DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-024-01218-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39379604
تاريخ النشر: 2024-10-08
المؤلف: Daiya Ohara وآخرون
الموضوع الرئيسي: IL-33، ST2، ومسارات ILC
نظرة عامة
مسار إشارة IL-23 حاسم لتنظيم المناعة من النوع 17 في كل من الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية، والتي تتميز بإنتاج السيتوكينات الرئيسية مثل IL-17 و IL-22 و GM-CSF. هذه السيتوكينات المسببة للالتهابات ضرورية للحفاظ على توازن المناعة المعوية والدفاع المخاطي؛ ومع ذلك، فإنها مرتبطة أيضًا بتطور الأمراض الالتهابية المزمنة، بما في ذلك أمراض الأمعاء الالتهابية والاضطرابات المناعية الذاتية. تسلط المراجعة الضوء على الأدوار المعقدة لهذه السيتوكينات في توازن الأمعاء ومساهمتها في تدمير حاجز الأمعاء، مما يمكن أن يؤدي إلى كل من الالتهاب الحاد والمزمن في نماذج مختلفة من عدوى الأمعاء والتهاب القولون.
علاوة على ذلك، تفحص المراجعة الترابط بين المناعة من النوع 17 عبر عدة أعضاء في سياق الأمراض المناعية الذاتية، مع التركيز بشكل خاص على الآليات الكامنة وراء التهاب المفاصل المناعي الذاتي والالتهاب العصبي المدفوع بواسطة خلايا T المفعلة داخل البيئة الدقيقة للأمعاء. تؤكد هذه النظرة الشاملة على الطبيعة المزدوجة للمناعة من النوع 17، موضحة أدوارها الوقائية وكذلك قدرتها على المساهمة في الحالات المرضية.
مقدمة
تناقش المقدمة المناعة من النوع 17، وهي استجابة مناعية متخصصة ضرورية لمكافحة البكتيريا والفطريات خارج الخلوية التي تسبب تلف الأنسجة المخاطية. على عكس المناعة من النوع 1 والنوع 2، التي تستهدف مسببات الأمراض داخل الخلوية والطفيليات خارج الخلوية على التوالي، يتم الوساطة في المناعة من النوع 17 بشكل أساسي بواسطة خلايا اللمفوية الفطرية (ILC3s) وخلايا المساعد T 17 (Th17). تتميز هذه الاستجابة بإنتاج سيتوكينات مثل IL-17A و IL-17F و IL-22 و IL-23 و GM-CSF، التي تعزز الالتهاب النسيجي وتستقطب الخلايا المناعية إلى مواقع العدوى. IL-23، وهو سيتوكين رئيسي في هذا المسار، يتم إنتاجه بواسطة البلعميات أحادية النواة (MNPs) وهو حاسم للحفاظ على المناعة من النوع 17 من خلال تعزيز نشاط ILC3s و Th17.
تهدف المراجعة إلى توضيح دور المناعة من النوع 17 في دفاع المضيف والحالات الالتهابية، وخاصة في الأمعاء، مع معالجة تداعياتها في الشبكات متعددة الأعضاء والأمراض المناعية الذاتية. تسلط الضوء على أهمية IL-23 في الحفاظ على توازن الأمعاء، حيث يتم التعبير عنه بشكل رئيسي بواسطة خلايا التغصن التقليدية في الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالأمعاء. هذا المسار حاسم لتنظيم الميكروبيوم المعوي وضمان توازن الكائنات الدقيقة المتعايشة، مما يمنع الالتهاب المحلي والنظامي.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم لمحور IL-23-IL-22 في دفاع المضيف ضد العدوى المخاطية، وخاصة في سياق مسببات الأمراض المعوية مثل *C. rodentium*. IL-22، الذي يتم إنتاجه استجابةً لـ IL-23، ضروري لاستقطاب العدلات والوحيدات الالتهابية من خلال تحفيز الكيموكينات، وتعزيز تعبير الببتيدات المضادة للميكروبات، والحفاظ على سلامة حاجز الأمعاء. تظهر الدراسات التي تستخدم فئران ناقصة IL-23 و IL-22 زيادة في القابلية للإصابة بـ *C. rodentium*، مما يبرز أهمية هذا المسار الإشاري في مناعة الأمعاء. بينما تساهم IL-17A/F أيضًا في الاستجابات المناعية، يبدو أن دورها أقل أهمية في القضاء على *C. rodentium* مقارنةً بـ IL-22، التي تعتبر حيوية للقضاء الفعال على مسببات الأمراض.
تستكشف القسم أيضًا المصادر الخلوية لـ IL-23 أثناء العدوى، مع تحديد CD103 + CD11b + cDC2s كمنتجين رئيسيين. ومع ذلك، تلعب خلايا أخرى تنتج IL-23، مثل EpCAM + DCIR2 + cDC2s، أيضًا دورًا حاسمًا، خاصة في الأعضاء اللمفاوية الثلاثية. تنظيم إنتاج IL-23 و IL-22 مكانيًا وزمنيًا معقد، حيث تبدأ cDCs إنتاج IL-23 مبكرًا في العدوى، تليها تعبير IL-22 من ILC3s وخلايا T في المراحل اللاحقة. هذه التفاعلات الديناميكية ضرورية لتنظيم استجابة مناعية فعالة ضد *C. rodentium*. بالإضافة إلى ذلك، يتناول النقاش الأدوار المزدوجة للمناعة من النوع 17 في أمراض الأمعاء الالتهابية (IBD)، حيث يمكن أن تكون IL-23 واقية ومرضية، اعتمادًا على السياق، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح هذه الآليات وتداعياتها على التدخلات العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-024-01218-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39379604
Publication Date: 2024-10-08
Author(s): Daiya Ohara et al.
Primary Topic: IL-33, ST2, and ILC Pathways
Overview
The IL-23 signaling pathway is crucial for regulating type 17 immunity in both innate and adaptive immune cells, characterized by the production of key cytokines such as IL-17, IL-22, and GM-CSF. These proinflammatory cytokines are essential for maintaining intestinal immune balance and mucosal defense; however, they are also linked to the development of chronic inflammatory diseases, including inflammatory bowel diseases and autoimmune disorders. The review highlights the complex roles of these cytokines in gut homeostasis and their contribution to gut barrier disruption, which can result in both acute and chronic inflammation in various models of gut infection and colitis.
Furthermore, the review examines the interconnectedness of type 17 immunity across multiple organs in the context of autoimmune diseases, particularly focusing on the mechanisms underlying autoimmune arthritis and neuroinflammation that are driven by T cells activated within the gut microenvironment. This comprehensive overview underscores the dual nature of type 17 immunity, illustrating its protective roles as well as its potential to contribute to pathological conditions.
Introduction
The introduction discusses type 17 immunity, a specialized immune response essential for combating extracellular bacteria and fungi that cause mucosal tissue damage. Unlike type 1 and type 2 immunity, which target intracellular pathogens and extracellular parasites respectively, type 17 immunity is mediated primarily by innate lymphoid cells (ILC3s) and T helper 17 (Th17) cells. This response is characterized by the production of cytokines such as IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-23, and GM-CSF, which promote tissue inflammation and recruit immune cells to sites of infection. IL-23, a key cytokine in this pathway, is produced by mononuclear phagocytes (MNPs) and is critical for sustaining type 17 immunity by enhancing the activity of ILC3s and Th17 cells.
The review aims to elucidate the role of type 17 immunity in host defense and inflammatory conditions, particularly in the gut, while also addressing its implications in multiorgan networks and autoimmune diseases. It highlights the importance of IL-23 in maintaining gut homeostasis, where it is predominantly expressed by conventional dendritic cells in gut-associated lymphoid tissues. This pathway is crucial for regulating the gut microbiome and ensuring the balance of commensal microorganisms, thereby preventing local and systemic inflammation.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of the IL-23-IL-22 axis in host defense against mucosal infections, particularly in the context of gut pathogens like *C. rodentium*. IL-22, produced in response to IL-23, is essential for recruiting neutrophils and inflammatory monocytes through chemokine induction, enhancing antimicrobial peptide expression, and maintaining gut barrier integrity. Studies using IL-23 and IL-22 deficient mice demonstrate increased susceptibility to *C. rodentium* infection, underscoring the importance of this signaling pathway in gut immunity. While IL-17A/F also contributes to immune responses, its role appears less critical in clearing *C. rodentium* compared to IL-22, which is vital for effective pathogen elimination.
The section further explores the cellular sources of IL-23 during infection, identifying CD103 + CD11b + cDC2s as significant producers. However, alternative IL-23-producing cells, such as EpCAM + DCIR2 + cDC2s, also play a crucial role, particularly in tertiary lymphoid organs. The spatiotemporal regulation of IL-23 and IL-22 production is complex, with cDCs initiating IL-23 production early in infection, followed by IL-22 expression from ILC3s and T cells in later stages. This dynamic interaction is essential for orchestrating an effective immune response against *C. rodentium*. Additionally, the discussion touches on the dual roles of type 17 immunity in inflammatory bowel diseases (IBD), where IL-23 can be both protective and pathogenic, depending on the context, highlighting the need for further research to clarify these mechanisms and their implications for therapeutic interventions.