DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-37271-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41577957
تاريخ النشر: 2026-01-23
المؤلف: Shiho Arishima وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات خلايا T والفيروسات الراجعة
نظرة عامة
تدرس الدراسة دور إنزيم ببتيداز يوبكويتين المحدد 10 (USP10) في مسببات مرض التهاب النخاع المرتبط بفيروس سرطان الدم T البشري من النوع 1 (HAM)، وهو مرض عصبي التهابي مزمن يتميز بفقدان الخلايا العصبية في الحبل الشوكي. أظهر تحليل أنسجة الحبل الشوكي من ثمانية مرضى مصابين بـ HAM واثنين من الأصحاء انخفاضًا كبيرًا في تعبير USP10 في خلايا HAM العصبية مقارنة بالأصحاء. وقد ارتبط هذا الانخفاض بزيادة في موت الخلايا العصبية، كما يتضح من ارتفاع مستويات علامات الموت الخلوي (TUNEL، الكاسباز-3 النشط) وانخفاض في كثافة الخلايا العصبية (NeuN)، لا سيما بين الخلايا العصبية الكبيرة.
بالإضافة إلى ذلك، لوحظت مستويات أقل من p62، وهو منظم للاوتوفاجي والموت الخلوي، في المرضى الذين لديهم انخفاض في تعبير USP10 وزيادة في النشاط المميت للخلايا. ومن المثير للاهتمام، أن مريضًا واحدًا حافظ على مستويات USP10 وp62 أظهر فقدانًا طفيفًا في الخلايا العصبية وأعراضًا عصبية خفيفة، مما يشير إلى دور محتمل واقي لـ USP10. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن انخفاض تعبير USP10 قد يساهم في موت الخلايا العصبية وفقدانها في HAM، مما يضع USP10 كعلامة تشخيصية أو تنبؤية محتملة وهدف للتدخلات العلاجية المستقبلية في الالتهاب العصبي الناتج عن الفيروس.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث فيروس سرطان الدم T البشري من النوع 1 (HTLV-1)، وهو فيروس راجعي يصيب حوالي 10-20 مليون فرد على مستوى العالم. يرتبط HTLV-1 بحالات صحية خطيرة، بما في ذلك سرطان الدم T البالغين (ATL) والتهاب النخاع المرتبط بـ HTLV-1 (HAM)، والذي يعد اضطرابًا عصبيًا التهابيًا تقدميًا يتميز بالتهاب مزمن في الجهاز العصبي المركزي. سريريًا، يظهر HAM بأعراض مثل الشلل النصفي التشنجي واضطراب المثانة، مما يؤثر بشكل أساسي على الأطراف السفلية. يكشف الفحص المرضي عن تسلل لمفاوي محيط بالأوعية وفقدان للخلايا العصبية، يشمل بشكل أساسي الخلايا اللمفاوية المصابة بـ HTLV-1 وخلايا اللمفوسيت السامة للخلايا (CTLs)، مما يشير إلى استجابة مناعية مستمرة. ومن الجدير بالذكر أنه لم يتم ملاحظة إصابة مباشرة للخلايا العصبية بواسطة HTLV-1، مما يشير إلى أن الضرر العصبي يتم بشكل أساسي عن طريق المناعة.
تسلط المقدمة الضوء أيضًا على دور إنزيم ببتيداز يوبكويتين المحدد 10 (USP10)، وهو إنزيم يزيل اليوبكويتين ويشارك في عمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك الموت الخلوي والاوتوفاجي. يتم التعبير عن USP10 في أنواع خلايا متعددة، بما في ذلك الخلايا العصبية، وقد تم ربطه بالاضطرابات العصبية التنكسية والالتهابية، مثل مرض باركنسون. تشير الدراسات في المختبر إلى أن نقص USP10 يمكن أن يعزز موت الخلايا العصبية، لا سيما في الخلايا العصبية الدوبامينية المعرضة للدوبامين. على الرغم من الأبحاث الواسعة، لا تزال الآليات الكامنة وراء فقدان الخلايا العصبية في HAM غير مفهومة جيدًا، ولم يتم تطوير علاجات شافية فعالة بعد.
طرق
تحدد قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار البحث. تشمل المنهجية التقنيات المطبقة لجمع البيانات وتحليلها، مثل الاختبارات الإحصائية أو النماذج الحاسوبية، والتي تعتبر ضرورية للتحقق من النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم إعداد التجربة، بما في ذلك ظروف التحكم وأي متغيرات تم التلاعب بها خلال الدراسة. يتم التأكيد على صرامة الطرق لدعم موثوقية النتائج، والتي تعتبر أساسية لاستخلاص استنتاجات ذات مغزى من البحث. بشكل عام، يعمل هذا القسم كأساس حاسم لفهم كيفية إجراء الدراسة والأساس لنتائجها.
نتائج
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المنهجيات المستخدمة لتقييم نتائج التلوين المتعلقة بعلامات الخلايا العصبية في القرن الأمامي للحبل الشوكي. تم استخدام تصنيف شبه كمي لتعبيرات USP10 وp62، مع تصنيف شدة التلوين على أنها ‘2’ للقوية، و’1′ للمتوسطة، و’0′ للضعيفة. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم وتقدير تكرار الخلايا العصبية الإيجابية للكاسباز-3 النشط على مقياس من ‘3’ للتكرار العالي، و’2′ للتكرار المتوسط، و’1′ للتكرار المنخفض داخل المادة الرمادية للقرن الأمامي.
شملت التحليلات الكمية العد اليدوي للخلايا العصبية الإيجابية لـ NeuN عند تكبير ×100، مع أخذ العد من ثلاثة مجالات مختارة عشوائيًا في مناطق كثيفة بالخلايا العصبية. تم إجراء التقييمات بطريقة مزدوجة التعمية من قبل باحثين مستقلين لضمان الموضوعية. تم إجراء التصوير باستخدام ميكروسكوب OLYMPUS BX43، وتم التقاط الصور الرقمية باستخدام برنامج cellSens Standard، مما يسهل التوثيق الدقيق لنتائج التلوين.
مناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون دور إنزيم ببتيداز يوبكويتين المحدد 10 (USP10) في فقدان الخلايا العصبية المرتبط بالتهاب النخاع المرتبط بـ HTLV-1 (HAM) من خلال تحليل أنسجة الحبل الشوكي من مرضى HAM والأصحاء (HCs). وجدوا أن تعبير USP10 كان منخفضًا بشكل ملحوظ في حبال المرضى المصابين بـ HAM، مما يرتبط بزيادة في موت الخلايا العصبية كما يتضح من اختبارات TUNEL واختبارات الكاسباز-3 النشط. تشير البيانات إلى وجود علاقة عكسية محتملة بين مستويات USP10 والنشاط المميت للخلايا، حيث يرتبط انخفاض تعبير USP10 بمعدلات أعلى من فقدان الخلايا العصبية، كما يتضح من انخفاض عدد الخلايا العصبية الإيجابية لـ NeuN. ومن الجدير بالذكر أن مريضًا واحدًا حافظ على تعبير USP10 أظهر فقدانًا طفيفًا في الخلايا العصبية وأعراضًا سريرية أخف، مما يشير إلى دور واقي عصبي لـ USP10 في سياق الالتهاب العصبي المزمن.
بالإضافة إلى ذلك، سلطت الدراسة الضوء على علاقة تعاونية بين USP10 وp62، وهو بروتين يشارك في تنظيم الاوتوفاجي والموت الخلوي. تم ربط انخفاض مستويات كلا البروتينين بزيادة في موت الخلايا العصبية وفقدان كثافة الخلايا العصبية في مرضى HAM. تؤكد النتائج على أهمية المسارات المرتبطة بـ USP10 في تعزيز بقاء الخلايا العصبية وسط الالتهاب المزمن وتقترح أن USP10 قد يكون هدفًا تشخيصيًا أو علاجيًا محتملاً في الأمراض العصبية الالتهابية الناتجة عن الفيروس. ومع ذلك، يحذر المؤلفون من أن استنتاجاتهم تستند إلى حجم عينة صغير وتحليلات استكشافية، مما يتطلب مزيدًا من التحقيق لتحديد السببية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-37271-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41577957
Publication Date: 2026-01-23
Author(s): Shiho Arishima et al.
Primary Topic: T-cell and Retrovirus Studies
Overview
The study investigates the role of ubiquitin-specific peptidase 10 (USP10) in the pathogenesis of Human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy (HAM), a chronic neuroinflammatory disease marked by spinal cord neuronal loss. An analysis of spinal cord tissues from eight HAM patients and two healthy controls revealed a significant reduction in USP10 expression in HAM neurons compared to healthy controls. This downregulation correlated with increased neuronal apoptosis, as indicated by elevated levels of apoptotic markers (TUNEL, active caspase-3) and a decrease in neuronal density (NeuN), particularly among large neurons.
Additionally, lower levels of p62, a regulator of autophagy and apoptosis, were observed in patients with diminished USP10 expression and heightened apoptotic activity. Interestingly, one patient with preserved USP10 and p62 levels exhibited minimal neuronal loss and mild neurological symptoms, suggesting a potential protective role of USP10. Overall, the findings indicate that decreased USP10 expression may contribute to neuronal apoptosis and loss in HAM, positioning USP10 as a potential diagnostic or prognostic marker and a target for future therapeutic interventions in virus-induced neuroinflammation.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1), a retrovirus that infects an estimated 10-20 million individuals globally. HTLV-1 is associated with serious health conditions, including adult T-cell leukemia (ATL) and HTLV-1-associated myelopathy (HAM), the latter being a progressive neuroinflammatory disorder characterized by chronic central nervous system inflammation. Clinically, HAM presents with symptoms such as spastic paraparesis and bladder dysfunction, primarily affecting the lower extremities. Pathological examination reveals perivascular lymphocytic infiltration and neuronal loss, predominantly involving HTLV-1-infected lymphocytes and cytotoxic T lymphocytes (CTLs), indicating an ongoing immune response. Notably, direct infection of neurons by HTLV-1 has not been observed, suggesting that neuronal damage is primarily immune-mediated.
The introduction further highlights the role of Ubiquitin-specific peptidase 10 (USP10), a deubiquitinating enzyme involved in various cellular processes, including apoptosis and autophagy. USP10 is expressed in multiple cell types, including neurons, and has been linked to neurodegenerative and neuroinflammatory disorders, such as Parkinson’s disease. In vitro studies indicate that depletion of USP10 can enhance neuronal apoptosis, particularly in dopaminergic neurons exposed to dopamine. Despite extensive research, the mechanisms underlying neuronal loss in HAM remain poorly understood, and effective curative therapies are yet to be developed.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the research. The methodology encompasses the techniques applied for data collection and analysis, such as statistical tests or computational models, which are crucial for validating the findings.
Additionally, the section may describe the experimental setup, including control conditions and any variables manipulated during the study. The rigor of the methods is emphasized to support the reliability of the results, which are essential for drawing meaningful conclusions from the research. Overall, this section serves as a critical foundation for understanding how the study was conducted and the basis for its findings.
Results
In this section, the authors detail the methodologies employed for evaluating staining results related to neuronal markers in the anterior horn of the spinal cord. Semi-quantitative grading was utilized for USP10 and p62 expressions, with staining intensity categorized as ‘2’ for strong, ‘1’ for moderate, and ‘0’ for weak. Additionally, the frequency of active caspase-3-positive neurons was assessed and graded on a scale of ‘3’ for high, ‘2’ for moderate, and ‘1’ for low frequency within the anterior horn gray matter.
Quantitative analysis involved manual counting of NeuN-positive neurons at a magnification of ×100, with counts taken from three randomly selected fields in neuron-dense areas. The evaluations were conducted in a blinded manner by two independent researchers to ensure objectivity. The imaging was performed using an OLYMPUS BX43 microscope, and digital images were captured with cellSens Standard software, facilitating accurate documentation of the staining results.
Discussion
In this study, the authors investigated the role of ubiquitin-specific protease 10 (USP10) in neuronal loss associated with HTLV-1-associated myelopathy (HAM) by analyzing spinal cord tissues from HAM patients and healthy controls (HCs). They found that USP10 expression was significantly reduced in the spinal cords of HAM patients, correlating with increased neuronal apoptosis as evidenced by TUNEL and active caspase-3 assays. The data indicated a potential inverse relationship between USP10 levels and apoptotic activity, with lower USP10 expression associated with higher rates of neuronal loss, as reflected in decreased NeuN-positive neuron counts. Notably, one patient with preserved USP10 expression exhibited minimal neuronal loss and milder clinical symptoms, suggesting a neuroprotective role for USP10 in the context of chronic neuroinflammation.
Additionally, the study highlighted a cooperative relationship between USP10 and p62, a protein involved in autophagy and apoptosis regulation. Reduced levels of both proteins were linked to increased neuronal apoptosis and loss of neuronal density in HAM patients. The findings underscore the importance of USP10-related pathways in mediating neuronal survival amidst chronic inflammation and suggest that USP10 may serve as a potential diagnostic or therapeutic target in virus-induced neuroinflammatory diseases. However, the authors caution that their conclusions are based on a small sample size and exploratory analyses, warranting further investigation to establish causality.