحات، وتضيق الأوعية. يتم تحديد خلل خلايا البطانة (EC) كعامل حاسم في بدء وتطور آفات AS. يتم التأكيد على دور الالتهاب والمناعة، خاصة من خلال مشاركة مستقبلات تشبه Toll (TLRs) ومسار إشارة العامل النووي-κB (NF-κB)، التي تعتبر حاسمة في الوساطة للاستجابة الالتهابية المرتبطة بـ AS. تقوم TLRs، كمستقبلات تعرف الأنماط، بتنشيط NF-κB عند التعرف على الروابط الميكروبية، مما يؤدي إلى إفراز وسطاء التهابية مثل إنترلوكين 6 (IL-6) وعامل نخر الورم-α (TNF-α)، مما يساهم بشكل أكبر في تطور AS.
بالإضافة إلى ذلك، تناقش المقدمة أهمية الميكروRNAs (miRNAs) وRNAs الدائرية (circRNAs) في تنظيم التعبير الجيني والوظائف الخلوية المتعلقة بالالتهاب، التمايز، والموت الخلوي المبرمج. بدأت الدراسات الحديثة في استكشاف الأدوار التنظيمية للميكروRNAs وRNAs الدائرية على مسارات إشارات TLR2/4 وNF-κB في سياق AS. يهدف المؤلفون إلى تقديم نظرة شاملة على الفهم الحالي لهذه الآليات الإشارية في ECs خلال تقدم AS وإبراز إمكانية استهداف مسارات الميكروRNA وcircRNA لاستراتيجيات علاجية جديدة.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم لخلل خلايا البطانة (EC) في بدء وتطور تصلب الشرايين (AS). تعتبر ECs، التي تبطن النظام الدوري، ضرورية للحفاظ على صحة الأوعية من خلال وظائف متنوعة، بما في ذلك تنظيم توتر الأوعية وإفراز عوامل الاسترخاء مثل أكسيد النيتريك (NO). يؤدي خلل البطانة، الذي يتميز بتغيرات غير تكيفية في ECs، إلى انخفاض توافر NO الحيوي ويعزز الاستجابات الالتهابية، مما يساهم في النهاية في تطور AS. يتفاقم هذا الخلل بسبب عوامل مثل العوامل الالتهابية وتراكم الدهون، التي تحفز تفعيل مسار إشارة NF-κB، مما يؤدي إلى التعبير عن جزيئات الالتصاق والسيتوكينات الالتهابية التي تسهل تجنيد الكريات البيضاء والالتهاب.
بالإضافة إلى ذلك، يناقش القسم دور مستقبلات تشبه Toll (TLRs)، وخاصة TLR2 وTLR4، في الوساطة للاستجابات الالتهابية في AS. تتعرف هذه المستقبلات على الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة والأنماط المرتبطة بالأضرار، مما يؤدي إلى تفعيل NF-κB والتعبير اللاحق للجينات الالتهابية. يرتبط زيادة التعبير عن TLRs في ECs واللويحات التصلبية بتقدم المرض، كما يتضح من الدراسات التي تظهر أن تثبيط إشارات TLR يمكن أن يقلل الالتهاب وشدة AS. يبرز التفاعل بين إشارات TLR وتفعيل NF-κB أهمية هذه المسارات في العمليات الالتهابية الكامنة وراء تصلب الشرايين، مما يشير إلى أهداف علاجية محتملة لتخفيف الالتهاب الوعائي وتحسين صحة القلب والأوعية الدموية.
DOI: https://doi.org/10.31083/j.fbl2904161
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38682207
Publication Date: 2024-04-23
Author(s): Baoxin Yan et al.
Primary Topic: Atherosclerosis and Cardiovascular Diseases
Overview
Atherosclerosis (AS) is characterized by chronic inflammation of the vascular system, initiated by endothelial activation and subsequent inflammatory responses leading to plaque formation and rupture. A critical early event in this process is the activation of the nuclear factor-κB (NF-κB) signaling pathway, which is influenced by Toll-like receptors (TLRs) in endothelial cells (ECs). TLRs, particularly TLR2 and TLR4, act as pattern recognition receptors (PRRs) that detect pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), damage-associated molecular patterns (DAMPs), and lifestyle-associated molecular patterns (LAMPs). The activation of the NF-κB pathway results in the upregulation of various proinflammatory cytokines and chemokines, thereby amplifying the inflammatory responses associated with AS.
The review emphasizes the pivotal roles of TLR2/4 and NF-κB signaling in the early stages of AS, highlighting their contribution to endothelial dysfunction and inflammation. Factors such as lipid accumulation, infection, hyperglycemia, and shear stress (WSS) can activate these pathways, with oxidized low-density lipoprotein (Ox-LDL) and lipopolysaccharides (LPS) directly stimulating TLR2/4 and NF-κB signaling. Importantly, the initial phases of AS may allow for reversible endothelial dysfunction, suggesting potential therapeutic avenues. The involvement of non-coding RNAs, particularly microRNAs and circular RNAs, is also noted for their emerging significance in the regulation of inflammatory responses and potential applications in diagnosis and treatment. Future research is encouraged to identify new therapeutic targets and assess the safety and efficacy of existing drugs that modulate TLR2/4 and NF-κB signaling pathways.
Introduction
The introduction of the research paper highlights atherosclerosis (AS) as a chronic inflammatory vascular disease characterized by a sequence of pathological events, including endothelial activation, inflammatory responses, plaque formation, and vascular stenosis. Endothelial cell (EC) dysfunction is identified as a critical factor in the initiation and progression of AS lesions. The role of inflammation and immunity is emphasized, particularly through the involvement of Toll-like receptors (TLRs) and the nuclear factor-κB (NF-κB) signaling pathway, which are crucial in mediating the inflammatory response associated with AS. TLRs, as pattern recognition receptors, activate NF-κB upon recognizing microbial ligands, leading to the release of inflammatory mediators such as interleukin 6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α), which further contribute to AS development.
Additionally, the introduction discusses the significance of microRNAs (miRNAs) and circular RNAs (circRNAs) in regulating gene expression and cellular functions related to inflammation, differentiation, and apoptosis. Recent studies have begun to explore the regulatory roles of miRNAs and circRNAs on TLR2/4 and NF-κB signaling pathways in the context of AS. The authors aim to provide a comprehensive overview of the current understanding of these signaling mechanisms in ECs during AS progression and to highlight the potential of targeting miRNA and circRNA pathways for novel therapeutic strategies.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of endothelial cell (EC) dysfunction in the initiation and progression of atherosclerosis (AS). ECs, which line the circulatory system, are essential for maintaining vascular health through various functions, including the regulation of vascular tone and the release of relaxing factors like nitric oxide (NO). Endothelial dysfunction, characterized by maladaptive changes in ECs, leads to decreased NO bioavailability and promotes inflammatory responses, ultimately contributing to the development of AS. This dysfunction is exacerbated by factors such as proinflammatory agents and lipid accumulation, which trigger the activation of the NF-κB signaling pathway, resulting in the expression of adhesion molecules and proinflammatory cytokines that facilitate leukocyte recruitment and inflammation.
Additionally, the section discusses the role of Toll-Like Receptors (TLRs), specifically TLR2 and TLR4, in mediating inflammatory responses in AS. These receptors recognize pathogen-associated and damage-associated molecular patterns, leading to the activation of NF-κB and subsequent transcription of inflammatory genes. Increased expression of TLRs in ECs and atherosclerotic plaques correlates with disease progression, as evidenced by studies showing that inhibition of TLR signaling can reduce inflammation and AS severity. The interplay between TLR signaling and NF-κB activation underscores the importance of these pathways in the inflammatory processes underlying atherosclerosis, suggesting potential therapeutic targets for mitigating vascular inflammation and improving cardiovascular health.