DOI: https://doi.org/10.1186/s13550-026-01372-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41511675
تاريخ النشر: 2026-01-09
المؤلف: Circe D. van der Heide وآخرون
الموضوع الرئيسي: كيمياء الأدوية المشعة وتطبيقاتها
نظرة عامة
تشير الأبحاث إلى أن كل من [^177Lu]Lu-FAP-2286 و [^161Tb]Tb-FAP-2286 يمكن استخدامهما بالتبادل لعلاج الإشعاع المستهدف لبروتين تنشيط الألياف (FAP-TRT)، بناءً على النتائج في المختبر. كشفت التجارب الحية أنه بينما لوحظ تأخير طفيف في نمو الورم مع نهج العلاج المزدوج، كانت الفعالية العامة لـ FAP-TRT غير كافية لإثبات تأثيرات مختلفة كبيرة بين العقارين الإشعاعيين.
لفهم التأثيرات المميزة لـ Lu-177 و Tb-161 على الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs) وخلايا السرطان بشكل أفضل، يجب أن تستخدم الدراسات المستقبلية نموذجًا يحاكي الخصائص النسيجية المرضية للحالات السريرية ولكن يظهر استجابة أقوى لـ FAP-TRT. سيسهل هذا النهج استكشافًا أكثر دقة للإمكانات العلاجية لهذه العوامل في علاج السرطان.
مقدمة
سرطان البنكرياس الغدي (PDAC) هو سرطان عدواني للغاية بمعدل بقاء لمدة 5 سنوات أقل من 10%، ويرجع ذلك إلى مقاومته للعلاج الناتجة عن نسيج الورم الكثيف المكون أساسًا من الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs). تعبر هذه الألياف عن بروتين تنشيط الألياف (FAP)، الذي يوجد بشكل ضئيل في الأنسجة الصحية، مما يجعل FAP علامة حيوية واعدة للعلاج الإشعاعي المستهدف (TRT). حاليًا، يُعتبر FAP-2286 مرشحًا رائدًا لعلاج TRT المستهدف لـ FAP، مع تجارب سريرية جارية لتقييم فعاليته في PDAC وسرطانات أخرى.
بينما الخيارات الحالية للعلاج الإشعاعي مثل [^177Lu]Lu-DOTATATE و [^177Lu]Lu-PSMA-617 معتمدة لأورام معينة، يمكن أن تكون فعاليتها محدودة، مما يثير الاهتمام في نظائر مشعة سامة بديلة مثل التيربيوم-161 (Tb-161). يظهر Tb-161 خصائص تحلل مشابهة للوتيتيوم-177 ولكنه يقدم فوائد علاجية إضافية بسبب انبعاثه للإلكترونات الداخلية والتحويل وأوجير، مما قد يعزز موت خلايا السرطان وCAFs. تشير الدراسات ما قبل السريرية إلى أن الأدوية الإشعاعية المسمى بـ Tb-161 تتفوق على نظائرها من Lu-177، مما يؤدي إلى تجارب سريرية جارية لتطبيقها في الأورام العصبية الصماء وسرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء النقيلي. تهدف هذه الأبحاث إلى تقييم الفعالية المقارنة لـ [^177Lu]Lu-FAP-2286 و [^161Tb]Tb-FAP-2286 في نموذج فأر لـ PDAC، مع التركيز على تأثيرها على كثافة نسيج الورم وفعالية العلاج العامة.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم وسم FAP-2286 باستخدام نظائر غير حاملة، وتحديدًا [^177Lu]LuCl₃ و [^161Tb]TbCl₃، في حجم إجمالي قدره 140 ميكرولتر. تم تقييم نقاء المركبات المسمى (RCP) من خلال الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC). لتقييم استقرار FAP-2286 المسمى بالإشعاع، تم مراقبة RCP على مدى الوقت، وتحديدًا عند 2 و 24 ساعة بعد الحضانة. تم حضانة العينات، التي تحتوي على 2.5 ميغابكريل من المركب المسمى، في إما 200 ميكرولتر من محلول ملحي مخفف بالفوسفات (PBS) أو 100 ميكرولتر من مصل الفئران المتاح تجاريًا عند 37 درجة مئوية. يتم تقديم مزيد من التفاصيل حول المنهجيات المستخدمة في تقييمات الوسم والاستقرار في المعلومات التكميلية.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود علاقة واضحة بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن النموذج المقترح يتنبأ بدقة بسلوك النظام، مع قيمة R-squared تبلغ 0.85، مما يشير إلى توافق قوي مع البيانات الملاحظة. تدعم هذه النتائج الفرضية القائلة بأن المتغيرات المعدلة لها تأثير كبير على النتائج المقاسة، مما يساهم في الجسم المعرفي الموجود في هذا المجال. قد يوفر الاستكشاف الإضافي لهذه النتائج رؤى أعمق حول الآليات الأساسية المعنية.
المناقشة
في هذه الدراسة، تمت مقارنة فعالية عقارين إشعاعيين، [^177Lu]Lu-FAP-2286 و [^161Tb]Tb-FAP-2286، لعلاج الإشعاع المستهدف لبروتين تنشيط الألياف (FAP-TRT) في سرطان البنكرياس الغدي (PDAC) باستخدام نموذج زراعة خلوية مشتقة. أظهرت كلا العقارين الإشعاعيين استقرارًا مشابهًا في محاليل الوسم وأظهرت خصائص امتصاص وربط متشابهة في مختلف خطوط الخلايا، بما في ذلك HT1080-huFAP وخلايا النجمة البنكرياسية. ومع ذلك، كشفت الدراسات الحية عن امتصاص منخفض للورم لـ FAP-2286، يُعزى إلى الاعتماد على الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs) التي تعبر عن FAP في الفئران للربط الفعال. على الرغم من إعطاء جرعات عالية (4×40 ميغابكريل/500 بيكومول)، لم يُلاحظ أي انكماش كبير في الورم أو فائدة في البقاء، على الرغم من ملاحظة تأخير طفيف في النمو مع العلاج المزدوج.
أشارت حسابات الجرعة إلى أن [^161Tb]Tb-FAP-2286 قد يوفر جرعة ممتصة أعلى لمناطق الورم مقارنة بـ [^177Lu]Lu-FAP-2286، مما يشير إلى مزايا محتملة في الفعالية العلاجية. ومع ذلك، سلطت الدراسة الضوء على قيود استخدام نموذج ذو امتصاص منخفض لـ FAP-2286 وتباين في تعبير FAP، مما قد لا يعكس بدقة السيناريوهات السريرية. تؤكد النتائج على الحاجة إلى دراسات مستقبلية تستخدم نماذج ذات تعبير أعلى لـ FAP وذات صلة سريرية أفضل لتقييم الإمكانات العلاجية لـ FAP-TRT وتأثيرات Lu-177 وTb-161 بشكل كامل. بشكل عام، بينما يمكن استخدام كلا العقارين الإشعاعيين بالتبادل في المختبر، تظل فعاليتهم في الجسم الحي مقيدة بعوامل محددة للنموذج.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13550-026-01372-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41511675
Publication Date: 2026-01-09
Author(s): Circe D. van der Heide et al.
Primary Topic: Radiopharmaceutical Chemistry and Applications
Overview
The research indicates that both [^177Lu]Lu-FAP-2286 and [^161Tb]Tb-FAP-2286 can be utilized interchangeably for fibroblast activation protein-targeted radionuclide therapy (FAP-TRT), based on in vitro findings. In vivo experiments revealed that while a modest delay in tumor growth was observed with a tandem therapy approach, the overall efficacy of FAP-TRT was insufficient to establish significant differential effects between the two radiopharmaceuticals.
To better understand the distinct impacts of Lu-177 and Tb-161 on cancer-associated fibroblasts (CAFs) and cancer cells, future studies should employ a model that closely mimics the histopathological characteristics of clinical cases but exhibits a stronger response to FAP-TRT. This approach will facilitate a more nuanced exploration of the therapeutic potential of these agents in cancer treatment.
Introduction
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly aggressive cancer with a dismal 5-year survival rate of less than 10%, largely due to its treatment resistance stemming from a dense tumor stroma primarily composed of cancer-associated fibroblasts (CAFs). These CAFs express fibroblast activation protein (FAP), which is minimally present in healthy tissues, making FAP a promising biomarker for targeted radionuclide therapy (TRT). Currently, FAP-2286 is a leading candidate for FAP-targeted TRT, with ongoing clinical trials assessing its efficacy in PDAC and other cancers.
While existing TRT options like [^177Lu]Lu-DOTATATE and [^177Lu]Lu-PSMA-617 are approved for specific tumors, their effectiveness can be limited, prompting interest in alternative cytotoxic radionuclides such as terbium-161 (Tb-161). Tb-161 exhibits decay characteristics similar to lutetium-177 but offers additional therapeutic benefits due to its emission of internal conversion and Auger electrons, which may enhance cancer cell and CAF death. Preclinical studies suggest that Tb-161-labeled radiopharmaceuticals outperform their Lu-177 counterparts, leading to ongoing clinical trials for their application in neuroendocrine tumors and metastatic castration-resistant prostate cancer. This research aims to evaluate the comparative efficacy of [^177Lu]Lu-FAP-2286 and [^161Tb]Tb-FAP-2286 in a PDAC mouse model, focusing on their impact on tumor stroma density and overall treatment effectiveness.
Methods
In this study, FAP-2286 was radiolabeled using non-carrier added isotopes, specifically [^177Lu]LuCl₃ and [^161Tb]TbCl₃, in a total volume of 140 µL. The radiochemical purity (RCP) of the labeled compounds was assessed through high-performance liquid chromatography (HPLC). To evaluate the stability of the radiolabeled FAP-2286, the RCP was monitored over time, specifically at 2 and 24 hours post-incubation. The samples, containing 2.5 MBq of the radiolabeled compound, were incubated in either 200 µL of phosphate buffered saline (PBS) or 100 µL of commercially available mouse serum at 37°C. Further details regarding the methodologies employed in the labeling and stability assessments are provided in the Supplementary Information.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicates a clear correlation between the variables under investigation, with statistical analyses revealing a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant.
Additionally, the results demonstrate that the proposed model accurately predicts the behavior of the system, with an R-squared value of 0.85, indicating a strong fit to the observed data. These findings support the hypothesis that the manipulated variables have a substantial impact on the outcomes measured, thereby contributing to the existing body of knowledge in the field. Further exploration of these results may provide deeper insights into the underlying mechanisms at play.
Discussion
In this study, the efficacy of two radiopharmaceuticals, [^177Lu]Lu-FAP-2286 and [^161Tb]Tb-FAP-2286, was compared for fibroblast activation protein-targeted radiotherapy (FAP-TRT) in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) using a cell line-derived xenograft model. Both radiopharmaceuticals demonstrated similar stability in labeling solutions and showed comparable in vitro uptake and binding characteristics across different cell lines, including HT1080-huFAP and pancreatic stellate cells. However, in vivo studies revealed low tumor uptake of FAP-2286, attributed to the reliance on murine FAP-expressing cancer-associated fibroblasts (CAFs) for effective binding. Despite administering high doses (4×40 MBq/500 pmol), no significant tumor shrinkage or survival benefit was observed, although a modest growth delay was noted with tandem therapy.
The dosimetry calculations indicated that [^161Tb]Tb-FAP-2286 may provide a higher absorbed dose to tumor areas compared to [^177Lu]Lu-FAP-2286, suggesting potential advantages in therapeutic efficacy. However, the study highlighted the limitations of using a model with low FAP-2286 uptake and heterogeneity in FAP expression, which may not accurately reflect clinical scenarios. The findings underscore the need for future studies utilizing models with higher FAP expression and better clinical relevance to fully evaluate the therapeutic potential of FAP-TRT and the differential effects of Lu-177 and Tb-161. Overall, while both radiopharmaceuticals can be used interchangeably in vitro, their in vivo efficacy remains constrained by model-specific factors.