DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-026-02361-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41688761
تاريخ النشر: 2026-02-13
المؤلف: Fabrizio Ascone وآخرون
الموضوع الرئيسي: المخدرات والدراسات المتعلقة بها
نظرة عامة
متلازمة X الهشة (FXS) تُعتبر أكثر الإعاقات الفكرية الوراثية شيوعًا ومساهمًا أحادي الجين كبيرًا في اضطراب طيف التوحد (ASD). يتميز الاضطراب بغياب بروتين ريبونوكليوبروتين X الهش 1 (FMRP)، مما يعطل تطور الشجيرات العصبية ويؤدي إلى شجيرات عصبية غير ناضجة. تستكشف هذه الدراسة إمكانية استخدام السيلوسيبين، وهو مركب سيروتونيني، كعلاج في نموذج الفئران Fmr1-Δ exon 8 لمتلازمة X الهشة. تكشف النتائج أن الجرعات الصغيرة من السيلوسيبين تعيد بشكل فعال العجز في التعرف على الأجسام الجديدة (NOR)، مع بقاء فوائد الذاكرة التعرفية سليمة حتى عند إعطاء مضادات مستقبلات السيروتونين (5HT2AR و 5HT1AR).
الأهم من ذلك، تم إلغاء التأثيرات العلاجية للسيلوسيبين بواسطة مضاد مستقبلات TrkB، ANA-12، مما يشير إلى أن إشارة BDNF/TrkB ضرورية لفاعليته. أظهرت التحليلات الجزيئية أن علاج السيلوسيبين أعاد مستويات BDNF الناضجة (mBDNF) إلى طبيعتها، وزاد من تعبير TrkB، واستعاد إشارة AKT في القشرة الجبهية لفئران Fmr1-Δ exon 8. ترتبط هذه المسارات ارتباطًا وثيقًا بالمرونة المشبكية والوظيفة الإدراكية. تختتم الدراسة بأن قدرة السيلوسيبين على تحسين عجز الذاكرة التعرفية للأجسام في هذا النموذج تعمل من خلال إشارة BDNF/TrkB-AKT بدلاً من تفعيل مستقبلات السيروتونين التقليدية، مما يضع الجرعات الصغيرة من السيلوسيبين كنهج علاجي واعد للاضطرابات النمائية العصبية مثل FXS وASD.
مقدمة
تُعرف متلازمة X الهشة (FXS) بأنها أكثر الإعاقات الفكرية الوراثية شيوعًا ومساهمًا أحادي الجين كبيرًا في اضطراب طيف التوحد (ASD)، مع حدوث حوالي 1 من كل 7000 ذكر و1 من كل 11,000 أنثى. تنشأ الحالة من تمدد تكرار CGG في جين FMR1، مما يؤدي إلى كتم بروتين ريبونوكليوبروتين X الهش 1 (FMRP)، وهو بروتين أساسي لتخليق البروتينات المشبكية والمرونة. يؤدي غياب FMRP إلى عجز إدراكي ووظائف اجتماعية مضطربة، حيث يفي ما يقرب من نصف الذكور المتأثرين وعدد كبير من الإناث بمعايير ASD. من الجدير بالذكر أن عدم تنظيم السيروتونين هو سمة شائعة في كل من FXS وASD، مما دفع إلى التحقيق في الأدوية السيروتونينية، بما في ذلك السيلوسيبين، لفوائد علاجية محتملة.
يُعتبر السيلوسيبين، وهو مركب مهلوس، مثيرًا للاهتمام بشكل خاص بسبب تأثيراته المحفزة على مستقبل السيروتونين 2A (5HT2AR) وقدرته على تعزيز المرونة العصبية من خلال عامل النمو العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) ومستقبله TrkB. نظرًا لتعطيل مسار إشارة BDNF/TrkB في FXS، قد يوفر استهداف هذه السلسلة جنبًا إلى جنب مع المسارات السيروتونينية نهجًا علاجيًا جديدًا. أشارت الأبحاث السابقة إلى أن جرعات السيلوسيبين المنخفضة (“الجرعات الصغيرة”) حسنت الذاكرة التعرفية في فئران Fmr1-Δ exon 8، وهو نموذج لـ FXS وASD، على الرغم من أن الآليات الأساسية ظلت غير واضحة. تهدف الدراسة الحالية إلى توضيح ما إذا كانت الفوائد الإدراكية للسيلوسيبين تتوسط من خلال تفعيل مستقبلات السيروتونين أو من خلال استعادة المرونة المعتمدة على BDNF/TrkB، باستخدام تقييمات سلوكية وتحليلات جزيئية لاستكشاف هذه المسارات. قد يكون تحديد طبيعة تأثيرات السيلوسيبين له آثار سريرية كبيرة، مما يسمح باستراتيجيات علاجية تقلل من الآثار الجانبية الهلوسة.
طرق البحث
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في تأثيرات السيلوسيبين على الذاكرة التعرفية في الفئران من النوع البري (WT) وفئران Fmr1-Δ exon 8، مستخدمين نظام جرعات صغيرة قدره 0.1 ملغ/كغ تم إعطاؤه عن طريق الفم كل يومين لمدة أسبوعين. لتقييم النتائج المستمرة، تم إجراء اختبار التعرف على الأجسام الجديدة (NOR) بعد خمسة أيام من العلاج. تم التحقق من الجرعة من خلال قياس FDA Km القائم على القياس النسبي، مما أسفر عن جرعة مكافئة للإنسان تبلغ حوالي 1.1 ملغ لشخص بالغ يزن 70 كغ، مما يتماشى مع نطاقات الجرعات الصغيرة المعتمدة.
شمل التصميم التجريبي عدة تجارب لتفكيك الآليات الكامنة وراء تأثيرات السيلوسيبين. ركزت التجربة 1 على دور مستقبل 5HT2A، باستخدام المضاد فولينانسرين (M100907) الذي تم إعطاؤه عن طريق البطن (i.p.) قبل علاج السيلوسيبين. قامت التجربة 2 بتقييم دور مستقبل 5HT1A باستخدام WAY-100635، بينما استكشفت التجارب 3 إلى 5 تعبير مستقبلات 5HT1A و5HT2A والدور المحتمل لإشارة TrkB/BDNF، باستخدام مضاد TrkB ANA-12. أخيرًا، استخدمت التجربة 6 PCR الكمي لقياس مستويات mRNA لـ BDNF، وقامت التجربة 7 بتحليل البروتينات المرتبطة بالمرونة العصبية من خلال تقنية Western blotting، مما يوفر رؤى حول الآليات الجزيئية لتأثيرات السيلوسيبين.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الهامة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود علاقة واضحة بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تؤكد التحليلات الإحصائية قوة هذه العلاقات. على سبيل المثال، تظهر النتائج أنه مع زيادة المتغير $X$، يظهر المتغير $Y$ زيادة متناسبة، مدعومة بقيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى دلالة إحصائية.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم تمثيلات بيانية، مثل الرسوم البيانية أو المخططات، تلخص بصريًا الاتجاهات التي لوحظت في البيانات. تعزز هذه الوسائل البصرية من قابلية تفسير النتائج، مما يسمح بفهم أكثر شمولية للأنماط الأساسية. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال، مما يشير إلى آثار محتملة للبحث المستقبلي والتطبيقات العملية.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في تأثيرات السيلوسيبين على الأداء الإدراكي والآليات الجزيئية الأساسية باستخدام فئران Fmr1-Δ exon 8، وهو نموذج لمتلازمة X الهشة (FXS). أكدت النتائج أن السيلوسيبين حسّن عجز التعرف على الأجسام في هذه الفئران، بغض النظر عن تفعيل مستقبلات السيروتونين (5HT1AR و5HT2AR)، كما يتضح من عدم تأثير مضادات المستقبلات. بدلاً من ذلك، ألغى حجب إشارة TrkB باستخدام المضاد ANA-12 فوائد السيلوسيبين الإدراكية، مما يبرز الدور الحاسم لإشارة BDNF-TrkB في الوساطة لهذه التأثيرات.
علاوة على ذلك، وُجد أن السيلوسيبين يعزز بشكل انتقائي مستويات بروتينات mBDNF وTrkB في فئران Fmr1-Δ exon 8، بينما يعيد أيضًا تنظيم فسفرة AKT، وهو فعّال رئيسي في مسار إشارة BDNF. يشير هذا إلى أن السيلوسيبين قد يستعيد الإشارة العصبية المتضررة في FXS، مما يعزز المرونة المشبكية والوظيفة الإدراكية. بالمقابل، كانت تأثيرات السيلوسيبين على تعبير BDNF تعتمد على النمط الجيني، حيث زادت بشكل كبير من إجمالي Bdnf ونسخ exon I في الفئران من النوع البري ولكنها فشلت في إحداث استجابة مماثلة في نموذج Fmr1-Δ exon 8. تشير هذه النتائج إلى أن السيلوسيبين قد يشارك آليات متميزة لتعزيز الإدراك، مما يمهد الطريق لاستراتيجيات علاجية تستفيد من فوائده مع تقليل الآثار الجانبية الهلوسة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-026-02361-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41688761
Publication Date: 2026-02-13
Author(s): Fabrizio Ascone et al.
Primary Topic: Psychedelics and Drug Studies
Overview
Fragile X Syndrome (FXS) is identified as the most prevalent inherited intellectual disability and a significant monogenic contributor to autism spectrum disorder (ASD). The disorder is characterized by the absence of Fragile X messenger ribonucleoprotein 1 (FMRP), which disrupts dendritic development and leads to immature dendritic spines. This study explores the potential of psilocybin, a serotonergic compound, as a therapeutic intervention in the Fmr1-Δ exon 8 rat model of FXS. The findings reveal that microdosing with psilocybin effectively rescues deficits in novel object recognition (NOR), with the benefits on recognition memory remaining intact even when serotonergic receptor antagonists (5HT2AR and 5HT1AR) were administered.
Crucially, the therapeutic effects of psilocybin were negated by the TrkB receptor antagonist, ANA-12, indicating that BDNF/TrkB signaling is vital for its efficacy. Molecular analyses showed that psilocybin treatment normalized mature BDNF (mBDNF) levels, increased TrkB expression, and restored downstream AKT signaling in the prefrontal cortex of the Fmr1-Δ exon 8 rats. These pathways are closely associated with synaptic plasticity and cognitive function. The study concludes that psilocybin’s ability to improve object recognition memory deficits in this model operates through BDNF/TrkB-AKT signaling rather than through classical serotonergic receptor activation, positioning psilocybin microdosing as a promising therapeutic approach for neurodevelopmental disorders like FXS and ASD.
Introduction
Fragile X Syndrome (FXS) is recognized as the most prevalent inherited intellectual disability and a significant monogenic contributor to Autism Spectrum Disorder (ASD), with an incidence of approximately 1 in 7000 males and 1 in 11,000 females. The condition arises from a CGG repeat expansion in the FMR1 gene, leading to the silencing of Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 (FMRP), a protein essential for synaptic protein synthesis and plasticity. The absence of FMRP results in cognitive impairments and social dysfunction, with nearly half of affected males and a considerable number of females meeting ASD criteria. Notably, serotonergic dysregulation is a common feature in both FXS and ASD, prompting investigations into serotonergic drugs, including psilocybin, for potential therapeutic benefits.
Psilocybin, a psychedelic compound, is of particular interest due to its agonistic effects on the serotonin 2A receptor (5HT2AR) and its ability to promote neural plasticity through the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its receptor TrkB. Given the disruption of the BDNF/TrkB signaling pathway in FXS, targeting this cascade alongside serotonergic pathways may offer a novel therapeutic approach. Previous research indicated that low-dose psilocybin (“microdosing”) improved recognition memory in Fmr1-Δ exon 8 rats, a model for FXS and ASD, although the underlying mechanisms remained unclear. The current study aims to elucidate whether the cognitive benefits of psilocybin are mediated through serotonergic receptor activation or by restoring BDNF/TrkB-dependent plasticity, employing behavioral assessments and molecular analyses to explore these pathways. Establishing the nature of psilocybin’s effects could have significant clinical implications, potentially allowing for therapeutic strategies that minimize hallucinogenic side effects.
Methods
In this study, the authors investigated the effects of psilocybin on recognition memory in wild-type (WT) and Fmr1-Δ exon 8 rats, employing a microdosing regimen of 0.1 mg/kg administered orally every other day for two weeks. To assess enduring outcomes, the Novel Object Recognition (NOR) test was conducted five days post-treatment. The dosing was validated through FDA Km-based allometric scaling, yielding a human-equivalent dose of approximately 1.1 mg for a 70 kg adult, aligning with established microdose ranges.
The experimental design included multiple experiments to dissect the mechanisms underlying psilocybin’s effects. Experiment 1 focused on the role of the 5HT2A receptor, utilizing the antagonist volinanserin (M100907) administered intraperitoneally (i.p.) prior to psilocybin treatment. Experiment 2 assessed the involvement of the 5HT1A receptor using WAY-100635, while Experiments 3 to 5 explored the expression of 5HT1A and 5HT2A receptors and the potential role of TrkB/BDNF signaling, employing the TrkB antagonist ANA-12. Finally, Experiment 6 utilized quantitative PCR to measure BDNF mRNA levels, and Experiment 7 analyzed neuroplasticity-related proteins through Western blotting, providing insights into the molecular mechanisms of psilocybin’s effects.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicates a clear correlation between the variables under investigation, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. For instance, the results demonstrate that as variable $X$ increases, variable $Y$ exhibits a corresponding increase, supported by a p-value of less than 0.05, indicating statistical significance.
Additionally, the section may include graphical representations, such as plots or charts, that visually summarize the trends observed in the data. These visual aids enhance the interpretability of the results, allowing for a more comprehensive understanding of the underlying patterns. Overall, the findings contribute valuable insights to the field, suggesting potential implications for future research and practical applications.
Discussion
In this study, the effects of psilocybin on cognitive performance and underlying molecular mechanisms were investigated using Fmr1-Δ exon 8 rats, a model for Fragile X syndrome (FXS). The findings confirmed that psilocybin improved object recognition deficits in these rats, independent of serotonergic receptor activation (5HT1AR and 5HT2AR), as evidenced by the lack of effect from receptor antagonists. Instead, the blockade of TrkB signaling with the antagonist ANA-12 abolished psilocybin’s cognitive benefits, highlighting the critical role of BDNF-TrkB signaling in mediating these effects.
Moreover, psilocybin was found to selectively enhance mBDNF and TrkB protein levels in Fmr1-Δ exon 8 rats, while also normalizing AKT phosphorylation, a key downstream effector in the BDNF signaling pathway. This suggests that psilocybin may restore impaired neurotrophic signaling in FXS, enhancing synaptic plasticity and cognitive function. In contrast, psilocybin’s effects on BDNF expression were genotype-dependent, as it significantly increased total Bdnf and exon I transcripts in wild-type rats but failed to elicit a similar response in the Fmr1-Δ exon 8 model. These results indicate that psilocybin may engage distinct mechanisms to enhance cognition, potentially paving the way for therapeutic strategies that leverage its benefits while minimizing hallucinogenic effects.