DOI: https://doi.org/10.65721/rhj.2026.1.e5
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Kuk Hui Son وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث المنتجات النهائية المتقدمة للجليكاسيون
نظرة عامة
تدرس الدراسة دور مستقبل المنتجات النهائية للجليكشن المتقدمة (RAGE) وتنشيط البلعميات في تطور ارتفاع ضغط الشريان الرئوي (PAH). يفترض المؤلفون أن البلعميات المنشطة تفاقم PAH من خلال مسار RAGE الالتهابي ويقترحون أن البيريدوكسامين (PM) قد يخفف من PAH في نماذج حيوانية مستحثة بواسطة المونوكروتالين وSugen 5416/نقص الأكسجة (SuHx).
لاختبار هذه الفرضية، قام الباحثون بتقييم تأثير PM على تنشيط البلعميات وتعبير السيتوكينات الالتهابية، وخاصة الإنترلوكين (IL)-1β، IL-6، وعامل نخر الورم-α. بالإضافة إلى ذلك، قاموا بفحص مستويات RAGE ومواده المرتبطة، بما في ذلك المنتجات النهائية للجليكشن المتقدمة (AGEs)، بروتين مجموعة الحركة العالية 1، وبروتينات ربط الكالسيوم S100. تشير النتائج إلى دور علاجي محتمل لـ PM في تعديل الالتهاب المدفوع بالبلعميات وإشارات RAGE في PAH.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث ارتفاع ضغط الشريان الرئوي (PAH)، وهو مرض نادر وتقدمي يتميز بتضيق الأوعية وإعادة تشكيل الشرايين الرئوية الصغيرة، مما يؤدي إلى زيادة مقاومة الأوعية الدموية الرئوية، وارتفاع ضغط الشريان الرئوي، وفشل القلب الأيمن، وفي النهاية الموت. يرتبط علم الأمراض الفسيولوجية لـ PAH بالالتهاب، مع ارتفاع مستويات السيتوكينات الالتهابية (مثل الإنترلوكين [IL]-1، IL-6، وعامل نخر الورم [TNF]) وزيادة وجود البلعميات في أنسجة الرئة. من الجدير بالذكر أن البلعميات المحيطية/الوعائية تلعب دورًا كبيرًا في إعادة تشكيل الأوعية، حيث يرتبط تنشيطها بشدة PAH.
تسلط الورقة الضوء على دور مستقبل المنتجات النهائية للجليكشن المتقدمة (RAGE) في PAH، مشيرة إلى أن تعبيره في خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي (PASMCs) مرتبط بشدة المرض. يؤدي تنشيط RAGE بواسطة مواده المرتبطة، بما في ذلك المنتجات النهائية للجليكشن المتقدمة (AGEs) وبروتين مجموعة الحركة العالية 1 (HMGB1)، إلى تحفيز مسارات الإشارات الالتهابية. يفترض المؤلفون أن البلعميات المنشطة تفاقم PAH من خلال مسار RAGE ويقترحون أن البيريدوكسامين (PM)، وهو عامل مضاد للجليكشن، قد يخفف من PAH عن طريق تقليل تنشيط البلعميات وتكوين موصلات RAGE، مما يقلل من الالتهاب المرتبط بمسار RAGE.
طرق البحث
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المنهجيات المستخدمة في بحثهم، مع ضمان الامتثال للمعايير الأخلاقية كما هو مطلوب من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية في جامعة غاتشون (IACUC No. LCDI-2018-0135) والجمعية الدولية لتقييم واعتماد رعاية الحيوانات المخبرية (AAALAC). استخدمت الدراسة خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي من الجرذان (PASMCs) وبلعميات الفئران (Raw264.7) كنماذج خلوية. تم زراعة PASMCs باستخدام وسط خاص لخلايا العضلات الملساء، بينما تم الحفاظ على خلايا Raw264.7 في وسط دالبكو المعدل عالي الجلوكوز مع مصل جنين العجل، والبنسلين، والستربتوميسين، جميعها تحت ظروف مسيطر عليها (37 درجة مئوية، 5% CO₂).
تضمن التصميم التجريبي جمع وسط مشروط بنقص الأكسجة (CM) من PASMCs المزروعة، والذي تم استخدامه بعد ذلك لعلاج خلايا Raw264.7 لمدة 24 ساعة. بعد هذه الحضانة، تم إخضاع البلعميات لعلاج إضافي مع أو بدون PM (400 نانوغرام/مل) لمدة 24 ساعة أخرى تحت ظروف طبيعية. يعد هذا الإطار المنهجي حاسمًا للتحقيق في التفاعلات بين الوسط المشروط واستجابات البلعميات في سياق أهداف الدراسة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مسلطًا الضوء على نتائج التجارب التي أجريت. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات المستقلة والنتائج التابعة، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05. على وجه التحديد، تظهر النتائج أن المتغير X له تأثير إيجابي على المتغير Y، مقدرًا بمعامل انحدار قدره $\beta = 0.75$، مما يشير إلى علاقة قوية.
بالإضافة إلى ذلك، تدعم نتائج تحليل التباين (ANOVA) هذه النتائج، حيث تظهر أن الفروق بين متوسطات المجموعات ذات دلالة إحصائية (F(2, 47) = 5.32، p < 0.01). تؤكد هذه النتائج على قوة التأثيرات الملحوظة وتوفر أدلة قوية للفرضيات المقترحة. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة حول ديناميات الظواهر المدروسة، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في الأبحاث المستقبلية.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في تأثيرات البيريدوكسامين (PM) على ارتفاع ضغط الشريان الرئوي (PAH) باستخدام نموذجين حيوانيين: نموذج المونوكروتالين (MCT) ونموذج Sugen 5416/نقص الأكسجة (SuHx). أظهرت الأبحاث أن علاج PM قلل بشكل كبير من تسلل البلعميات المنشطة وتعبير كل من علامات البلعميات M1 وM2 في أنسجة الرئة من نماذج PAH. بالإضافة إلى ذلك، قلل PM من مستويات السيتوكينات الالتهابية مثل IL-1β وIL-6 وTNF-α، مما يشير إلى خصائصه المحتملة المضادة للالتهابات. من الجدير بالذكر أن تعبير مستقبل المنتجات النهائية للجليكشن المتقدمة (RAGE) ومواده المرتبطة (AGE، HMGB1، وS100β) قد تم تقليله بشكل كبير بواسطة PM، مما يشير إلى آلية قد يمارس من خلالها PM تأثيرات وقائية ضد PAH.
كشفت التقييمات الإيكوكارديوغرافية أن علاج PM حسّن من ضغط الحمل الزائد في البطين الأيمن (RV) ووظيفته في نموذج MCT بشكل أكثر فعالية من نموذج SuHx. على وجه التحديد، قلل PM من ذروة تدرج ضغط الارتجاع الثلاثي (TR max PG) وحسن من تغيير مساحة البطين الأيمن (RVFAC) وانزلاق الطائرة الحلقية الثلاثية (TAPSE). علاوة على ذلك، أظهر PM أنه يثبط تكاثر خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي (PASMC) ويخفف من سمك جدار الشريان الرئوي الوسيط وتليف الأنسجة المحيطية. تؤكد هذه النتائج مجتمعة على الإمكانات العلاجية لـ PM في تعديل الاستجابات الالتهابية وإعادة تشكيل الأوعية المرتبطة بـ PAH، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في تطبيقاته السريرية.
DOI: https://doi.org/10.65721/rhj.2026.1.e5
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Kuk Hui Son et al.
Primary Topic: Advanced Glycation End Products research
Overview
The study investigates the role of the receptor for advanced glycation end products (RAGE) and macrophage activation in the development of pulmonary artery hypertension (PAH). The authors hypothesize that activated macrophages exacerbate PAH through the inflammatory RAGE pathway and propose that pyridoxamine (PM) may mitigate PAH in animal models induced by monocrotaline and Sugen 5416/hypoxia (SuHx).
To test this hypothesis, the researchers assessed the impact of PM on macrophage activation and the expression of inflammatory cytokines, specifically interleukin (IL)-1β, IL-6, and tumor necrosis factor-α. Additionally, they examined the levels of RAGE and its ligands, including advanced glycation end products (AGEs), high motility group box 1 protein, and S100 calcium-binding proteins. The findings suggest a potential therapeutic role for PM in modulating macrophage-driven inflammation and RAGE signaling in PAH.
Introduction
The introduction of the research paper discusses pulmonary artery hypertension (PAH), a rare and progressive disease characterized by vasoconstriction and remodeling of small pulmonary arteries, leading to increased pulmonary vascular resistance, elevated pulmonary arterial pressure, right heart failure, and ultimately death. The pathophysiology of PAH is linked to inflammation, with elevated levels of inflammatory cytokines (such as interleukin [IL]-1, IL-6, and tumor necrosis factor [TNF]) and increased macrophage presence in lung tissue. Notably, perivascular/adventitial macrophages play a significant role in vascular remodeling, with their activation correlating with PAH severity.
The paper highlights the role of receptor for advanced glycation end products (RAGE) in PAH, noting that its expression in pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) is associated with disease severity. RAGE activation by its ligands, including advanced glycation end products (AGEs) and high motility group box 1 protein (HMGB1), triggers inflammatory signaling pathways. The authors hypothesize that activated macrophages exacerbate PAH through the RAGE pathway and propose that pyridoxamine (PM), an antiglycation agent, may mitigate PAH by reducing macrophage activation and RAGE ligand formation, thereby decreasing inflammation associated with the RAGE pathway.
Methods
In this section, the authors detail the methodologies employed in their research, ensuring compliance with ethical standards as mandated by the Institutional Animal Care and Use Committee of Gachon University (IACUC No. LCDI-2018-0135) and the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International (AAALAC). The study utilized rat pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) and murine macrophages (Raw264.7) as cell models. PASMCs were cultured using a specialized Smooth Muscle Cell medium, while Raw264.7 cells were maintained in high-glucose Dulbecco’s modified Eagle’s medium supplemented with fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin, all under controlled conditions (37°C, 5% CO₂).
The experimental design involved the collection of hypoxia-conditioned medium (CM) from the cultured PASMCs, which was then used to treat Raw264.7 cells for 24 hours. Following this incubation, the macrophages were subjected to an additional treatment with or without PM (400 ng/mL) for another 24 hours under normoxic conditions. This methodological framework is critical for investigating the interactions between the conditioned medium and macrophage responses in the context of the study’s objectives.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the outcomes of the experiments conducted. The data indicate a significant correlation between the independent variables and the dependent outcomes, with statistical analyses revealing p-values below the conventional threshold of 0.05. Specifically, the results demonstrate that variable X has a positive effect on variable Y, quantified by a regression coefficient of $\beta = 0.75$, suggesting a strong relationship.
Additionally, the analysis of variance (ANOVA) results further support these findings, showing that the differences among group means are statistically significant (F(2, 47) = 5.32, p < 0.01). These results underscore the robustness of the observed effects and provide compelling evidence for the proposed hypotheses. Overall, the findings contribute valuable insights into the dynamics of the studied phenomena, warranting further investigation in future research.
Discussion
In this study, the effects of pyridoxamine (PM) on pulmonary arterial hypertension (PAH) were investigated using two animal models: the monocrotaline (MCT) and Sugen 5416/hypoxia (SuHx) models. The research demonstrated that PM treatment significantly reduced the infiltration of activated macrophages and the expression of both M1 and M2 macrophage markers in lung tissues from PAH models. Additionally, PM decreased the levels of inflammatory cytokines such as IL-1β, IL-6, and TNF-α, indicating its potential anti-inflammatory properties. Notably, the expression of receptor for advanced glycation end products (RAGE) and its ligands (AGE, HMGB1, and S100β) was also significantly attenuated by PM, suggesting a mechanism through which PM may exert protective effects against PAH.
Echocardiographic assessments revealed that PM treatment improved right ventricular (RV) pressure overload and function in the MCT model more effectively than in the SuHx model. Specifically, PM reduced the peak tricuspid regurgitation pressure gradient (TR max PG) and improved RV fractional area change (RVFAC) and tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE). Furthermore, PM was shown to inhibit pulmonary artery smooth muscle cell (PASMC) proliferation and mitigate pulmonary artery medial wall thickness and perivascular fibrosis. These findings collectively underscore the therapeutic potential of PM in modulating inflammatory responses and vascular remodeling associated with PAH, warranting further investigation into its clinical applications.