DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08033-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39415001
تاريخ النشر: 2024-10-16
المؤلف: Andrew Redenti وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث السرطان والعلاجات
نظرة عامة
تقدم البحث طريقة جديدة لقياس السمية الخلوية الخاصة بالأورام، مع التركيز على بساطتها وحساسيتها. تهدف هذه الطريقة إلى تعزيز تقييم استجابات خلايا T ضد الأورام، وهو أمر حاسم لتطوير العلاجات المناعية الفعالة. تشير النتائج إلى أن هذه الطريقة يمكن أن توفر تقييمًا أكثر دقة لنشاط خلايا T، مما قد يؤدي إلى تحسين استراتيجيات علاج السرطان والمراقبة.
طرق
في هذا القسم، يحدد المؤلفون البروتوكولات للوصول إلى المواد البيولوجية المستخدمة في دراستهم. سيتم تقييم الطلبات للحصول على هذه المواد من قبل كولومبيا تكنولوجي فنتشرز لضمان الامتثال لمتطلبات الملكية الفكرية والسرية. إذا كان ذلك مسموحًا، سيتم توزيع المواد بموجب اتفاقية نقل المواد.
بالإضافة إلى ذلك، تضمنت التصميم التجريبي إعادة تحدي الفئران تحت الجلد التي كانت قد تخلصت سابقًا من الأورام، إلى جانب فئران عذراء متطابقة في العمر، بخلايا أورام CT26. تم مراقبة نمو الورم، مع حجم عينة من خمسة لفئران العذراء وستة للمجموعة المعالجة سابقًا، كما هو موضح في الشكل 2e. تهدف هذه المنهجية إلى تقييم الاستجابة المناعية وديناميات الورم في سياق التخلص السابق من الورم.
مناقشة
في هذه الدراسة، قام الباحثون بتعديل سلالة بروبيوتيك من *Escherichia coli* Nissle 1917 (EcN) لتطوير لقاح ميكروبي ضد السرطان قادر على التعبير عن وتوصيل النيوانتجينات الخاصة بالأورام المستمدة من خلايا سرطان القولون. شملت التعديلات الرئيسية على النظام البكتيري إزالة البلازميدات الخفية والبروتيازات لتعزيز تراكم النيوانتجينات، وزيادة القابلية للبلع من أجل تحسين تقديم المستضدات، والتعبير عن الليستيريوليسين O (LLO) لتسهيل دخول النيوانتجينات إلى السيتوسول لتقديمها من قبل MHC الفئة I. أظهرت السلالة المعدلة، المسماة EcNc Δlon/ΔompT/LLO+، إنتاجًا محسّنًا بشكل كبير للنيوانتجينات وتفعيلًا معززًا لخلايا تقديم المستضدات (APCs)، مما أدى إلى استجابات قوية من خلايا T ومناعة مضادة للأورام فعالة في الجسم الحي.
تم تقييم فعالية اللقاح الميكروبي المعدل في نماذج الفئران التي تحمل أورام CT26 المتقدمة، حيث أدى الإعطاء داخل الورم والوريدي لـ EcNc Δlon/ΔompT/LLO+ الذي يعبر عن عدة نيوانتجينات إلى تراجع كبير في الورم وزيادة في البقاء. من الجدير بالذكر أن تضمين LLO في صيغة اللقاح كان حاسمًا لتعزيز الفعالية المضادة للأورام وإنتاج IL-12، مما يدل على استجابة مناعية قوية من النوع T المساعد 1. كما أظهرت الدراسة أن اللقاح الميكروبي يمكن أن يحفز المناعة المضادة للأورام النظامية، مستهدفًا بفعالية كل من الأورام الأولية والنقيلية، وتوليد ذاكرة مناعية دائمة. بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على إمكانيات الأنظمة الميكروبية المعدلة كمنصات متعددة الاستخدامات لعلاج السرطان المناعي، القادرة على إثارة استجابات مناعية قوية ضد مجموعة متنوعة من النيوانتجينات الورمية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08033-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39415001
Publication Date: 2024-10-16
Author(s): Andrew Redenti et al.
Primary Topic: Cancer Research and Treatments
Overview
The research presents a novel method for measuring tumor-specific T cell cytotoxicity, emphasizing its simplicity and sensitivity. This approach aims to enhance the assessment of T cell responses against tumors, which is crucial for developing effective immunotherapies. The findings indicate that this method could provide a more accurate evaluation of T cell activity, potentially leading to improved strategies for cancer treatment and monitoring.
Methods
In this section, the authors outline the protocols for accessing biological materials utilized in their study. Requests for these materials will be evaluated by Columbia Technology Ventures to ensure compliance with intellectual property and confidentiality requirements. If permissible, the materials will be distributed under a material transfer agreement.
Additionally, the experimental design involved subcutaneously rechallenging mice that had previously cleared tumors, alongside age-matched naïve mice, with CT26 tumor cells. The tumor growth was monitored, with a sample size of five for naïve mice and six for the previously treated group, as illustrated in Figure 2e. This methodology aims to assess the immune response and tumor dynamics in the context of prior tumor clearance.
Discussion
In this study, researchers engineered a probiotic strain of *Escherichia coli* Nissle 1917 (EcN) to develop a microbial cancer vaccine capable of expressing and delivering tumor-specific neoantigens derived from colorectal cancer cells. Key modifications to the bacterial system included the removal of cryptic plasmids and proteases to enhance neoantigen accumulation, increased susceptibility to phagocytosis for better antigen presentation, and the expression of listeriolysin O (LLO) to facilitate cytosolic entry of neoantigens for MHC class I presentation. The engineered strain, designated EcNc Δlon/ΔompT/LLO+, demonstrated significantly improved production of neoantigens and enhanced activation of antigen-presenting cells (APCs), leading to robust T cell responses and effective antitumor immunity in vivo.
The efficacy of the engineered microbial vaccine was evaluated in mouse models bearing advanced CT26 tumors, where intratumoral and intravenous administration of EcNc Δlon/ΔompT/LLO+ expressing multiple neoantigens resulted in significant tumor regression and prolonged survival. Notably, the inclusion of LLO in the vaccine formulation was crucial for enhancing antitumor efficacy and IL-12 production, indicative of a strong T helper 1 immune response. The study also demonstrated that the microbial vaccine could stimulate systemic antitumor immunity, effectively targeting both primary and metastatic tumors, and generating durable immune memory. Overall, the findings highlight the potential of engineered microbial systems as versatile platforms for cancer immunotherapy, capable of eliciting potent immune responses against diverse tumor neoantigens.