DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2024.1396520
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39022733
تاريخ النشر: 2024-07-03
المؤلف: Luciana Negro-Demontel وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
يوفر هذا القسم نظرة عامة على دور نظام المكملات في الأمراض التنكسية العصبية والالتهابية العصبية، مثل مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، والتصلب المتعدد، والتي تزداد انتشارًا بسبب شيخوخة السكان في المجتمعات الغربية. يُعرف نظام المكملات تقليديًا بوظائفه الوقائية ضد مسببات الأمراض في الدم والسائل بين الخلايا، ولكن يُفهم الآن أنه يلعب دورًا مزدوجًا في الجهاز العصبي المركزي (CNS). إنه متورط في كل من التطور الطبيعي للجهاز العصبي المركزي وكعامل مساهم في علم الأمراض.
يسلط المؤلفون الضوء على أهمية مكونات المكملات المنتجة والمفعلة محليًا داخل الجهاز العصبي المركزي، مؤكدين على آثارها المفيدة والضارة. بالإضافة إلى ذلك، يناقش القسم المفهوم الناشئ لنظام المكملات النشط داخل الخلايا وآثاره على بيولوجيا الجهاز العصبي المركزي، خاصة في سياق التنكس العصبي الناتج عن العدوى. تؤكد هذه النظرة العامة على تعقيد مشاركة نظام المكملات في صحة الجهاز العصبي المركزي والمرض، مما يشير إلى أن المزيد من الأبحاث يمكن أن توضح إمكاناته كهدف علاجي.
مقدمة
تستعرض المقدمة التغيرات الفسيولوجية الكبيرة التي تصاحب الشيخوخة، مما يؤدي إلى تدهور في توازن الخلايا ووظيفتها، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا. تسلط الضوء على دور الاضطرابات الخلوية المرتبطة بالعمر وفقدان الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي (CNS) كعوامل حاسمة في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD)، والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، ومرض هنتنغتون (HD)، ومرض باركنسون (PD). كما يتم مناقشة الالتهاب العصبي كعامل مساهم في فقدان الخلايا العصبية، خاصة في حالات مثل التصلب المتعدد (MS). على الرغم من تحديد بعض عوامل الخطر والآليات الجزيئية التي تحرك هذه الأمراض، إلا أن تعقيدات علم الأمراض الخاص بها لا تزال غير مفهومة جيدًا، مما يزيد من التحديات في استهداف الجهاز العصبي المركزي علاجيًا بسبب الطبيعة الوقائية للحاجز الدموي الدماغي (BBB).
تؤكد المقدمة أيضًا على الدور الناشئ لنظام المكملات في بيولوجيا الجهاز العصبي المركزي، مشددة على وظيفته المزدوجة في كل من التطور العصبي الطبيعي والعمليات الالتهابية. تم ملاحظة عدم تنظيم تنشيط المكملات في حالات تنكس عصبي والتهابات مختلفة، بما في ذلك AD وMS. من الجدير بالذكر أن نظام المكملات يعمل محليًا داخل الجهاز العصبي المركزي، مؤثرًا على كل من الاستجابات المناعية وسلوكيات الخلايا غير المناعية. تهدف المراجعة إلى تقديم نظرة عامة على أدوار مكونات المكملات في وظيفة الجهاز العصبي المركزي الطبيعية وآثارها في الأمراض التنكسية العصبية والالتهابية العصبية، بينما تقترح أيضًا مجالات جديدة من البحث بشأن أنشطة المكملات داخل الخلايا وروابطها المحتملة بالعدوى الفيروسية والالتهاب العصبي. يهدف المؤلفون إلى أن تكون هذه المراجعة نقطة دخول سهلة للمبتدئين في هذا المجال، مع توجيه القراء إلى موارد أكثر شمولاً لفهم أعمق.
مناقشة
يلعب نظام المكملات، الذي يتكون من أكثر من 50 بروتينًا، دورًا حاسمًا في كل من المناعة الفطرية والمناعة المكتسبة. يعمل من خلال ثلاثة مسارات رئيسية: المسار الكلاسيكي، ومسار الليكتين، والمسار البديل، التي تتقارب لتنشيط المكونات الرئيسية C3 وC5. تسهل هذه المكونات عملية الأوبسونيزا لمسببات الأمراض، وتكوين معقد الهجوم الغشائي (MAC)، وتحفيز الاستجابات الالتهابية عبر الأنفيلا توكسينات C3a وC5a. من المهم أن نقص مكونات المكملات يمكن أن يؤدي إلى عدوى متكررة وأمراض مناعية ذاتية، مما يبرز دوره المزدوج في الدفاع المناعي والتسامح الذاتي. تكشف الرؤى الحديثة أن وظائف المكملات تمتد إلى ما وراء الفضاءات خارج الخلوية، حيث تظهر الأنشطة الداخلية للمكملات – التي تُسمى “المكملوم” – كمنظمين حاسمين لفيزيولوجيا الخلايا والاستجابات المناعية.
في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، يتم إنتاج مكونات المكملات بواسطة أنواع مختلفة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا الدبقية الصغيرة، والخلايا النجمية، والخلايا العصبية، مما يساهم في تطوير الدماغ، وتقليم المشابك، والتMyelination. يتحدى وجود المكملات في الجهاز العصبي المركزي الرؤية التقليدية للامتياز المناعي، حيث يشارك بنشاط في العمليات التنموية العصبية وإصلاح الأنسجة. على سبيل المثال، تشارك بروتينات المكملات في الإزالة الانتقائية للمشابك الزائدة خلال التطور وتدعم الميالين بواسطة الخلايا الدبقية قليلة التغصن. علاوة على ذلك، يبرز دور المكملات في الحماية العصبية وإزالة الأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر (DAMPs) أهميتها في الحفاظ على توازن الجهاز العصبي المركزي. تشير هذه النتائج إلى أن عدم تنظيم المكملات قد يساهم في مجموعة متنوعة من الاضطرابات العصبية، مما يستدعي المزيد من الاستكشاف لإمكاناته العلاجية في الأمراض الالتهابية العصبية والتنكسية العصبية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2024.1396520
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39022733
Publication Date: 2024-07-03
Author(s): Luciana Negro-Demontel et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
This section provides an overview of the role of the complement system in neurodegenerative and neuroinflammatory diseases, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and multiple sclerosis, which are increasingly prevalent due to the aging population in Western societies. The complement system, traditionally recognized for its protective functions against pathogens in the blood and interstitial fluid, is now understood to play a dual role in the central nervous system (CNS). It is involved in both normal CNS development and as a contributor to disease pathology.
The authors highlight the significance of locally produced and activated complement components within the CNS, emphasizing their beneficial and detrimental effects. Additionally, the section discusses the emerging concept of an intracellularly active complement system and its implications for CNS biology, particularly in the context of infection-triggered neurodegeneration. This overview underscores the complexity of the complement system’s involvement in CNS health and disease, suggesting that further research could illuminate its potential as a therapeutic target.
Introduction
The introduction outlines the significant physiological changes that accompany aging, leading to a decline in cellular homeostasis and function, ultimately resulting in cell death. It highlights the role of age-related cellular perturbations and neuronal loss in the central nervous system (CNS) as critical factors in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington’s disease (HD), and Parkinson’s disease (PD). Neuroinflammation is also discussed as a contributing factor to neuronal loss, particularly in conditions like multiple sclerosis (MS). Despite identifying some risk factors and molecular mechanisms driving these diseases, the complexities of their pathologies remain poorly understood, compounded by the challenges of targeting the CNS therapeutically due to the protective nature of the blood-brain barrier (BBB).
The introduction further emphasizes the complement system’s emerging role in CNS biology, highlighting its dual function in both normal neuronal development and inflammatory processes. Dysregulation of complement activation has been observed in various neurodegenerative and inflammatory conditions, including AD and MS. Notably, the complement system operates locally within the CNS, influencing both immune responses and non-immune cellular behaviors. The review aims to provide an overview of the roles of complement components in normal CNS function and their implications in neurodegenerative and neuroinflammatory diseases, while also suggesting new areas of research regarding complement’s intracellular activities and its potential links to viral infections and neuroinflammation. The authors intend for this review to serve as an accessible entry point for newcomers to the field, while directing readers to more comprehensive resources for in-depth understanding.
Discussion
The complement system, comprising over 50 proteins, plays a crucial role in both innate and adaptive immunity. It operates through three primary pathways: the classical, lectin, and alternative pathways, which converge to activate key components C3 and C5. These components facilitate opsonization of pathogens, formation of the membrane attack complex (MAC), and the induction of inflammatory responses via anaphylatoxins C3a and C5a. Importantly, deficiencies in complement components can lead to recurrent infections and autoimmune diseases, highlighting its dual role in immune defense and self-tolerance. Recent insights reveal that complement functions extend beyond extracellular spaces, with intracellular complement activities—termed the “complosome”—emerging as critical regulators of cell physiology and immune responses.
In the central nervous system (CNS), complement components are produced by various cell types, including microglia, astrocytes, and neurons, contributing to brain development, synaptic pruning, and myelination. The presence of complement in the CNS challenges the traditional view of immune privilege, as it actively participates in neurodevelopmental processes and tissue repair. For instance, complement proteins are involved in the selective removal of excess synapses during development and support myelination by oligodendrocytes. Furthermore, complement’s role in neuroprotection and the clearance of danger-associated molecular patterns (DAMPs) underscores its importance in maintaining CNS homeostasis. These findings suggest that complement dysregulation may contribute to various neurological disorders, necessitating further exploration of its therapeutic potential in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases.