DOI: https://doi.org/10.1523/eneuro.0168-25.2025
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41629166
تاريخ النشر: 2026-02-01
المؤلف: Moriah McGuier وآخرون
الموضوع الرئيسي: استجابات الإجهاد والكورتيزول
نظرة عامة
تسلط الأبحاث الضوء على الحاجة الملحة لنماذج قبل السريرية الفعالة لدراسة اضطراب ما بعد الصدمة (PTSD) وتقييم فعالية نموذج الإجهاد المطول الفردي (SPS) في هذا السياق. في هذه الدراسة، خضعت جرذان سبراجي داولي (N = 36) لتحفيز SPS أو التعامل الضابط، تلا ذلك تقييمات لسلوكيات القلق والتفاعلات الاجتماعية، إلى جانب قياسات الكورتيكستيرون بعد أسبوع وأسبوعين من التحفيز. كشفت النتائج عن عدم وجود اختلافات ملحوظة في سلوكيات القلق، أو الحركة، أو التفضيلات الاجتماعية بين مجموعات SPS والضابط، مع بقاء مستويات الكورتيكستيرون دون تغيير (p = 0.178). تشير هذه النتائج إلى أن بروتوكول SPS المستخدم لم ينتج الأنماط الظاهرة أو القابلة للتدخل المرتبطة بـ PTSD كما هو متوقع.
تشير الاستنتاجات المستخلصة إلى أن نموذج SPS، كما تم تطبيقه في هذه الدراسة، فشل في إنتاج أنماط سلوكية واضحة أو دليل على اختلال وظيفة محور الغدة النخامية-الكظرية (HPA) في النقاط الزمنية التي تم تقييمها. بالإضافة إلى ذلك، لم يعزز إعادة التعرض للإشارات السلوكية، مما يشير إلى عدم وجود تجنب لإشارات الصدمة. يجادل المؤلفون بأن بروتوكول SPS، دون تعديلات، قد لا يحفز ضغطًا كافيًا لتوليد نماذج موثوقة لدراسة PTSD، مما يتناقض مع الأدبيات الحالية التي تدعم استخدامه. تؤكد هذه الدراسة على قيود نموذج SPS الحالي وتقترح أنه قد لا يكون مناسبًا لمزيد من الأبحاث الانتقالية حول PTSD دون تحسينات على منهجيته.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية استخدام نماذج القوارض قبل السريرية للتحقيق في اضطراب ما بعد الصدمة (PTSD)، وهو حالة نفسية معقدة تنشأ بعد التعرض للصدمة. على الرغم من التأثير الكبير لـ PTSD على الأفراد، لا تزال العوامل الأساسية التي تسهم في القابلية والمقاومة غير مفهومة بشكل كافٍ. غالبًا ما توفر الأساليب العلاجية الحالية، سواء النفسية أو الدوائية، تخفيفًا محدودًا للأعراض، مما يبرز الحاجة إلى نماذج قبل سريرية قوية. يتم استخدام نموذج الإجهاد المطول الفردي (SPS) بشكل متكرر، والذي يتضمن سلسلة من الضغوط تليها العزلة، وقد أظهر أنه يحفز تغييرات سلوكية وفسيولوجية في الجرذان. ومع ذلك، تم ملاحظة تباين في النتائج، خاصة فيما يتعلق بتوقيت التأثيرات الملحوظة.
تهدف الدراسة إلى تقييم قوة وقابلية إعادة إنتاج نموذج SPS من خلال فحص التغيرات السلوكية المرتبطة بالإجهاد ومستويات الكورتيكستيرون (CORT) في الجرذان. يفترض المؤلفون أن تحفيز SPS سيؤدي إلى زيادة سلوكيات القلق والتجنب الاجتماعي، مع تعزيز إعادة التعرض لإشارات الصدمة لهذه الأنماط. بالإضافة إلى ذلك، يتوقعون أن مستويات الكورتيكستيرون في المصل ستظهر اختلالًا بعد أسبوع من تحفيز SPS، مما يعكس التغيرات الفسيولوجية المرتبطة بـ PTSD لدى البشر. تسعى هذه الأبحاث إلى إنشاء فهم شامل لفعالية نموذج SPS كأداة قبل سريرية لدراسة PTSD.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام 36 جرذًا من نوع سبراجي داولي (30 ذكرًا و6 إناث) للتحقيق في آثار نموذج الإجهاد المطول الفردي (SPS). تم الحصول على الجرذان في عمر 60 يومًا وتم تكييفها لمدة أسبوع قبل جمع عينات المصل الأساسية عبر جمع الدم من الوريد الذيل الجانبي. شمل التصميم التجريبي موازنة أحجام العينات بين مجموعات SPS والضابط، مع الموافقة على جميع الإجراءات من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية في كلية دارتموث وإجراءها وفقًا لإرشادات NIH.
شمل نموذج SPS سلسلة من الضغوط: ساعتين من القيود مع التعرض لرائحة زيت الليمون بنسبة 20%، تليها سباحة قسرية لمدة 15 دقيقة، وانتهت بالتعرض للإيثر الثنائي حتى فقدان الوعي. خضعت الحيوانات الضابطة للتعامل والتعرض للرائحة دون الضغوط. تم إعطاء كل ضغوط بشكل فردي، مع مراقبة دقيقة لصحة الجرذان وفترة تعافي تتراوح بين 5-10 دقائق بين الضغوط. بعد تحفيز SPS، تم عزل الجرذان لمدة أسبوع لتقليل التعامل وضغوط البيئة، مما سمح بإجراء اختبارات سلوكية لاحقة وجمع عينات الدم بعد أسبوع وأسبوعين من التعرض.
نتائج
في هذه الدراسة، تم استخدام ما مجموعه 36 جرذًا، حيث تم إخضاع 18 لنموذج الإجهاد المطول الفردي (SPS) و18 كضوابط مقترنة عبر ثلاث مجموعات. بسبب قيود جمع الدم، تم تقليل حجم العينة لمؤشرات الكورتيكستيرون (CORT) في SPS إلى 17. تم تحليل المجموعات بشكل منفصل بناءً على تعرضها للإشارة المرتبطة بالإجهاد: شملت المجموعتان 1 و2، اللتان لم تتعرضا لإعادة التعرض للإشارة، 12 جرذًا ذكرًا لكل منهما، بينما تضمنت المجموعة 3، التي خضعت لإعادة التعرض للإشارة، 6 جرذان (3 ذكور و3 إناث).
تم إجراء تقييمات سلوكية خلال إعادة التعرض للإشارة المرتبطة بـ SPS باستخدام اختبار الحقل المفتوح (OFT) واختبار التفاعل الاجتماعي (SMT) للمجموعة 3. ركز التحليل على الاستجابات السلوكية في نقطتين زمنيتين (B1 وB2) عبر فترات زمنية مدتها ثلاث دقائق، كما هو موضح في الشكل 3. تهدف هذه النتائج إلى توضيح تأثير إعادة التعرض للإشارة على النتائج السلوكية للجرذان المعرضة لـ SPS مقارنة بالضوابط.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم آثار نموذج الإجهاد المطول الفردي (SPS) على النتائج السلوكية والفسيولوجية في الجرذان، مع التركيز على مستويات الكورتيكستيرون (CORT) وسلوكيات القلق. تم جمع عينات الدم في ثلاث نقاط زمنية (BD1، BD2، BD3) لتقييم مستويات CORT، بينما شملت التقييمات السلوكية اختبار الحقل المفتوح (OFT) واختبار الدافع الاجتماعي (SMT) بعد 1 و2 أسبوع من SPS. أشارت النتائج إلى عدم وجود اختلافات ملحوظة في مستويات CORT بين مجموعات SPS والضابط في أي من النقاط الزمنية، كما لم تكن هناك تغييرات سلوكية ملحوظة في OFT أو SMT. تشير هذه النتائج إلى أن نموذج SPS قد لا يحفز بشكل موثوق الأنماط السلوكية المرتبطة بالقلق أو الاستجابات الفسيولوجية للإجهاد، مما يثير القلق بشأن صلاحيته وقابلية إعادة إنتاجه في الأبحاث.
تحدي عدم وجود عجز سلوكي وتغيرات في CORT فعالية نموذج SPS في إنتاج نتائج متسقة مرتبطة بالإجهاد والقلق. أفادت الدراسات السابقة بنتائج متباينة، وتتماشى النتائج الحالية مع تلك التي فشلت في تكرار سلوكيات القلق بعد SPS. بالإضافة إلى ذلك، لم تجد الدراسة أي تأثيرات ملحوظة لإعادة التعرض للإشارة على السلوك، مما يشير إلى أن التعرض لـ SPS قد لا يكون كافيًا لخلق ذاكرة خوف قوية. تسلط النتائج العامة الضوء على الحاجة إلى تحسينات منهجية وطرق بديلة لالتقاط تعقيدات السلوكيات المستحثة بالإجهاد والاستجابات الفسيولوجية في نماذج القوارض لـ PTSD.
DOI: https://doi.org/10.1523/eneuro.0168-25.2025
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41629166
Publication Date: 2026-02-01
Author(s): Moriah McGuier et al.
Primary Topic: Stress Responses and Cortisol
Overview
The research highlights the pressing need for effective preclinical models to study posttraumatic stress disorder (PTSD) and evaluates the single prolonged stress (SPS) model’s efficacy in this context. In this study, Sprague Dawley rats (N = 36) underwent SPS induction or control handling, followed by assessments of anxiety-like behaviors and social interactions, alongside corticosterone measurements at one and two weeks post-induction. The findings revealed no significant differences in anxiety-like behaviors, locomotion, or social preferences between the SPS and control groups, with corticosterone levels remaining unchanged (p = 0.178). These results suggest that the SPS protocol employed did not yield the expected robust or intervenable phenotypes associated with PTSD.
The conclusions drawn indicate that the SPS model, as applied in this study, failed to produce discernible behavioral phenotypes or evidence of dysregulated hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis function at the assessed time points. Additionally, cue re-exposure did not enhance behavioral outcomes, indicating a lack of trauma-cue avoidance. The authors argue that the SPS protocol, without modifications, may not induce sufficient stress to generate reliable models for studying PTSD, contrasting with existing literature that supports its use. This study underscores the limitations of the current SPS paradigm and suggests that it may not be suitable for further translational research on PTSD without enhancements to its methodology.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the use of preclinical rodent models to investigate posttraumatic stress disorder (PTSD), a complex psychiatric condition that arises after trauma exposure. Despite the significant impact of PTSD on individuals, the underlying factors contributing to susceptibility and resistance remain inadequately understood. Current therapeutic approaches, both psychotherapeutic and pharmacologic, often provide limited symptom relief, highlighting the necessity for robust preclinical models. The Single Prolonged Stress (SPS) model is frequently employed, involving a sequence of stressors followed by isolation, which has been shown to induce both behavioral and physiological changes in rats. However, variability in findings has been noted, particularly regarding the timing of observed effects.
The study aims to evaluate the robustness and reproducibility of the SPS model by examining stress-related behavioral and corticosterone (CORT) changes in rats. The authors hypothesize that SPS induction will lead to increased anxiety-like and social avoidant behaviors, with trauma cue re-exposure further enhancing these phenotypes. Additionally, they predict that serum CORT levels will be dysregulated one week post-SPS induction, reflecting the physiological changes associated with PTSD in humans. This research seeks to establish a comprehensive understanding of the SPS model’s efficacy as a preclinical tool for studying PTSD.
Methods
In this study, 36 Sprague Dawley rats (30 males and 6 females) were utilized to investigate the effects of a Single Prolonged Stress (SPS) model. The rats were acquired at 60 days of age and acclimated for one week before baseline serum samples were collected via lateral tail vein blood collection. The experimental design included counterbalancing for sample sizes between the SPS and control groups, with all procedures approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of Dartmouth College and conducted in accordance with NIH guidelines.
The SPS model involved a sequence of stressors: 2 hours of restraint combined with exposure to a 20% lemon oil odorant, followed by a 15-minute forced swim, and concluding with diethyl ether exposure until loss of consciousness. Control animals underwent handling and odor exposure without the stressors. Each stressor was administered individually, with careful monitoring of the rats’ health and a recovery period of 5-10 minutes between stressors. After the SPS induction, the rats were isolated for one week to minimize handling and environmental stressors, allowing for subsequent behavioral testing and blood sampling at one and two weeks post-exposure.
Results
In this study, a total of 36 rats were utilized, with 18 subjected to the Single Prolonged Stress (SPS) model and 18 serving as paired controls across three cohorts. Due to blood sampling limitations, the sample size for the SPS Corticosterone (CORT) metrics was reduced to 17. The cohorts were analyzed separately based on their exposure to the stress-paired cue: cohorts 1 and 2, which did not experience cue re-exposure, included 12 male rats each, while cohort 3, which underwent cue re-exposure, comprised 6 rats (3 males and 3 females).
Behavioral assessments during the re-exposure to the SPS-paired cue were conducted using the Open Field Test (OFT) and the Social Interaction Test (SMT) for cohort 3. The analysis focused on behavioral responses at two timepoints (B1 and B2) across three-minute intervals, as illustrated in Figure 3. These results aim to elucidate the impact of cue re-exposure on the behavioral outcomes of SPS-exposed rats compared to controls.
Discussion
In this study, the effects of the Single Prolonged Stress (SPS) model on behavioral and physiological outcomes in rats were evaluated, focusing on serum corticosterone (CORT) levels and anxiety-like behaviors. Blood samples were collected at three timepoints (BD1, BD2, BD3) to assess CORT levels, while behavioral assessments included the Open Field Test (OFT) and Social Motivation Test (SMT) at 1 and 2 weeks post-SPS. The results indicated no significant differences in CORT levels between SPS and control groups at either timepoint, nor were there notable behavioral changes in the OFT or SMT. These findings suggest that the SPS model may not reliably induce the expected anxiety-like phenotypes or physiological stress responses, raising concerns about its validity and reproducibility in research.
The lack of behavioral deficits and CORT changes challenges the efficacy of the SPS model in producing consistent outcomes associated with stress and anxiety. Previous studies have reported varying results, and the current findings align with those that failed to replicate anxiety-like behaviors following SPS. Additionally, the study found no significant effects of cue re-exposure on behavior, indicating that the SPS exposure may not have been sufficiently aversive to create a robust fear memory. The overall results highlight the need for methodological refinements and alternative approaches to better capture the complexities of stress-induced behaviors and physiological responses in rodent models of PTSD.