DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1738092
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573547
تاريخ النشر: 2026-01-07
المؤلف: Jakob Harrison-Gleason وآخرون
الموضوع الرئيسي: البحث وعلاج فيروس نقص المناعة البشرية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة عن دور عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في العدوى المزمنة بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV)، خاصة في سياق العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART). على الرغم من كفاءة قمع الفيروس، يعاني الأفراد الذين يعيشون مع فيروس نقص المناعة البشرية (PWH) من التهاب منخفض المستوى مستمر وتلف الأنسجة، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الأمراض المصاحبة، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية واضطرابات الإدراك العصبي. تم تحديد مستويات TGF-β المرتفعة كعامل رئيسي يربط هذه الأمراض المصاحبة، حيث يظهر TGF-β خصائص مثبطة للمناعة ومؤيدة للتليف تعقد من آلية مرض فيروس نقص المناعة البشرية. تؤكد المراجعة على مشاركة TGF-β في تثبيط المناعة، وتليف الأنسجة، وتنظيم الكمون الفيروسي، مما يشير إلى أن فهمًا أعمق لآليات TGF-β يمكن أن يوجه استراتيجيات علاجية جديدة تستهدف مسارات إشاراته.
تسلط الاستنتاجات الضوء على TGF-β كوسيط مركزي لاستمرار فيروس نقص المناعة البشرية، مما يربطه بالحفاظ على الكمون، والخلل المناعي، والشيخوخة المتسارعة. بينما أظهر حجب TGF-β وعدًا في تعزيز استجابات خلايا T المضادة للفيروسات في المكاك المصاب بفيروس SIV، قد لا تتطابق فعاليته مع استراتيجيات أخرى مثل تثبيط مسار PD-1. كما تشير المراجعة إلى تعقيد مسارات التليف، مما يدل على أن العلاج الناجح قد يتطلب استهداف آليات متعددة تتجاوز TGF-β وحده. بالإضافة إلى ذلك، فإن الدور المزدوج لـ TGF-β في تعزيز كمون فيروس نقص المناعة البشرية بينما يزيد من القابلية للإصابة يمثل تحديًا علاجيًا فريدًا. توقيت وطريقة حجب TGF-β أمران حاسمان، حيث يمكن أن يؤدي التوقيت غير المناسب إلى تفاقم عودة الفيروس أثناء انقطاع العلاج. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على التفاعلات المعتمدة على السياق لـ TGF-β مع سيتوكينات أخرى وأدواره المحددة في خزانات الأنسجة المختلفة، بهدف تطوير تدخلات شاملة تعالج القضايا المتشابكة للخلل المناعي، وتلف الأنسجة، واستمرار الفيروس في PWH.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التحديات المستمرة التي يطرحها فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) ، وخاصة استنفاد خلايا CD4+ T وتأسيس خزانات فيروسية تبقى غير متأثرة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART). على الرغم من فعالية ART في قمع تكاثر الفيروس، إلا أنه لا يقضي على هذه الخزانات، مما يستلزم علاجًا مدى الحياة. يعد عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) عاملًا تنظيميًا رئيسيًا في فهم استمرار فيروس نقص المناعة البشرية، وهو سيتوكين يشارك في تنظيم المناعة، وتمايز الخلايا، وإصلاح الأنسجة. تركز الورقة على TGF-β1، وهو الشكل السائد في الاستجابات المناعية، والذي يشير من خلال مستقبلات TGF-β لتفعيل المسارات التي يمكن أن تؤثر على آلية مرض فيروس نقص المناعة البشرية من خلال قمع الاستجابات المضادة للفيروسات وتعزيز تليف الأنسجة.
يبرز المؤلفون أن مستويات TGF-β مرتفعة باستمرار في البلازما والأنسجة للأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (PWH)، بغض النظر عن حالة ART، مما يشير إلى اضطراب في توازن المناعة بسبب الالتهاب المزمن وتنشيط المناعة. يرتبط هذا الارتفاع بتلف الظهارة المعوية الناتج عن فيروس نقص المناعة البشرية وانتقال الميكروبات اللاحق، مما ينشط المسارات الالتهابية. تظهر الدراسات الخارجية أن خلايا الدم البيضاء أحادية النواة من PWH تطلق مستويات أعلى من TGF-β مقارنة بتلك من الأفراد غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. تم ملاحظة ارتفاع TGF-β عبر أنسجة مختلفة، مما يتوافق مع علامات شدة مرض فيروس نقص المناعة البشرية مثل انخفاض عدد خلايا CD4+ T وزيادة الحمل الفيروسي. تضع هذه النتائج TGF-β كعامل حاسم في آلية مرض فيروس نقص المناعة البشرية وتقترح إمكانيته كعلامة حيوية وهدف علاجي لإدارة العدوى بفيروس نقص المناعة البشرية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور المحوري لعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في الوساطة المثبطة للمناعة خلال العدوى بفيروس نقص المناعة البشرية. يعمل TGF-β كمنظم رئيسي لتوازن المناعة، مما يعيق كل من الاستجابات المناعية التكيفية والفطرية، مما يسهل استمرار الفيروس وانتشاره. إنه يقمع وظائف خلايا T الفعالة، ويقوض تقديم المستضدات، ويعزز تمايز خلايا T التنظيمية (Treg)، مما يخلق بيئة ملائمة لبقاء فيروس نقص المناعة البشرية. ترتبط مستويات TGF-β المرتفعة بانخفاض تكاثر خلايا CD4+ وCD8+ T ووظائفها الفعالة، بالإضافة إلى إعادة برمجة التمثيل الغذائي التي تحد من تنشيط خلايا T. من الجدير بالذكر أن TGF-β يعزز أيضًا تمايز خلايا T المساعدة الجريبية (Tfh)، التي تعمل كخزانات لفيروس نقص المناعة البشرية، مما يعقد الاستجابات المناعية أكثر.
بالإضافة إلى تأثيراته على خلايا T، يؤثر TGF-β بشكل كبير على قدرات تقديم المستضدات للخلايا المكونة للدم، مثل البلعميات والخلايا الشجرية، من خلال تقليل تعبير MHC من الفئة الثانية والجزيئات المساعدة. يعيق هذا الضعف تنشيط خلايا T بشكل فعال ويساهم في البيئة المثبطة للمناعة بشكل عام لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. علاوة على ذلك، يقيّد TGF-β وظيفة خلايا القاتل الطبيعي (NK)، مما يحد من سميتها وإنتاجها من إنترفيرون غاما، وهو أمر حاسم للتحكم في تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية. يبرز التأثير التراكمي لـ TGF-β على أنواع خلايا المناعة المختلفة دوره المركزي في الخلل المناعي الناتج عن فيروس نقص المناعة البشرية ويشير إلى إمكانية استراتيجيات علاجية تستهدف TGF-β لاستعادة وظيفة المناعة وتعزيز الاستجابات المضادة للفيروسات لدى الأشخاص الذين يعيشون مع فيروس نقص المناعة البشرية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1738092
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573547
Publication Date: 2026-01-07
Author(s): Jakob Harrison-Gleason et al.
Primary Topic: HIV Research and Treatment
Overview
The section provides a comprehensive overview of the role of transforming growth factor beta (TGF-β) in chronic HIV infection, particularly in the context of antiretroviral therapy (ART). Despite effective viral suppression, individuals living with HIV (PWH) experience persistent low-level inflammation and tissue damage, leading to various comorbidities, including cardiovascular disease and neurocognitive disorders. Elevated TGF-β levels are identified as a key factor linking these comorbidities, as TGF-β exhibits both immunosuppressive and pro-fibrotic properties that complicate HIV pathogenesis. The review emphasizes TGF-β’s involvement in immunosuppression, tissue fibrosis, and the regulation of viral latency, suggesting that a deeper understanding of TGF-β’s mechanisms could inform novel therapeutic strategies targeting its signaling pathways.
The conclusions highlight TGF-β as a central mediator of HIV persistence, linking it to latency maintenance, immune dysfunction, and accelerated aging. While TGF-β blockade has shown promise in enhancing antiviral T cell responses in SIV-infected macaques, its efficacy may not match that of other strategies like PD-1 pathway inhibition. The review also notes the complexity of fibrotic pathways, indicating that successful treatment may require targeting multiple mechanisms beyond TGF-β alone. Additionally, TGF-β’s dual role in promoting HIV latency while increasing susceptibility to infection presents a unique therapeutic challenge. The timing and method of TGF-β blockade are critical, as inappropriate timing could exacerbate viral rebound during treatment interruptions. Future research should focus on the context-dependent interactions of TGF-β with other cytokines and its specific roles in various tissue reservoirs, ultimately aiming to develop comprehensive interventions that address the intertwined issues of immune dysfunction, tissue damage, and viral persistence in PWH.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the persistent challenges posed by human immunodeficiency virus (HIV) infection, particularly the depletion of CD4+ T cells and the establishment of a proviral reservoir that remains unaffected by antiretroviral therapy (ART). Despite ART’s efficacy in suppressing viral replication, it does not eliminate this reservoir, necessitating lifelong treatment. A key regulatory factor in understanding HIV persistence is transforming growth factor-beta (TGF-β), a cytokine involved in immune regulation, cell differentiation, and tissue repair. The paper focuses on TGF-β1, the predominant isoform in immune responses, which signals through TGF-β receptors to activate pathways that can influence HIV pathogenesis by suppressing antiviral responses and promoting tissue fibrosis.
The authors highlight that TGF-β levels are consistently elevated in plasma and tissues of people with HIV (PWH), regardless of ART status, indicating a disruption in immune homeostasis due to chronic inflammation and immune activation. This elevation is linked to HIV-induced gut epithelium damage and subsequent microbial translocation, which activates inflammatory pathways. Ex vivo studies further demonstrate that peripheral blood mononuclear cells from PWH release higher levels of TGF-β compared to those from HIV-negative individuals. Elevated TGF-β has been observed across various tissues, correlating with HIV disease severity markers such as lower CD4+ T cell counts and higher viral loads. These findings position TGF-β as a critical factor in HIV pathogenesis and suggest its potential as a biomarker and therapeutic target for managing HIV infection.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the pivotal role of Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) in mediating immunosuppression during HIV infection. TGF-β acts as a master regulator of immune homeostasis, impairing both adaptive and innate immune responses, which facilitates viral persistence and spread. It suppresses T cell effector functions, compromises antigen presentation, and promotes regulatory T cell (Treg) differentiation, creating an environment conducive to HIV survival. Elevated TGF-β levels are associated with reduced CD4+ and CD8+ T cell proliferation and effector functions, as well as metabolic reprogramming that limits T cell activation. Notably, TGF-β also enhances the differentiation of T follicular helper (Tfh) cells, which serve as reservoirs for HIV, further complicating immune responses.
In addition to its effects on T cells, TGF-β significantly impairs the antigen-presenting capabilities of myeloid cells, such as macrophages and dendritic cells, by downregulating MHC class II expression and co-stimulatory molecules. This impairment hinders effective T cell activation and contributes to the overall immunosuppressive environment in HIV-infected individuals. Furthermore, TGF-β restricts natural killer (NK) cell function, limiting their cytotoxicity and production of interferon-gamma, which are critical for controlling HIV replication. The cumulative impact of TGF-β on various immune cell types underscores its central role in HIV-driven immune dysfunction and highlights the potential for therapeutic strategies targeting TGF-β to restore immune function and enhance antiviral responses in people living with HIV.