DOI: https://doi.org/10.1038/s41531-025-00964-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40287426
تاريخ النشر: 2025-04-26
المؤلف: Edward N. Wilson وآخرون
الموضوع الرئيسي: التربتوفان واضطرابات الدماغ
نظرة عامة
تشير الأبحاث الحديثة إلى أن مرض باركنسون (PD) مرتبط بعمليات التمثيل الغذائي المتغيرة داخل مسار الكينورينين (KP)، والذي يتضمن تحويل التربتوفان إلى كينورينين (KYN) وعملياته الأيضية اللاحقة إلى مركبات نشطة عصبيًا، وخاصة حمض الكينولين (QA) وحمض الكينورينيك (KA). باستخدام مطياف الكتلة، قامت هذه الدراسة بتحليل مستقلبات KP في الدم والسائل الدماغي الشوكي (CSF) من 158 من كبار السن غير المتضررين و177 مشاركًا مصابًا بمرض PD. كشفت النتائج عن نسبة QA/KA المثيرة للعصب المرتفعة بشكل ملحوظ في كل من البلازما وCSF للأفراد المصابين بمرض PD، مما يتوافق مع الالتهاب المحيطي والدماغي بالإضافة إلى نقص فيتامين B6.
علاوة على ذلك، كانت المستويات المرتفعة من QA مرتبطة بـ CSF تاو، وTREM2 القابل للذوبان (sTREM2)، وشدة كل من الأعراض الحركية وغير الحركية لمرض PD. من الجدير بالذكر أن مجموعات فرعية من مرضى PD الذين يظهرون ملفات تعريف KP مميزة قدمت ميزات سريرية متنوعة للمرض. تؤكد هذه النتائج على أن مسار الكينورينين هو واجهة حاسمة بين الدماغ والأنظمة المحيطية، مما يبرز دوره في دمج حالة فيتامين B، والالتهاب، وعمليات التمثيل الغذائي التي تؤثر في النهاية على العرض السريري لمرض باركنسون.
الطرق
يستعرض قسم “الطرق” التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون نهجًا كميًا، حيث نفذوا تجارب محكومة لجمع البيانات حول المتغيرات المحددة. شملت المنهجيات الرئيسية التحليلات الإحصائية، مثل نماذج الانحدار واختبار الفرضيات، لتقييم العلاقات بين المتغيرات المستقلة والتابعة.
تم جمع البيانات من خلال أخذ عينات منهجية، مما يضمن عينة تمثيلية للحصول على نتائج قوية. تم إجراء التحليل باستخدام أدوات برمجية سهلت الحسابات المعقدة والتصورات، مما مكن الباحثين من تفسير النتائج بدقة. بشكل عام، كانت الطرق المستخدمة مصممة لضمان الموثوقية والصلاحية، وبالتالي دعم استنتاجات الدراسة.
النتائج
شملت الدراسة متعددة المراكز 335 مشاركًا، بما في ذلك 158 من كبار السن الأصحاء و177 فردًا مصابًا بمرض باركنسون (PD). كان متوسط عمر المشاركين مشابهًا عبر المجموعات، حيث كان عمر الأصحاء 67.70 عامًا ومشاركي PD 67.41 عامًا. من الجدير بالذكر أن الذكور كانوا ممثلين بشكل كبير في مجموعة PD (69.4% مقابل 50.6%; P < 0.001). كشفت التقييمات المعرفية أن المشاركين في PD حصلوا على درجات أقل في تقييم مونتريال المعرفي (MoCA) (24.30 ± 3.94) مقارنة بالأصحاء (27.57 ± 2.01; P = 0.0002). بينما لم يتم العثور على اختلافات كبيرة في مؤشرات السائل الدماغي الشوكي (CSF) p-tau181 أو إجمالي تاو، كانت مستويات Aβ42/Aβ40 في CSF مرتفعة قليلاً في مجموعة PD (P < 0.05). تم تحليل مستقلبات مسار الكينورينين (KP) باستخدام الكروماتوغرافيا السائلة-مطياف الكتلة المتزامن (LC-MS/MS). أشارت النتائج إلى انخفاض تركيزات البلازما من التربتوفان (TRP) وكينورينين (KYN) في المشاركين في PD، بينما لوحظت مستويات أعلى من المستقلب المثير للعصب 3-هيدروكسيكينورينين (3-HK) ونسبة حمض الكينولين/حمض الكينورينيك (QA/KA) (P < 0.001). على العكس، كانت مستويات حمض الكينورينيك (KA) والنيكوتيناميد أقل بشكل ملحوظ في PD (P < 0.001). بالإضافة إلى ذلك، كانت حالة فيتامين B6 متضررة في المشاركين في PD، مع مستويات بلازما أقل من الأشكال النشطة ومستويات أعلى من الكاتابوليتات، مما يشير إلى وجود صلة بين نقص فيتامين B، والالتهاب، وتفعيل KP المتغير في PD. دعمت مستويات النيوبيترين المرتفعة في البلازما في PD العلاقة بين الاستجابات الالتهابية وعمليات استقلاب فيتامين B6.
المناقشة
تستكشف الدراسة دور مسار الكينورينين (KP) في مرض باركنسون (PD)، مع تسليط الضوء على ارتباطه بشدة الأعراض الحركية، والتنكس العصبي، والالتهاب. من الجدير بالذكر أن مستويات حمض الكينولين (QA) في السائل الدماغي الشوكي (CSF) كانت مرتبطة إيجابيًا مع درجات مقياس تقييم مرض باركنسون الموحد لجمعية اضطرابات الحركة (MDS-UPDRS)، مما يشير إلى وجود صلة بين ارتفاع QA والأعراض الحركية الأكثر شدة والتنكس العصبي، كما يتضح من زيادة مستويات إجمالي تاو في CSF. بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسة أن sTREM2 في CSF، وهو علامة على تنشيط الخلايا الدبقية، كان مرتبطًا أيضًا بـ CSF QA، مما يشير إلى علاقة بين المستقلبات السامة العصبية KP وعمليات الالتهاب العصبي في PD.
علاوة على ذلك، تظهر الأبحاث أن مستقلبات KP في كل من CSF والبلازما يمكن أن تميز بفعالية مرضى PD عن الأصحاء، حيث حقق النموذج المشترك منطقة تحت المنحنى (AUC) تبلغ 0.897. حددت الدراسة مجموعات فرعية سريرية مميزة داخل سكان PD بناءً على ملفات تعريف الأيض KP، مما يكشف أن هذه المجموعات الفرعية أظهرت ميزات سريرية فريدة وأعراضًا. على سبيل المثال، أظهرت مجموعة الديستونيا مستويات أعلى من المستقلبات المثيرة للعصب وأبلغت عن ديستونيا أكثر شدة وأعراض غير حركية مرتبطة. تؤكد هذه النتائج على إمكانية استخدام مؤشرات KP لإبلاغ استراتيجيات علاجية مخصصة وتعزيز فهمنا لفيزيولوجيا مرض PD، بينما تشير أيضًا إلى أن نقص فيتامين B6 والالتهاب قد يلعبان أدوارًا حاسمة في اختلال تنظيم KP في PD.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41531-025-00964-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40287426
Publication Date: 2025-04-26
Author(s): Edward N. Wilson et al.
Primary Topic: Tryptophan and brain disorders
Overview
Recent research indicates that Parkinson’s disease (PD) is linked to altered metabolic processes within the kynurenine pathway (KP), which involves the conversion of tryptophan to kynurenine (KYN) and its further metabolism to neuroactive compounds, specifically quinolinic acid (QA) and kynurenic acid (KA). Utilizing mass spectrometry, this study analyzed KP metabolites in blood and cerebrospinal fluid (CSF) from 158 unimpaired older adults and 177 PD participants. The findings revealed a significantly elevated neuroexcitatory QA/KA ratio in both plasma and CSF of individuals with PD, correlating with peripheral and cerebral inflammation as well as vitamin B6 deficiency.
Moreover, increased levels of QA were associated with CSF tau, soluble TREM2 (sTREM2), and the severity of both motor and non-motor symptoms of PD. Notably, subgroups of PD patients exhibiting distinct KP profiles presented varying clinical features of the disease. These results underscore the kynurenine pathway as a critical interface between brain and peripheral systems, highlighting its role in integrating B-vitamin status, inflammation, and metabolic processes that ultimately affect the clinical presentation of Parkinson’s disease.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental design and analytical techniques employed in the study. The researchers utilized a quantitative approach, implementing controlled experiments to gather data on the specified variables. Key methodologies included statistical analyses, such as regression models and hypothesis testing, to evaluate the relationships between the independent and dependent variables.
Data collection was conducted through systematic sampling, ensuring a representative sample for robust results. The analysis was performed using software tools that facilitated complex calculations and visualizations, enabling the researchers to interpret the findings accurately. Overall, the methods employed were designed to ensure reliability and validity, thereby supporting the study’s conclusions.
Results
The multicenter study involved 335 participants, including 158 control older adults and 177 individuals with Parkinson’s disease (PD). The average age of participants was similar across groups, with controls at 67.70 years and PD participants at 67.41 years. Notably, males were significantly overrepresented in the PD group (69.4% vs. 50.6%; P < 0.001). Cognitive assessment revealed that PD participants had lower Montreal Cognitive Assessment (MoCA) scores (24.30 ± 3.94) compared to controls (27.57 ± 2.01; P = 0.0002). While no significant differences were found in cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers p-tau181 or total tau, CSF Aβ42/Aβ40 levels were slightly elevated in the PD group (P < 0.05). Kynurenine pathway (KP) metabolites were analyzed using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Results indicated lower plasma concentrations of tryptophan (TRP) and kynurenine (KYN) in PD participants, while higher levels of the neuroexcitatory metabolite 3-hydroxykynurenine (3-HK) and the quinolinic acid/kynurenic acid (QA/KA) ratio were observed (P < 0.001). Conversely, levels of kynurenic acid (KA) and nicotinamide were significantly lower in PD (P < 0.001). Additionally, vitamin B6 status was compromised in PD participants, with lower plasma levels of active forms and higher levels of catabolites, suggesting a link between vitamin B deficiency, inflammation, and altered KP activation in PD. Elevated plasma neopterin levels in PD further supported the association between inflammatory responses and vitamin B6 catabolism.
Discussion
The study investigates the role of the kynurenine pathway (KP) in Parkinson’s disease (PD), highlighting its association with motor symptom severity, neurodegeneration, and inflammation. Notably, cerebrospinal fluid (CSF) levels of quinolinic acid (QA) were positively correlated with the Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) scores, indicating a link between elevated QA and more severe motor symptoms and neurodegeneration, as evidenced by increased CSF total tau levels. Additionally, the study found that CSF sTREM2, a marker of microglial activation, was also associated with CSF QA, suggesting a relationship between neurotoxic KP metabolites and neuroinflammatory processes in PD.
Furthermore, the research demonstrates that KP metabolites in both CSF and plasma can effectively distinguish PD patients from controls, with the combined model achieving an area under the curve (AUC) of 0.897. The study identified distinct clinical subgroups within the PD population based on KP metabolic profiles, revealing that these subgroups exhibited unique clinical features and symptomatology. For instance, the Dystonia Subgroup showed higher levels of neuroexcitatory metabolites and reported more severe dystonia and associated non-motor symptoms. These findings underscore the potential of KP biomarkers to inform personalized therapeutic strategies and enhance our understanding of PD pathophysiology, while also suggesting that vitamin B6 deficiency and inflammation may play critical roles in KP dysregulation in PD.