DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1826432
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42245661
تاريخ النشر: 2026-05-20
المؤلف: Haojun Huang وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
الساركوما العظمية، الورم الخبيث الأساسي السائد في العظام لدى الأطفال والمراهقين، تقدم تحديات علاجية كبيرة، خاصة بسبب النقائل والانتكاسات. على الرغم من التقدم في الأساليب الجراحية والعلاج الكيميائي، فإن دور بيئة الورم الدقيقة (TME)، وخاصة البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs)، قد برز كعامل حاسم في تقدم الساركوما العظمية. تسلط هذه المراجعة المنهجية الضوء على الطبيعة المزدوجة للبلعميات، التي يمكن أن تت polarize إلى إما النمط الظاهري M1 المضاد للورم أو النمط الظاهري M2 المؤيد للورم. النمط الظاهري M2، الذي يتم تحفيزه بواسطة عوامل مثل IL-4 وIL-13، يعزز نمو الورم، والتجنب المناعي، وتكوين الأوعية، والنقائل من خلال آليات تشمل إفراز عوامل النمو (مثل EGF، FGF)، والسيتوكينات المثبطة للمناعة (مثل TGF-β، IL-10)، وإنزيمات تكسير المصفوفة خارج الخلوية.
تستعرض الورقة استراتيجيات علاجية مبتكرة تستهدف polarization البلعميات، مصنفة إلى ثلاثة مجالات: إعادة polarizing TAMs الشبيهة بـ M2 إلى M1، وتحفيز TAMs الساذجة للـ polarize نحو M1، ومنع تحويل M1 إلى M2. تشمل التدخلات الواعدة مثبطات السيتوكينات (مثل مثبطات CSF-1R)، ومثبطات نقاط التفتيش المناعية المدمجة مع العلاج الكيميائي، والمواد النانوية الناشئة. بينما تظهر هذه الاستراتيجيات إمكانيات في الدراسات قبل السريرية، لا تزال هناك العديد من التحديات، بما في ذلك الحاجة إلى فهم أعمق للشبكات التنظيمية التي تحكم polarization البلعميات وتطوير أنظمة توصيل الأدوية الفعالة. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على استخدام تقنيات متقدمة مثل تسلسل الخلايا الفردية لاستكشاف تنوع TAM، وتصميم نماذج فئران إنسانية لتحقيق نتائج أفضل في الترجمة، ومعالجة التحديات العملية في التصنيع والموافقة التنظيمية للمنتجات العلاجية المتقدمة. معالجة هذه القضايا أمر حاسم لتطوير علاجات فعالة وشخصية للساركوما العظمية، مما يعزز في النهاية نتائج المرضى.
مقدمة
الساركوما العظمية (OS) هي ورم عظمى أولى عدواني للغاية يؤثر بشكل رئيسي على المراهقين، ويتميز بمعدل مرتفع من النقائل الرئوية وتوقعات سيئة، خاصة في المراحل المتقدمة حيث تنخفض نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات إلى أقل من 30%. على الرغم من التحسينات في العلاج من خلال الجراحة والعلاج الكيميائي المساعد للحالات الموضعية، لا تزال التحديات التي تطرحها الأمراض النقيلية قائمة. لقد سلطت الأبحاث الأخيرة الضوء على الدور الهام لبيئة الورم الدقيقة (TME)، وخاصة البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs)، في تقدم OS. تظهر TAMs مرونة في النمط الظاهري، حيث تعرض البلعميات M1 خصائص مضادة للورم بينما تعزز البلعميات M2 تقدم الورم من خلال آليات مثبطة للمناعة. تم ملاحظة عدم توازن يفضل TAMs الشبيهة بـ M2 في الساركوما العظمية النقيلية، مما يشير إلى أن polarization البلعميات هو عامل حاسم في تقدم المرض.
تهدف هذه المراجعة إلى تجميع المعرفة الحالية بشأن الآليات الجزيئية التي تؤثر بها TAMs على تقدم الساركوما العظمية، مع التركيز على جوانب مثل التكاثر، والتجنب المناعي، والنقائل، وتكوين الأوعية. تقترح نموذجًا لـ polarization TAM كمعادلة ديناميكية تتأثر بمسارات الإشارة المختلفة، بما في ذلك NF-kB، AMPK، وJAK-STAT، والتي يمكن أن تنتقل من حالة مضادة للورم إلى حالة مؤيدة للورم تحت ظروف معينة. تصنف المراجعة الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف polarization البلعميات إلى ثلاثة أنواع مبتكرة: إعادة polarizing TAMs الشبيهة بـ M2 إلى M1، وتحفيز TAMs المقيمة للـ polarize إلى M1، ومنع تحويل M1 إلى M2. من خلال دمج الأساليب العلاجية التقليدية والناشئة، تسعى هذه العمل إلى تقديم إطار شامل لتطوير استراتيجيات علاجية مناعية دقيقة ضد الساركوما العظمية، مع معالجة تعقيدات TME ودور البلعميات في تقدم الورم.
نقاش
يسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور المعقد للبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) في الساركوما العظمية، مع التركيز على أصولها، وحالات polarization، والشبكات التنظيمية الديناميكية التي تحكم وظائفها داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). تستمد TAMs من كل من البلعميات المقيمة في الأنسجة والوحيدات الدموية، وتظهر مرونة كبيرة، مما يسمح لها بالانتقال بين حالات M1 الشبيهة (المؤيدة للالتهاب) وM2 الشبيهة (المثبطة للمناعة) بناءً على إشارات البيئة الدقيقة. هذه polarization ليست ثنائية؛ بل توجد على طول استمرارية تتأثر بعوامل مختلفة، بما في ذلك السيتوكينات، والحالات الأيضية، والتوزيع المكاني داخل الورم. على سبيل المثال، عادة ما ترتبط TAMs الشبيهة بـ M1 بأنشطة مضادة للورم، بينما تعزز TAMs الشبيهة بـ M2 نمو الورم والتجنب المناعي.
يناقش القسم أيضًا مسارات الإشارة المعقدة المعنية في polarization TAM، مثل NF-kB، PI3K-AKT، وAMPK، التي تتفاعل بطريقة تعتمد على السياق لتنظيم وظائف البلعميات. تشير النتائج إلى أن إعادة برمجة الأيض هي جانب حاسم من polarization البلعميات، حيث تفضل البلعميات الشبيهة بـ M1 التحلل السكري وتعتمد البلعميات الشبيهة بـ M2 على الفسفرة التأكسدية. علاوة على ذلك، يتم تسليط الضوء على دور الإكسوزومات في الوساطة بين الخلايا داخل TME، مما يشير إلى أنها يمكن أن تؤثر على polarization البلعميات من خلال نقل جزيئات معينة. بشكل عام، يؤكد النقاش على ضرورة رؤية polarization البلعميات كعملية ديناميكية وهرمية تتشكل من خلال مدخلات تنظيمية متعددة، مما له آثار على الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف TAMs في الساركوما العظمية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1826432
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42245661
Publication Date: 2026-05-20
Author(s): Haojun Huang et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
Osteosarcoma, the predominant primary malignant bone tumor in children and adolescents, presents significant treatment challenges, particularly due to metastasis and recurrence. Despite advancements in surgical and chemotherapeutic approaches, the role of the tumor microenvironment (TME), especially tumor-associated macrophages (TAMs), has emerged as a critical factor in osteosarcoma progression. This systematic review highlights the dual nature of macrophages, which can polarize into either the anti-tumor M1 phenotype or the pro-tumor M2 phenotype. The M2 phenotype, stimulated by factors such as IL-4 and IL-13, promotes tumor growth, immune evasion, angiogenesis, and metastasis through mechanisms including the secretion of growth factors (e.g., EGF, FGF), immunosuppressive cytokines (e.g., TGF-β, IL-10), and extracellular matrix-degrading enzymes.
The paper outlines innovative therapeutic strategies targeting macrophage polarization, categorized into three areas: repolarizing M2-like TAMs to M1-like, inducing naïve TAMs to polarize towards M1-like, and inhibiting the conversion of M1-like to M2-like. Promising interventions include cytokine inhibitors (e.g., CSF-1R inhibitors), immune checkpoint inhibitors combined with chemotherapy, and emerging nanomaterials. While these strategies show potential in preclinical studies, several challenges remain, including the need for a deeper understanding of the regulatory networks governing macrophage polarization and the development of effective drug delivery systems. Future research should focus on utilizing advanced techniques like single-cell sequencing to explore TAM heterogeneity, designing humanized mouse models for better translational outcomes, and addressing the practical challenges of manufacturing and regulatory approval for advanced therapeutic products. Addressing these issues is crucial for developing effective, personalized treatments for osteosarcoma, ultimately enhancing patient outcomes.
Introduction
Osteosarcoma (OS) is a highly aggressive primary bone tumor predominantly affecting adolescents, characterized by a high rate of lung metastasis and a poor prognosis, particularly in advanced stages where the five-year survival rate drops below 30%. Despite improvements in treatment through surgery and neoadjuvant chemotherapy for localized cases, the challenges posed by metastatic disease persist. Recent research has highlighted the significant role of the tumor microenvironment (TME), particularly tumor-associated macrophages (TAMs), in OS progression. TAMs exhibit phenotypic plasticity, with M1 macrophages displaying anti-tumor properties and M2 macrophages promoting tumor progression through immunosuppressive mechanisms. An imbalance favoring M2-like TAMs has been observed in metastatic osteosarcoma, suggesting that macrophage polarization is a critical factor in disease advancement.
This review aims to synthesize current knowledge regarding the molecular mechanisms by which TAMs influence osteosarcoma progression, focusing on aspects such as proliferation, immune evasion, metastasis, and angiogenesis. It proposes a model of TAM polarization as a dynamic equilibrium influenced by various signaling pathways, including NF-kB, AMPK, and JAK-STAT, which can shift from an anti-tumor to a pro-tumor state under certain conditions. The review categorizes therapeutic strategies targeting macrophage polarization into three innovative types: repolarizing M2-like TAMs to M1-like, inducing resident TAMs to polarize to M1-like, and inhibiting the conversion of M1-like to M2-like. By integrating traditional and emerging treatment modalities, this work seeks to provide a comprehensive framework for developing precise immunotherapeutic strategies against osteosarcoma, addressing the complexities of the TME and the role of macrophages in tumor progression.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the complex role of tumor-associated macrophages (TAMs) in osteosarcoma, emphasizing their origins, polarization states, and the dynamic regulatory networks that govern their functions within the tumor microenvironment (TME). TAMs, derived from both tissue-resident macrophages and blood monocytes, exhibit significant plasticity, allowing them to transition between M1-like (pro-inflammatory) and M2-like (immunosuppressive) states based on microenvironmental cues. This polarization is not binary; rather, it exists along a continuum influenced by various factors, including cytokines, metabolic states, and spatial localization within the tumor. For instance, M1-like TAMs are typically associated with antitumor activities, while M2-like TAMs promote tumor growth and immune evasion.
The section also discusses the intricate signaling pathways involved in TAM polarization, such as NF-kB, PI3K-AKT, and AMPK, which interact in a context-dependent manner to regulate macrophage functions. The findings suggest that metabolic reprogramming is a critical aspect of macrophage polarization, with M1-like macrophages favoring glycolysis and M2-like macrophages relying on oxidative phosphorylation. Furthermore, the role of exosomes in mediating intercellular communication within the TME is highlighted, indicating that they can influence macrophage polarization through the transfer of specific molecules. Overall, the discussion underscores the necessity of viewing macrophage polarization as a dynamic and hierarchical process shaped by multiple regulatory inputs, which has implications for therapeutic strategies targeting TAMs in osteosarcoma.