DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1630969
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41836443
تاريخ النشر: 2026-02-27
المؤلف: Feng-Xian Ni وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحديدية والمآل السرطاني
نظرة عامة
يتم التعرف على مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) بشكل متزايد كحالة معقدة مدفوعة بالإجهاد التأكسدي واضطراب المناعة، حيث تلعب الفيروبتوزيس – شكل من أشكال موت الخلايا المعتمد على الحديد – دورًا حاسمًا في مسبباته. تسلط هذه المراجعة الضوء على كيفية تحفيز دخان السجائر (CS) لانقسام الميتوكوندريا من خلال فسفرة بروتين الدينامين المرتبط (DRP1)، مما يزيد من الفيروبتوزيس من خلال تعزيز تفاعلات قطرات الدهون – الميتوكوندريا وتعزيز أكسدة الدهون في خلايا الظهارة الهوائية. تناقش المراجعة أيضًا الدور المزدوج لعامل النسخ النووي المرتبط بعامل الإريثرويد 2 (Nrf2)، مشيرة إلى أنه بينما يتم قمع إشاراته عمومًا في مرض الانسداد الرئوي المزمن، فإن خلله في البلعميات يمكن أن يؤدي إلى زيادة احتباس الحديد وزيادة الفيروبتوزيس، مما يعقد approaches العلاجية.
تؤكد النتائج أن الفيروبتوزيس ليس مجرد نتيجة لمرض الانسداد الرئوي المزمن، بل هو معزز كبير لتقدم المرض، مما يخلق حلقة مفرغة من الالتهاب والإجهاد التأكسدي. تؤكد المراجعة على الحاجة إلى استراتيجيات علاجية مستهدفة، مثل الإكسوزومات المستنشقة التي تحتوي على ليبروكستاتين-1، والتي تثبط الفيروبتوزيس الرئوي بشكل انتقائي دون تثبيط المناعة النظامية. تشمل أولويات البحث المستقبلية توضيح الآليات المحددة للفيروبتوزيس في مرض الانسداد الرئوي المزمن، وتطوير أنظمة توصيل مستهدفة للتدخلات العلاجية، وإجراء تجارب سريرية واسعة النطاق للتحقق من فعالية استراتيجيات استهداف الفيروبتوزيس. من خلال معالجة محور الفيروبتوزيس – المناعة – الأيض، هناك إمكانية لنهج الطب الشخصي التي يمكن أن تحسن النتائج بشكل كبير لمرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن.
مقدمة
يعد مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) حالة تنفسية شائعة ومتقدمة تتميز بالالتهاب المستمر في مجرى الهواء، والحد من تدفق الهواء بشكل لا يمكن عكسه، وتدمير الحويصلات الهوائية، مما يساهم بشكل كبير في الاعتلال والوفيات العالمية. العامل الرئيسي في خطر الإصابة بمرض الانسداد الرئوي المزمن هو التعرض المزمن للجسيمات الضارة، وخاصة دخان السجائر، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي والالتهاب المزمن. يؤدي ذلك إلى إصابة الأنسجة واضطراب المناعة، والذي يتميز بتنشيط خلايا المناعة المختلفة التي تطلق السيتوكينات المؤيدة للالتهاب وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما ي perpetuate دورة من الالتهاب وتلف الأنسجة.
سلطت الأبحاث الحديثة الضوء على دور الفيروبتوزيس، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المنظم المعتمد على الحديد المدفوع بأكسدة الدهون، كعامل حاسم ولكنه غير مستكشف بشكل كافٍ في علم أمراض مرض الانسداد الرئوي المزمن. الفيروبتوزيس متميز عن آليات موت الخلايا الأخرى بسبب اعتماده على استنفاد الجلوتاثيون (GSH) وتثبيط إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4)، مما يؤدي إلى تراكم بيروكسيدات الدهون. تشير الأدلة الناشئة إلى أن الفيروبتوزيس لا يساهم فقط في مرض الانسداد الرئوي المزمن، بل يتفاعل أيضًا بشكل ديناميكي مع اضطراب المناعة. تهدف هذه المراجعة إلى تجميع المعرفة الحالية حول محور الفيروبتوزيس – المناعة في مرض الانسداد الرئوي المزمن، واستكشاف آلياته الجزيئية، وتنظيمه داخل خلايا الرئة، وآثاره العلاجية. تشمل الأهداف الرئيسية دمج النتائج من علم الخلايا، وعلم المناعة، والأيض، مع التركيز على آليات التنظيم الخاصة بالعضيات، وتقييم الاستراتيجيات العلاجية الناشئة، مما يوفر إطارًا لفهم مسببات مرض الانسداد الرئوي المزمن وإبلاغ التدخلات المستهدفة.
مناقشة
تسلط المناقشة حول الفيروبتوزيس الضوء على تميزه كشكل منظم من موت الخلايا، يتميز بأكسدة الدهون المعتمدة على الحديد وتراكم بيروكسيدات الدهون. تشمل المكونات الرئيسية المعنية في تنظيم الفيروبتوزيس إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4)، وناقل السيستين / الجلوتامات System Xc- (المكون من SLC7A11 و SLC3A2)، وإنزيم أسيل-CoA سينثيتاز عضو العائلة الطويلة 4 (ACSL4). يلعب GPX4 دورًا حاسمًا في الدفاع المضاد للأكسدة الخلوية من خلال تقليل هيدروبيروكسيدات الدهون، بينما يعد System Xc- ضروريًا لاستيراد السيستين، وهو أمر حيوي لتخليق الجلوتاثيون. في مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD)، يؤدي الإجهاد التأكسدي الناتج عن التعرض لدخان السجائر (CS) إلى تعطيل هذه الأنظمة، مما يؤدي إلى زيادة القابلية للفيروبتوزيس في خلايا الرئة.
التفاعل بين العضيات مثل الميتوكوندريا، والشبكة الإندوبلازمية (ER)، والليزوزومات، وقطرات الدهون أمر حاسم في تنظيم الفيروبتوزيس. تسهم خلل الميتوكوندريا وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية في الإجهاد التأكسدي وأكسدة الدهون، بينما يعد سلامة الليزوزومات ضرورية لتوازن الحديد. يؤدي تعطيل هذه العضيات بواسطة CS إلى تفاقم الفيروبتوزيس، مما يخلق بيئة مؤيدة للالتهاب تدفع المزيد من تقدم مرض الانسداد الرئوي المزمن. تؤكد المناقشة على إمكانية استهداف هذه المسارات ووظائف العضيات كاستراتيجيات علاجية لتخفيف الفيروبتوزيس والأضرار المرتبطة بالأنسجة في مرض الانسداد الرئوي المزمن، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث في التدخلات الفعالة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1630969
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41836443
Publication Date: 2026-02-27
Author(s): Feng-Xian Ni et al.
Primary Topic: Ferroptosis and cancer prognosis
Overview
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is increasingly recognized as a complex condition driven by oxidative stress and immune dysregulation, with ferroptosis—a form of iron-dependent cell death—playing a crucial role in its pathogenesis. This review highlights how cigarette smoke (CS) triggers mitochondrial fission through the phosphorylation of dynamin-related protein 1 (DRP1), which exacerbates ferroptosis by enhancing lipid droplet-mitochondria interactions and promoting lipid peroxidation in airway epithelial cells. The review also discusses the dual role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), noting that while its signaling is generally suppressed in COPD, its dysfunction in macrophages can lead to increased iron retention and further ferroptosis, complicating therapeutic approaches.
The findings underscore that ferroptosis is not merely a consequence of COPD but a significant amplifier of disease progression, creating a vicious cycle of inflammation and oxidative stress. The review emphasizes the need for targeted therapeutic strategies, such as inhaled exosomes containing liproxstatin-1, which selectively inhibit pulmonary ferroptosis without systemic immunosuppression. Future research priorities include elucidating the specific mechanisms of ferroptosis in COPD, developing targeted delivery systems for therapeutic interventions, and conducting large-scale clinical trials to validate the efficacy of ferroptosis-targeting strategies. By addressing the ferroptosis-immune-metabolic axis, there is potential for personalized medicine approaches that could significantly improve outcomes for COPD patients.
Introduction
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a prevalent and progressive respiratory condition marked by persistent airway inflammation, irreversible airflow limitation, and alveolar destruction, significantly contributing to global morbidity and mortality. The primary risk factor for COPD is chronic exposure to harmful particles, especially cigarette smoke, which leads to oxidative stress and chronic inflammation. This results in tissue injury and immune dysregulation, characterized by the activation of various immune cells that release pro-inflammatory cytokines and reactive oxygen species (ROS), perpetuating a cycle of inflammation and tissue damage.
Recent research has highlighted the role of ferroptosis, an iron-dependent form of regulated cell death driven by lipid peroxidation, as a critical yet underexplored factor in COPD pathology. Ferroptosis is distinct from other cell death mechanisms due to its reliance on glutathione (GSH) depletion and the inactivation of glutathione peroxidase 4 (GPX4), leading to the accumulation of lipid peroxides. Emerging evidence suggests that ferroptosis not only contributes to COPD but also interacts dynamically with immune dysregulation. This review aims to synthesize current knowledge on the ferroptosis-immune axis in COPD, exploring its molecular mechanisms, regulation within pulmonary cells, and therapeutic implications. Key objectives include integrating findings from cell biology, immunology, and metabolism, emphasizing organelle-specific regulatory mechanisms, and evaluating emerging therapeutic strategies, thereby providing a framework for understanding COPD pathogenesis and informing targeted interventions.
Discussion
The discussion on ferroptosis highlights its distinction as a regulated form of cell death, characterized by iron-dependent lipid peroxidation and the accumulation of lipid peroxides. Key components involved in ferroptosis regulation include glutathione peroxidase 4 (GPX4), the cystine/glutamate antiporter System Xc- (composed of SLC7A11 and SLC3A2), and acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4). GPX4 plays a crucial role in cellular antioxidant defense by reducing lipid hydroperoxides, while System Xc- is essential for cysteine import, which is vital for glutathione synthesis. In chronic obstructive pulmonary disease (COPD), oxidative stress from cigarette smoke (CS) exposure disrupts these systems, leading to increased susceptibility to ferroptosis in lung cells.
The interplay between organelles such as mitochondria, endoplasmic reticulum (ER), lysosomes, and lipid droplets is critical in regulating ferroptosis. Mitochondrial dysfunction and ER stress contribute to oxidative stress and lipid peroxidation, while lysosomal integrity is essential for iron homeostasis. Disruption of these organelles by CS exacerbates ferroptosis, creating a pro-inflammatory environment that further drives COPD progression. The discussion emphasizes the potential for targeting these pathways and organelle functions as therapeutic strategies to mitigate ferroptosis and its associated tissue damage in COPD, highlighting the need for further research into effective interventions.