DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07620-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38961290
تاريخ النشر: 2024-07-03
المؤلف: Hengxing Chen وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات إصلاح الحمض النووي
نقاش
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في دور اللاكتات في تعزيز إصلاح الحمض النووي المعتمد على إعادة التركيب المتجانس (HR) وتأثيراته على مقاومة العلاج الكيميائي في سرطان المعدة. من خلال تحليلات البروتيوميات والتمثيل الغذائي لعينات الأورام من المرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي المساعد القائم على البلاتين، وجدوا أن إنزيم لاكتات ديهيدروجيناز (LDHA) ومستويات اللاكتات كانت مرتفعة بشكل ملحوظ في الأورام المقاومة للسيكلوفسفاميد. وقد أظهر اللاكتات أنه يعزز كفاءة إصلاح HR بينما يؤثر بشكل ضئيل على إصلاح الانضمام غير المتجانس (NHEJ). ومن الجدير بالذكر أن اللاكتات سهلت عملية اللاكتيل من NBS1 عند الليسين 388، وهو تعديل حاسم لتكوين مركب MRN، الضروري لاستجابة تلف الحمض النووي.
أظهرت الدراسة أيضًا أن تأثيرات اللاكتات على إصلاح الحمض النووي ومقاومة العلاج الكيميائي كانت تعتمد على لاكتيل NBS1، حيث أن نقص NBS1 أو تثبيط استقلاب اللاكتات أدى إلى تعطيل عمليات إصلاح الحمض النووي. كما حدد المؤلفون TIP60 كإنزيم نقل لاكتيل محتمل لـ NBS1 وأبرزوا التفاعل بين NBS1 و MRE11 كعنصر حاسم لإصلاح الحمض النووي بشكل فعال. من المهم أن الجمع بين مثبط LDHA ستيريبينتول مع السيكلوفسفاميد أو الإشعاع المؤين أظهر تآزرًا علاجيًا كبيرًا، مما يشير إلى أن استهداف استقلاب اللاكتات يمكن أن يحسن نتائج العلاج للمرضى الذين يعانون من سرطان المعدة المقاوم للعلاج الكيميائي. بشكل عام، تؤكد هذه النتائج على أهمية اللاكتات في آليات إصلاح الحمض النووي وإمكاناتها كهدف علاجي في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07620-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38961290
Publication Date: 2024-07-03
Author(s): Hengxing Chen et al.
Primary Topic: DNA Repair Mechanisms
Discussion
In this study, the authors investigated the role of lactate in promoting homologous recombination (HR)-mediated DNA repair and its implications for chemoresistance in gastric cancer. Through proteomics and metabolomics analyses of tumor specimens from patients undergoing platinum-based neoadjuvant chemotherapy, they found that lactate dehydrogenase (LDHA) and lactate levels were significantly elevated in cisplatin-resistant tumors. Lactate was shown to enhance HR repair efficiency while minimally affecting non-homologous end-joining (NHEJ) repair. Notably, lactate facilitated the lactylation of NBS1 at lysine 388, a modification critical for the formation of the MRN complex, essential for DNA damage response.
The study further demonstrated that lactate’s effects on DNA repair and chemoresistance were dependent on NBS1 lactylation, as depletion of NBS1 or inhibition of lactate metabolism disrupted DNA repair processes. The authors also identified TIP60 as a potential lactyltransferase for NBS1 and highlighted the interaction between NBS1 and MRE11 as crucial for effective DNA repair. Importantly, the combination of the LDHA inhibitor stiripentol with cisplatin or ionizing radiation showed significant therapeutic synergy, suggesting that targeting lactate metabolism could improve treatment outcomes for patients with chemoresistant gastric cancer. Overall, these findings underscore the importance of lactate in DNA repair mechanisms and its potential as a therapeutic target in cancer treatment.