DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-023-00966-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38316982
تاريخ النشر: 2024-02-05
المؤلف: Murielle M. Véniant وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج وإدارة مرض السكري
نظرة عامة
تبحث الدراسة في إمكانيات جزيء ثنائي التخصص، AMG 133 (ماريديبارت كافراجلوتييد)، المصمم لتعزيز علاج السمنة من خلال استهداف كل من مستقبل الببتيد المعتمد على الجلوكوز (GIPR) ومُستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1R). لقد أظهر تثبيط GIPR باستخدام أجسام مضادة مضادة لـ GIPR أنه يمنع زيادة وزن الجسم (BW) في نماذج السمنة الناتجة عن النظام الغذائي (DIO)، بينما يقلل التداخل بين GIPR مع تحفيز GLP-1R بشكل تآزري من BW. توضح الدراسة تصميم وتطوير AMG 133 قبل السريرية، والذي يتكون من جسم مضاد أحادي النسيلة ضد GIPR مرتبط باثنين من ببتيدات المحفز GLP-1، مما يظهر انخفاضات كبيرة في BW وتحسينات في المعلمات الأيضية في الفئران البدينة وقردة السايمونغوس.
تؤكد النتائج على أهمية الأساليب التراكمية في علاج السمنة، كما يتضح من الفعالية المعززة وتحسين الديناميكا الدوائية (PK) لـ AMG 133، مما قد يسمح بتقليل تكرار الجرعات. أظهرت الدراسات السريرية أن المحفزات الحالية لـ GLP-1R، مثل سيماغلوتيد، تؤدي إلى تحسينات كبيرة في الصحة القلبية الوعائية وإدارة الوزن. تدعم الأبحاث الفرضية القائلة بأن الانخراط في مسارات الإكريتين المتعددة من خلال ببتيدات المحفزات متعددة التخصصات يمكن أن يؤدي إلى فقدان وزن أكبر وتحسين التحمل، مما يعالج الاحتياجات الطبية غير الملباة للمرضى الذين يعانون من السمنة.
الطرق
في هذه الدراسة، تم استخدام طرق التحليل الحيوي لتحديد تركيزات AMG 133 في عينات البلازما من الفئران وقردة السايمونغوس باستخدام تقنيات اختبار الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA). تم تطوير اختبارين: أحدهما لقياس AMG 133 السليم (GIPR-Ab مع ببتيدات نظير GLP-1 المرتبطة) والآخر لقياس إجمالي AMG 133 (GIPR-Ab مع أو بدون ببتيدات نظير GLP-1)، وكلاهما بمدى تحليلي من 30 إلى 2,000 نانوغرام/مل. استخدم اختبار AMG 133 السليم لوحة ميكروتيتر مغطاة بجسم مضاد أحادي النسيلة (mAb) ضد IgG Fc البشري، تليها إضافة متسلسلة لجسم مضاد بيولوجي ضد GLP-1 ومركب ستربتافيدين-بيروكسيداز الفجل للكشف. تم قياس التفاعل الكروموجيني الناتج من خلال قياس الامتصاص عند 450 نانومتر.
عكس اختبار AMG 133 الإجمالي منهجية الاختبار السليم، مع اختلاف وحيد في كاشف الكشف، الذي تضمن جسم مضاد مرتبط بـ HRP ضد IgG Fc البشري. تم حساب تركيزات AMG 133 باستخدام منحنى المعايرة المناسب مع نموذج انحدار رباعي المعلمات عبر برنامج Watson LIMS. تم اشتقاق المعلمات الديناميكية الدوائية (PK) من بيانات تركيز البلازما الفردية مقابل الوقت الاسمي باستخدام تحليل غير مقسم قياسي في برنامج Phoenix WinNonlin (الإصدار 6.4). يضمن هذا الإطار المنهجي القوي قياسًا دقيقًا وتحليلًا لـ AMG 133 في العينات البيولوجية.
المناقشة
تظهر الأبحاث حول AMG 133، وهو جزيء ثنائي التخصص يعمل كلاً من مضاد GIPR ومحفز GLP-1R، فعاليته في تقليل وزن الجسم (BW) وتحسين العلامات الأيضية في النماذج قبل السريرية ودراسة سريرية من المرحلة الأولى. في الفئران وقردة السايمونغوس البدينة، أظهر AMG 133 ملفًا ديناميكيًا دوائيًا (PK) ثنائي الطور مع نصف عمر أطول لـ AMG 133 الإجمالي مقارنةً بشكله السليم. أظهرت التجربة السريرية أن المشاركين شهدوا فقدان وزن يعتمد على الجرعة، واستمر ذلك لمدة تصل إلى 150 يومًا بعد العلاج، جنبًا إلى جنب مع تحسينات في توازن الجلوكوز وعلامات الالتهاب. من الجدير بالذكر أن الجمع بين التداخل في GIPR وتحفيز GLP-1R أظهر إنتاج فقدان وزن أكبر من أي من الآليتين بمفردهما.
كان ملف الأمان لـ AMG 133 مقبولاً، حيث كانت الأحداث السلبية الخفيفة في الجهاز الهضمي هي الأكثر شيوعًا، وحدثت بشكل أساسي بعد الجرعة الأولى. بينما يحد حجم العينة الصغيرة في الدراسة من تعميم النتائج، تشير النتائج إلى أن AMG 133 يمكن أن يكون خيارًا علاجيًا واعدًا لإدارة السمنة. هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية لتوضيح المساهمات الفردية لآلياته المزدوجة وتحسين أنظمة الجرعات لتحقيق نتائج أيضية أفضل. بشكل عام، تدعم النتائج إمكانية استخدام AMG 133 كاستراتيجية علاجية جديدة للسمنة، مستفيدة من التأثيرات التآزرية لعمله المزدوج على GIPR وGLP-1R.
DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-023-00966-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38316982
Publication Date: 2024-02-05
Author(s): Murielle M. Véniant et al.
Primary Topic: Diabetes Treatment and Management
Overview
The research investigates the potential of a bispecific molecule, AMG 133 (maridebart cafraglutide), designed to enhance obesity treatment by targeting both the glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) and the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R). Pharmacological inhibition of GIPR using anti-GIPR antibodies has been shown to prevent body weight (BW) gain in diet-induced obesity (DIO) models, while GIPR antagonism combined with GLP-1R agonism synergistically reduces BW. The study details the design and preclinical development of AMG 133, which consists of a fully human monoclonal anti-GIPR antibody conjugated to two GLP-1 agonist peptides, demonstrating significant reductions in BW and improvements in metabolic parameters in obese mice and cynomolgus monkeys.
The findings underscore the importance of combinatorial approaches in obesity treatment, as evidenced by the enhanced efficacy and improved pharmacokinetics (PK) of AMG 133, which may allow for less frequent dosing. Clinical studies have shown that existing GLP-1R agonists, such as semaglutide, lead to substantial improvements in cardiovascular health and weight management. The research supports the hypothesis that engaging multiple incretin pathways through unimolecular multi-specific agonist peptides can yield greater weight loss and improved tolerability, addressing the unmet medical needs of patients with obesity.
Methods
In this study, bioanalytical methods were employed to quantify the concentrations of AMG 133 in plasma samples from mice and cynomolgus monkeys using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) techniques. Two assays were developed: one for measuring intact AMG 133 (GIPR-Ab with attached GLP-1 analogue peptides) and another for total AMG 133 (GIPR-Ab with or without GLP-1 analogue peptides), both with an analytical range of 30 to 2,000 ng/ml. The intact AMG 133 assay utilized a microtiter plate coated with a mouse monoclonal antibody (mAb) against human IgG Fc, followed by sequential addition of a biotinylated mAb against GLP-1 and a streptavidin-horseradish peroxidase conjugate for detection. The resulting chromogenic reaction was quantified by measuring absorbance at 450 nm.
The total AMG 133 assay mirrored the intact assay’s methodology, differing only in the detection reagent, which involved an HRP-conjugated mAb against human IgG Fc. Concentrations of AMG 133 were calculated using a calibration curve fitted with a four-parameter regression model via Watson LIMS software. Pharmacokinetic (PK) parameters were derived from individual plasma concentration versus nominal time data using standard noncompartmental analysis in Phoenix WinNonlin software (v.6.4). This robust methodological framework ensures accurate quantification and analysis of AMG 133 in biological samples.
Discussion
The research on AMG 133, a bispecific molecule acting as both a GIPR antagonist and GLP-1R agonist, demonstrates its efficacy in reducing body weight (BW) and improving metabolic markers in preclinical models and a Phase 1 clinical study. In mice and obese cynomolgus monkeys, AMG 133 exhibited a biphasic pharmacokinetic (PK) profile with a longer half-life for total AMG 133 compared to its intact form. The clinical trial indicated that participants experienced dose-dependent weight loss, maintained for up to 150 days post-treatment, alongside improvements in glucose homeostasis and inflammatory markers. Notably, the combination of GIPR antagonism and GLP-1R agonism was shown to produce greater weight loss than either mechanism alone.
The safety profile of AMG 133 was acceptable, with mild gastrointestinal adverse events being the most common, primarily occurring after the first dose. While the study’s small sample size limits the generalizability of findings, the results suggest that AMG 133 could be a promising therapeutic option for obesity management. Future studies are warranted to further elucidate the individual contributions of its dual mechanisms and to optimize dosing regimens for enhanced metabolic outcomes. Overall, the findings support the potential of AMG 133 as a novel treatment strategy for obesity, leveraging the synergistic effects of its dual action on GIPR and GLP-1R.