DOI: https://doi.org/10.1007/s12551-024-01188-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38737201
تاريخ النشر: 2024-04-01
المؤلف: Ana Belén Uceda وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث المنتجات النهائية المتقدمة للجليكاسيون
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على عملية الجليكشن، التي تؤدي إلى تكوين منتجات نهاية الجليكشن المتقدمة (AGEs) من خلال تفاعلات غير إنزيمية بين السكريات المختزلة والمجموعات الأمينية للجزيئات الحيوية مثل البروتينات، الحمض النووي، والدهون. هذه العملية مهمة بشكل خاص في ظل ظروف فرط سكر الدم ويمكن أن تؤثر سلبًا على الوظائف البيولوجية لهذه الجزيئات الحيوية، مما يساهم في حالات مرضية فسيولوجية متنوعة، بما في ذلك السمنة، وأمراض السكري، وأمراض الشرايين التاجية، والاضطرابات العصبية، والفشل الكلوي المزمن.
تهدف المراجعة إلى توضيح طبيعة الجليكشن من خلال تمييزها عن الجليكوزيل، وتفصيل الآليات الجزيئية المعنية في تفاعلات الجليكشن، وتحديد الأهداف الجزيئية الحيوية التي تكون عرضة بشكل خاص للجليكشن. كما تستكشف التأثيرات الناتجة عن الجليكشن على بنية البروتين، ووظيفته، وتجمعه، مدعومة برؤى من الكيمياء الحاسوبية. أخيرًا، تسلط المراجعة الضوء على الأمراض المرتبطة بالجليكشن وتناقش كل من الآليات الذاتية التي تخفف من آثار الجليكشن والاستراتيجيات العلاجية الحالية التي تهدف إلى تثبيط هذه العملية.
مقدمة
تستعرض مقدمة هذه الورقة البحثية السياق التاريخي وأهمية تفاعل ميلارد، الذي وصفه لويس-كاميل ميلارد لأول مرة في عام 1912، والذي يتضمن التفاعلات المعقدة بين السكريات والأحماض الأمينية التي تؤدي إلى تكوين منتجات بنية بنية تعزز النكهة في الأطعمة. في البداية، كان التركيز على التطبيقات الطهو لهذه التفاعلات؛ ومع ذلك، تم اكتشاف لاحقًا أن تفاعلات ميلارد تحدث أيضًا في عمليات صناعية متنوعة، والأهم من ذلك، داخل الكائنات الحية. وقد أسفر الاكتشاف الحاسم من قبل صموئيل رحبار في عام 1968، الذي حدد الهيموغلوبين المعدل بالجلوكوز (Hb1A) في مرضى السكري، عن أن تفاعل ميلارد يمكن أن يحدث في الجسم، مما يربطه بتطور الأمراض المرتبطة بالسكري.
تتوسع الورقة في مفهوم الجليكشن، الذي يشير إلى الجليكوزيل غير الإنزيمي للبروتينات، الحمض النووي، والدهون بواسطة الجلوكوز ومنتجات أكسدة الجلوكوز، مما يؤدي إلى منتجات نهاية الجليكشن المتقدمة (AGEs). يمكن أن تؤثر هذه التعديلات سلبًا على بنية ووظيفة الجزيئات الكبيرة الحيوية، مما قد يؤدي إلى طي غير صحيح وتجمع، وهي مرتبطة بمختلف الأمراض المتعلقة بالجليكشن. يهدف المؤلفون إلى تقديم نظرة شاملة عن الجليكشن، بما في ذلك آلياته الجزيئية، وآثار AGEs الضارة، ودور الكيمياء الحاسوبية في فهم هذه العمليات. كما يخططون لمناقشة التكيفات التطورية التي تحمي الخلايا من الجليكشن والاستراتيجيات العلاجية المتاحة حاليًا لمكافحة آثارها الضارة.
مناقشة
تحدد قسم المناقشة في الورقة البحثية الفروق الأساسية بين جليكشن البروتين والجليكوزيل، مشددًا على أنه بينما تتضمن كلا العمليتين تعديلات كربوهيدراتية للبروتينات، فإن آلياتهما وأدوارهما الفسيولوجية متميزة. الجليكوزيل هو تعديل ما بعد الترجمة المنظم الذي يتم بوساطة الجليكوزيل ترانسفيراز، ويحدث بشكل أساسي في الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي، مما يؤدي إلى تكوين الجليكوبروتينات ذات هياكل جليكانية محددة. في المقابل، الجليكشن هو عملية غير مسيطر عليها تبدأ بواسطة السكريات المختزلة، وخاصة الجلوكوز، والتي يمكن أن تؤدي إلى تكوين منتجات نهاية الجليكشن المتقدمة (AGEs) المرتبطة بمختلف الأمراض، بما في ذلك السكري وحالات الشيخوخة.
تتوسع القسم في الآليات الجزيئية للجليكشن، مشددة على تكوين قواعد شيف ومنتجات أمادوري من تفاعل الجلوكوز مع سلاسل الأحماض الأمينية الجانبية، وخاصة تلك الخاصة باللايسين والأرجينين. يمكن أن تؤدي هذه التفاعلات إلى إنتاج أنواع الكربون التفاعلية (RCS) التي تفاقم الجليكشن وتساهم في تنوع AGEs المتكونة. تناقش الورقة أيضًا تأثير الجليكشن على بنية البروتين، مشيرة إلى أنه بينما اقترحت الدراسات السابقة أن الجليكشن قد يحفز تفكيك البروتين، تشير التقنيات الحديثة عالية الدقة، مثل مطيافية الرنين المغناطيسي النووي، إلى أن الجليكشن لا يغير بالضرورة البنية الثانوية أو الثلاثية للبروتينات. هذه الفهم الدقيق يبرز تعقيد دور الجليكشن في علم الأمراض الخلوية والحاجة إلى مزيد من التحقيق في تأثيراته الجزيئية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s12551-024-01188-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38737201
Publication Date: 2024-04-01
Author(s): Ana Belén Uceda et al.
Primary Topic: Advanced Glycation End Products research
Overview
The section provides an overview of the process of glycation, which leads to the formation of advanced glycation end products (AGEs) through non-enzymatic reactions between reducing sugars and the amino groups of biomolecules such as proteins, DNA, and lipids. This process is particularly significant under hyperglycemic conditions and can adversely affect the biological functions of these biomolecules, contributing to various pathophysiological conditions, including obesity, diabetes-related diseases, coronary artery disease, neurological disorders, and chronic renal failure.
The review aims to elucidate the nature of glycation by distinguishing it from glycosylation, detailing the molecular mechanisms involved in glycation reactions, and identifying biomolecular targets that are particularly susceptible to glycation. It further explores the impacts of glycation on protein structure, function, and aggregation, supported by insights from computational chemistry. Lastly, the review highlights the diseases associated with glycation and discusses both endogenous mechanisms that mitigate glycation effects and current therapeutic strategies aimed at inhibiting this process.
Introduction
The introduction of this research paper outlines the historical context and significance of the Maillard reaction, first described by Louis-Camille Maillard in 1912, which involves the complex interactions between sugars and amino acids leading to the formation of brownish products that enhance flavor in foods. Initially, research focused on the culinary applications of these reactions; however, it was later discovered that Maillard reactions also occur in various industrial processes and, crucially, within living organisms. The pivotal finding by Samuel Rahbar in 1968, which identified glucose-modified hemoglobin (Hb1A) in diabetic patients, established that the Maillard reaction can occur in vivo, linking it to the development of diabetes-related diseases.
The paper further elaborates on the concept of glycation, which refers to the non-enzymatic glycosylation of proteins, DNA, and lipids by glucose and its oxidation products, resulting in advanced glycation end-products (AGEs). These modifications can adversely affect the structure and function of biomacromolecules, potentially leading to misfolding and aggregation, and are implicated in various glycation-related diseases. The authors aim to provide a comprehensive overview of glycation, including its molecular mechanisms, the harmful effects of AGEs, and the role of computational chemistry in understanding these processes. They also plan to discuss the evolutionary adaptations that protect cells from glycation and the therapeutic strategies currently available to combat its detrimental effects.
Discussion
The discussion section of the research paper delineates the critical differences between protein glycation and glycosylation, emphasizing that while both processes involve carbohydrate modifications of proteins, their mechanisms and physiological roles are distinct. Glycosylation is a regulated post-translational modification mediated by glycosyltransferases, occurring primarily in the endoplasmic reticulum and Golgi apparatus, leading to the formation of glycoproteins with specific glycan structures. In contrast, glycation is an uncontrolled process initiated by reducing sugars, particularly glucose, which can lead to the formation of advanced glycation end-products (AGEs) that are implicated in various diseases, including diabetes and aging-related conditions.
The section further elaborates on the molecular mechanisms of glycation, highlighting the formation of Schiff bases and Amadori products from the reaction of glucose with amino acid side chains, particularly those of lysine and arginine. These reactions can lead to the production of reactive carbonyl species (RCS) that exacerbate glycation and contribute to the diversity of AGEs formed. The paper also discusses the impact of glycation on protein structure, noting that while previous studies suggested that glycation might induce protein unfolding, recent high-resolution techniques, such as NMR spectroscopy, indicate that glycation does not necessarily alter the secondary or tertiary structure of proteins. This nuanced understanding underscores the complexity of glycation’s role in cellular pathology and the need for further investigation into its molecular effects.