DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-07015-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38326622
تاريخ النشر: 2024-02-07
المؤلف: Flurin Cathomas وآخرون
الموضوع الرئيسي: التربتوفان واضطرابات الدماغ
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث تأثير الضغط النفسي الاجتماعي على الجهاز المناعي وارتباطه باضطراب الاكتئاب الشديد (MDD). يحدد المؤلفون زيادة في تعبير ميتالوبروتيناز المصفوفة 8 (MMP8) في مصل الأفراد المصابين بـ MDD وفي الفئران المعرضة للضغط الاجتماعي المزمن (CSDS). تكشف الدراسة أن مستويات MMP8 المرتفعة تؤدي إلى تغييرات كبيرة في الفضاء خارج الخلوي وعلم الأعصاب في النواة المتكئة (NAc)، فضلاً عن تغييرات في السلوك الاجتماعي.
باستخدام قياس الخلايا الضخمة وتسلسل RNA أحادي الخلية، يظهر الباحثون أن الضغط يؤثر بشكل كبير على المونوسيتات المحيطية، التي تظهر زيادة في تعبير Mmp8 في كل من الدورة الدموية والدماغ بعد CSDS. من الجدير بالذكر أن MMP8 المتداول يتسلل إلى NAc ويؤثر على هيكله خارج الخلوي. يقلل استنفاد MMP8 من تجنب السلوك الاجتماعي الناتج عن الضغط والتغيرات العصبية في NAc. تشير النتائج إلى آلية يمكن من خلالها لعوامل المناعة المحيطية التأثير على وظيفة الجهاز العصبي المركزي والسلوك تحت الضغط، مما يبرز إمكانية استهداف ميتالوبروتينازات المشتقة من خلايا المناعة كاستراتيجيات علاجية جديدة للاضطرابات النفسية العصبية المرتبطة بالضغط. يؤكد المؤلفون على أهمية فهم هذه الآليات لتحسين خيارات العلاج لـ MDD، خاصة بالنظر إلى الانتشار العالي ومقاومة العلاج المرتبطة بالاضطراب.
نقاش
في هذا القسم، يناقش المؤلفون تأثير الضغط النفسي الاجتماعي على الجهاز المناعي وتأثيراته اللاحقة على وظيفة الخلايا العصبية والسلوك، خاصة في سياق اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD). باستخدام نموذج الضغط الاجتماعي المزمن (CSDS)، لاحظوا تغييرات كبيرة في تجمعات خلايا المناعة، بما في ذلك زيادة في المونوسيتات والعدلات الالتهابية (Ly6C^hi)، بالإضافة إلى انخفاض في خلايا B في كل من الفئران المعرضة للضغط (SUS) والمقاومة (RES). من الجدير بالذكر أن الفئران SUS أظهرت ملفًا تعبيريًا التهابيًا مميزًا في المونوسيتات المتداولة، والذي ارتبط بأنماط سلوكية مثل تجنب الاجتماع وفقدان المتعة. تسلط الدراسة الضوء على دور ميتالوبروتيناز المصفوفة 8 (MMP8) المشتق من المناعة المحيطية في الوساطة لهذه التأثيرات، مما يشير إلى أن MMP8 قد يؤثر على الفضاء خارج الخلوي (ECS) في النواة المتكئة (NAc)، وهي منطقة في الدماغ حاسمة لمعالجة المكافأة.
تشير النتائج إلى أن مستويات MMP8 مرتفعة في بلازما الفئران SUS وترتبط سلبًا بنسب التفاعل الاجتماعي، مما يشير إلى وجود صلة بين الالتهاب المحيطي والسلوك الاجتماعي المتغير. علاوة على ذلك، يظهر المؤلفون أن MMP8 يمكن أن يصل إلى نسيج الدماغ من خلال حاجز الدماغ المكسور (BBB) في الفئران SUS، مما يؤدي إلى تغييرات في حجم ECS وإثارة الخلايا العصبية في NAc. من خلال استخدام شيميرات نخاع العظام لاستنفاد MMP8 بشكل انتقائي في الكريات البيضاء المحيطية، وجدوا أن هذا الاستنفاد قلل من سلوكيات تجنب الاجتماع الناتجة عن الضغط دون التأثير على سلوكيات أخرى مرتبطة بالضغط. بشكل عام، توفر الأبحاث أدلة قوية على آلية يمكن من خلالها لعوامل المناعة المحيطية، وتحديدًا MMP8، التأثير على وظيفة الخلايا العصبية والسلوك من خلال تغييرات في ECS، مما يبرز الترابط بين الجهاز المناعي والجهاز العصبي في سياق الضغط والاكتئاب.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-07015-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38326622
Publication Date: 2024-02-07
Author(s): Flurin Cathomas et al.
Primary Topic: Tryptophan and brain disorders
Overview
This section of the research paper discusses the impact of psychosocial stress on the immune system and its connection to major depressive disorder (MDD). The authors identify an increase in the expression of matrix metalloproteinase 8 (MMP8) in the serum of individuals with MDD and in stress-susceptible mice subjected to chronic social defeat stress (CSDS). The study reveals that elevated MMP8 levels lead to significant changes in the extracellular space and neurophysiology of the nucleus accumbens (NAc), as well as alterations in social behavior.
Utilizing mass cytometry and single-cell RNA sequencing, the researchers demonstrate that stress significantly affects peripheral monocytes, which show increased Mmp8 expression in both circulation and the brain following CSDS. Notably, circulating MMP8 infiltrates the NAc and influences its extracellular structure. Depleting MMP8 mitigates stress-induced social avoidance and neurophysiological changes in the NAc. The findings suggest a mechanism by which peripheral immune factors can influence central nervous system function and behavior under stress, highlighting the potential of targeting immune cell-derived matrix metalloproteinases as novel therapeutic strategies for stress-related neuropsychiatric disorders. The authors emphasize the importance of understanding these mechanisms to improve treatment options for MDD, particularly given the high prevalence and treatment resistance associated with the disorder.
Discussion
In this section, the authors discuss the impact of psychosocial stress on the immune system and its subsequent effects on neuronal function and behavior, particularly in the context of major depressive disorder (MDD). Utilizing the chronic social defeat stress (CSDS) model, they observed significant changes in immune cell populations, including an increase in pro-inflammatory Ly6C^hi monocytes and neutrophils, alongside a decrease in B cells in both stress-susceptible (SUS) and resilient (RES) mice. Notably, SUS mice exhibited a distinct pro-inflammatory transcriptional profile in circulating monocytes, which correlated with behavioral phenotypes such as social avoidance and anhedonia. The study highlights the role of peripheral immune-derived matrix metalloproteinase 8 (MMP8) in mediating these effects, suggesting that MMP8 may influence the extracellular space (ECS) in the nucleus accumbens (NAc), a brain region critical for reward processing.
The findings indicate that MMP8 levels are elevated in the plasma of SUS mice and correlate negatively with social interaction ratios, suggesting a link between peripheral inflammation and altered social behavior. Furthermore, the authors demonstrate that MMP8 can access the brain parenchyma through a compromised blood-brain barrier (BBB) in SUS mice, leading to changes in ECS volume and neuronal excitability in the NAc. By employing bone marrow chimeras to selectively deplete MMP8 in peripheral leukocytes, they found that this depletion reduced stress-induced social avoidance behaviors without affecting other stress-related behaviors. Overall, the research provides compelling evidence for a mechanism by which peripheral immune factors, specifically MMP8, can influence neuronal function and behavior through alterations in the ECS, emphasizing the interconnectedness of the immune and nervous systems in the context of stress and depression.