DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2026.1831349
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42266250
تاريخ النشر: 2026-05-25
المؤلف: José Luis Maldonado-García وآخرون
الموضوع الرئيسي: التربتوفان واضطرابات الدماغ
نظرة عامة
تقدم ورقة البحث مسار الكينورينين (KP) كواجهة مناعية استقلابية حاسمة في التصلب المتعدد (MS)، تربط بين الالتهاب المحيطي والتنكس العصبي المركزي وضعف الإدراك. تبرز الدراسة كيف أن تنشيط السيتوكينات للإنزيم إندولامين 2،3-ديوكسجيناز يؤدي إلى زيادة في تحلل التربتوفان، مما ينتج عنه مستويات مرتفعة من الكينورينين التي تخترق حاجز الدم في الدماغ. داخل الجهاز العصبي المركزي (CNS)، ينتج استقلاب الكينورينين بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية كلاً من المستقلبات السامة للعصب، مثل حمض الكينولين، والمركبات الحامية للعصب، مثل حمض الكينورينيك. تساهم هذه التوازنات الإنزيمية في حلقة تغذية راجعة تفاقم إصابة المحاور العصبية وتدهور الإدراك، مع وجود ارتباطات سريرية ملحوظة بين نسب مستقلبات الكينورينين وعلامات التنكس العصبي، مثل سلسلة خفيفة من النيوروفيلامين في البلازما (pNfL).
تؤكد الاستنتاجات على دور KP في توضيح تقاطع الإشارات المناعية والعمليات التنكسية العصبية في MS. يدعو المؤلفون إلى دراسات طولية تدمج تحليل الكينورينين، والتصوير العصبي، والتقييمات الإدراكية لتوضيح العلاقات السببية وتعزيز فهم ديناميات KP. كما يشددون على الحاجة إلى توحيد الأساليب التحليلية واستكشاف النماذج التجريبية للتلاعب باستقلاب الكينورينين. يعتبر معالجة الأمراض المصاحبة الاستقلابية أمرًا أساسيًا لتطوير استراتيجيات لتحسين المرونة الاستقلابية في MS. بشكل عام، يتم وضع KP كعلامة حيوية واعدة وهدف علاجي ضمن السياق المناعي الاستقلابي الأوسع للمرض.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة التصلب المتعدد (MS) كاضطراب مزمن مرتبط بالمناعة يتميز بالالتهاب النخاعي والتدهور العصبي، مما يؤدي إلى ضعف إدراكي في 40-65% من المرضى. بينما يركز الفهم التقليدي على دور تسلل خلايا المناعة في مسببات MS، تشير الأدلة الناشئة إلى أن ضعف الإدراك والتنكس العصبي المزمن لا يمكن أن يُعزى فقط إلى الآفات الالتهابية. وقد دفع ذلك إلى التحقيق في التغيرات الاستقلابية، وخاصة مسار الكينورينين (KP)، كعوامل محتملة لتعديل القابلية للالتهاب العصبي.
يبدأ KP، الذي هو الطريق الرئيسي لتحلل التربتوفان، بتحويل L-تربتوفان إلى N-formylkynurenine عبر إنزيمات إندولامين 2،3-ديوكسجيناز 1 (IDO1) وتربتوفان 2،3-ديوكسجيناز (TDO). في ظل الظروف الالتهابية، تعزز السيتوكينات المؤيدة للالتهاب نشاط IDO1، مما يؤدي إلى زيادة مستويات الكينورينين التي يمكن أن تعبر حاجز الدم في الدماغ. داخل الجهاز العصبي المركزي، يؤدي استقلاب الكينورينين بشكل مختلف بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية إلى إنتاج مستقلبات سامة للعصب وحامية للعصب. تم ربط عدم تنظيم هذا التوازن الاستقلابي في MS بعلامات إصابة المحاور العصبية، حيث أظهرت الدراسات ارتباطات بين ملفات الكينورينين في المصل وسلسلة خفيفة من النيوروفيلامين في البلازما (pNfL)، وهي علامة حيوية لإصابة المحاور. بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن التمارين البدنية الحادة تؤثر على ديناميات الكينورينين وتقلل من مستويات pNfL، مما يبرز دور KP كواجهة مناعية استقلابية قد تؤثر على إصابة المحاور العصبية والقابلية الإدراكية في MS.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على مسار الكينورينين (KP) كواجهة مناعية استقلابية حاسمة تربط بين الالتهاب المحيطي وقابلية المحاور العصبية المركزية في التصلب المتعدد (MS). يؤدي التنشيط المناعي المزمن في MS، الذي يتميز بالسيتوكينات المؤيدة للالتهاب، إلى تحفيز نشاط إندولامين 2،3-ديوكسجيناز (IDO)، مما يؤدي إلى زيادة مستويات الكينورينين وتحول في نسبة الكينورينين إلى التربتوفان (KTR). يعبر الكينورينين حاجز الدم في الدماغ ويخضع لاستقلاب بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، مما يؤدي إلى توازن بين المستقلبات السامة للعصب مثل حمض الكينولين (QA) والمركبات الحامية للعصب مثل حمض الكينورينيك (KYNA). هذا التوازن حاسم، حيث يمكن أن تؤدي المستقلبات السامة للعصب المرتفعة إلى تفاقم السمية العصبية والإجهاد التأكسدي، مما يساهم في إصابة المحاور العصبية وتدهور الإدراك في MS.
تؤكد الورقة على أن عدم تنظيم KP لا ينبغي أن يُنظر إليه في عزلة، بل كجزء من استجابة استقلابية أوسع للالتهاب. تشير الارتباطات بين ملفات مستقلبات KP المحيطية وعلامات إصابة المحاور، مثل سلسلة خفيفة من النيوروفيلامين في البلازما (pNfL)، إلى أن ديناميات KP تعكس بيولوجيا المرض وقد تؤثر على القابلية الإدراكية. علاوة على ذلك، تشير الاختلافات في استجابات KP عبر أنماط MS المختلفة إلى أن القابلية الاستقلابية قد تلعب دورًا في تقدم المرض. يدعو المؤلفون إلى أن تركز الأبحاث المستقبلية على دراسات طولية تدمج تحليل KP مع التصوير العصبي والتقييمات الإدراكية لتوضيح العلاقات الزمنية بين الالتهاب والاستقلاب والتنكس العصبي. بشكل عام، يقدم KP طريقًا واعدًا لفهم التفاعل بين التنشيط المناعي والعمليات التنكسية العصبية في MS، مع آثار محتملة على تطوير العلامات الحيوية واستراتيجيات العلاج.
DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2026.1831349
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42266250
Publication Date: 2026-05-25
Author(s): José Luis Maldonado-García et al.
Primary Topic: Tryptophan and brain disorders
Overview
The research paper proposes the kynurenine pathway (KP) as a critical immunometabolic interface in multiple sclerosis (MS), linking peripheral inflammation to central neurodegeneration and cognitive impairment. The study highlights how cytokine-induced activation of indoleamine 2,3-dioxygenase leads to increased tryptophan catabolism, resulting in elevated kynurenine levels that penetrate the blood-brain barrier. Within the central nervous system (CNS), the metabolism of kynurenine by microglia and astrocytes produces both excitotoxic metabolites, such as quinolinic acid, and neuroprotective compounds, like kynurenic acid. This enzymatic balance contributes to a feedback loop that exacerbates neuroaxonal injury and cognitive decline, with clinical correlations observed between kynurenine metabolite ratios and markers of neurodegeneration, such as plasma neurofilament light chain (pNfL).
The conclusions emphasize the KP’s role in elucidating the intersection of immune signaling and neurodegenerative processes in MS. The authors advocate for longitudinal studies that integrate kynurenine profiling, neuroimaging, and cognitive assessments to clarify causal relationships and enhance understanding of the KP’s dynamics. They also stress the need for standardization in analytical methods and the exploration of experimental models to manipulate kynurenine metabolism. Addressing systemic metabolic comorbidities is deemed essential for developing strategies to improve metabolic resilience in MS. Overall, the KP is positioned as a promising biomarker and therapeutic target within the broader immunometabolic context of the disease.
Introduction
The introduction of the paper discusses multiple sclerosis (MS) as a chronic immune-mediated disorder characterized by inflammatory demyelination and neurodegeneration, which leads to cognitive dysfunction in 40-65% of patients. While traditional understanding emphasizes the role of immune cell infiltration in MS pathogenesis, emerging evidence suggests that cognitive impairment and chronic neurodegeneration cannot be solely attributed to inflammatory lesions. This has prompted investigation into metabolic alterations, particularly the kynurenine pathway (KP), as potential modulators of neuroinflammatory vulnerability.
The KP, which is the primary route for tryptophan degradation, begins with the conversion of L-tryptophan into N-formylkynurenine via the enzymes indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO). Under inflammatory conditions, pro-inflammatory cytokines enhance IDO1 activity, leading to increased kynurenine levels that can cross the blood-brain barrier. Within the central nervous system, differential metabolism of kynurenine by microglia and astrocytes results in the production of both neurotoxic and neuroprotective metabolites. Dysregulation of this metabolic balance in MS has been linked to neuroaxonal injury markers, with studies showing correlations between serum kynurenine profiles and plasma neurofilament light chain (pNfL), a biomarker for axonal damage. Additionally, acute physical exercise appears to influence kynurenine dynamics and reduce pNfL levels, highlighting the KP’s role as an immunometabolic interface that may impact neuroaxonal injury and cognitive vulnerability in MS.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the kynurenine pathway (KP) as a crucial immunometabolic interface linking peripheral inflammation to central neuroaxonal vulnerability in multiple sclerosis (MS). Chronic immune activation in MS, characterized by pro-inflammatory cytokines, induces the activity of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), leading to increased kynurenine levels and a shift in the kynurenine-to-tryptophan ratio (KTR). Kynurenine crosses the blood-brain barrier and undergoes metabolism by microglia and astrocytes, resulting in a balance between neurotoxic metabolites like quinolinic acid (QA) and neuroprotective compounds such as kynurenic acid (KYNA). This balance is crucial, as elevated neurotoxic metabolites can exacerbate excitotoxicity and oxidative stress, contributing to neuroaxonal injury and cognitive decline in MS.
The paper emphasizes that KP dysregulation should not be viewed in isolation but as part of a broader metabolic response to inflammation. Associations between peripheral KP metabolite profiles and biomarkers of axonal injury, such as plasma neurofilament light chain (pNfL), suggest that KP dynamics reflect disease biology and may influence cognitive vulnerability. Furthermore, variations in KP responses across different MS phenotypes indicate that metabolic adaptability may play a role in disease progression. The authors advocate for future research to focus on longitudinal studies that integrate KP profiling with neuroimaging and cognitive assessments to elucidate the temporal relationships between inflammation, metabolism, and neurodegeneration. Overall, the KP presents a promising avenue for understanding the interplay between immune activation and neurodegenerative processes in MS, with potential implications for biomarker development and therapeutic strategies.