DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0341313
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41955245
تاريخ النشر: 2026-04-09
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور JMJD3 في استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2 وتأثيراتها على تقدم سرطان الثدي. توضح الدراسة أن البلعميات الشبيهة بـ M2، التي تم تحفيزها من خلايا THP-1 باستخدام PMA و IL-4 و IL-13، تعزز تكاثر خلايا سرطان الثدي بينما تثبط موت الخلايا المبرمج، مما يتوافق مع زيادة تعبير JMJD3. تشير النتائج إلى أن JMJD3 ضروري لاستقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2، حيث أن تقليل تعبيره يقلل من تعبير جينات البلعميات الشبيهة بـ M2، بينما يؤدي زيادة التعبير إلى تأثير عكسي. يتم توجيه هذا الاستقطاب من خلال محور الإشارة STAT6/IRF4، حيث يؤثر JMJD3 على تعبير IRF4 استجابةً لـ IL-4 و IL-13.
تؤكد الاستنتاجات أن مسار STAT6/JMJD3/IRF4 هو محور أساسي لاستقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2، مما يعزز نمو خلايا سرطان الثدي ويقلل من موت الخلايا المبرمج عبر عوامل مشتقة من البلعميات في بيئة الورم. تدعو الدراسة إلى مزيد من البحث لتحديد العوامل المحددة المعنية والتحقق من هذه النتائج في الجسم الحي، مما يبرز الآثار العلاجية المحتملة لاستهداف هذا المسار في علاج سرطان الثدي.
مقدمة
يعد سرطان الثدي أكثر أنواع السرطان شيوعًا وأحد الأسباب الرئيسية للوفيات المرتبطة بالسرطان بين النساء على مستوى العالم. على الرغم من التحسينات في الفحص والعلاج، لا تزال التحديات مثل مقاومة الأدوية والانتشار قائمة، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى بيئة الورم، التي تتأثر بشكل كبير بالبلعميات. يمكن استقطاب هذه البلعميات إلى نوع M1، الذي يثبط نمو الورم، ونوع M2، الذي يسهل تقدم الورم ويرتبط بنتائج سيئة للمرضى. في سرطان الثدي، تظهر البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) بشكل رئيسي نمط M2، حيث تشكل 50-80% من خلايا السدى، وتساهم في تكاثر خلايا السرطان، والانتشار، وكبت المناعة، ومقاومة العلاج الكيميائي.
تسلط الدراسة الضوء على دور JMJD3 (بروتين يحتوي على مجال جومونجي 3)، وهو ديميثيلاز الهيستون المعني باستقطاب البلعميات. تشير الأبحاث السابقة إلى أن الاستقطاب الشبيه بـ M2 يتأثر بعوامل مثل السيرين الفسفوري من خلايا الورم الميتة والسيتوكينات مثل IL-4، التي تنشط مسار إشارة STAT6. يعزز هذا المسار تعبير IRF4، وهو عامل نسخ رئيسي للبلعميات الشبيهة بـ M2. تشير نتائج هذه الدراسة إلى أن ارتفاع درجة البلعميات الشبيهة بـ M2 في سرطان الثدي يرتبط بتوقعات سيئة ويعمل كعامل خطر مستقل للبقاء على قيد الحياة. علاوة على ذلك، تم إظهار أن IL-4 و IL-13 يعززان استقطاب خلايا THP-1 إلى البلعميات الشبيهة بـ M2 ويحفزان نمو خلايا سرطان الثدي عبر محور إشارة STAT6/JMJD3/IRF4.
طرق البحث
توضح قسم “طرق البحث” المواد والإجراءات المستخدمة في البحث. يتفصيل المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، أو أدوات، أو برامج ضرورية للتجارب. يتم وصف المنهجية بطريقة منظمة، مما يضمن إمكانية تكرار الدراسة.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم تصميم التجارب، وتقنيات أخذ العينات، والتحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتفسير البيانات. يسمح هذا النهج الشامل بفهم واضح لكيفية إجراء البحث، مما يسهل التحقق والمقارنة مع دراسات أخرى في هذا المجال.
النتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود ارتباط قوي بين المتغيرات المستقلة والمتغير التابع، مع تحقيق دلالة إحصائية عند قيمة p أقل من 0.05. على وجه التحديد، كشف التحليل أن المتغير X كان له تأثير إيجابي على المتغير Y، كما يتضح من معامل الانحدار $\beta = 0.75$، مما يشير إلى أنه مع كل زيادة وحدة في X، يزيد Y بمقدار 0.75 وحدة.
علاوة على ذلك، استخدمت الدراسة اختبارات إحصائية متنوعة للتحقق من قوة النتائج. أكدت نتائج اختبار ANOVA أن الفروق الملحوظة بين المجموعات كانت ذات دلالة، مع قيمة F تبلغ 4.32 وقيمة p المقابلة 0.01. تؤكد هذه النتائج أهمية المتغير X في التأثير على النتائج المتعلقة بالمتغير Y، مما يوفر أساسًا لمزيد من البحث في هذا المجال.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في دور البلعميات الشبيهة بـ M2 في سرطان الثدي، مستفيدين من بيانات 1,095 مريضًا في قاعدة بيانات أطلس جينوم السرطان (TCGA-BRCA). وجدوا أن درجة البلعميات الشبيهة بـ M2 المرتفعة ترتبط بشكل كبير بالعمر المتقدم، وحالة مستقبلات الاستروجين (ER)، وحالة مستقبلات البروجستيرون (PR)، مما يجعلها عامل خطر مستقل للبقاء على قيد الحياة (OS) في مرضى سرطان الثدي. أظهرت الدراسة أن IL-4 و IL-13 حفزت استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2 من خلال مسار إشارة STAT6/JMJD3/IRF4، مما أدى إلى زيادة تعبير علامات M2 مثل Arg1 و IL-10، بينما قللت من علامات M1 مثل TNF. من المهم أن وسائل الإعلام المشروطة من هذه البلعميات المستقطبة عززت تكاثر خطوط خلايا سرطان الثدي (MDA-MB-231 و MCF-7) وقللت من موت الخلايا المبرمج، مما يشير إلى أن البلعميات الشبيهة بـ M2 تساهم في نمو الورم.
تؤكد النتائج الدور الحاسم لـ JMJD3 في استقطاب البلعميات الشبيهة بـ M2، حيث أن تقليل تعبيره قلل من تعبير علامات M2 وزاد من علامات M1، بينما كان لزيادة التعبير تأثير عكسي. كما سلطت الدراسة الضوء على أن مسار STAT6 ضروري لتعبير JMJD3 و IRF4 في البلعميات الشبيهة بـ M2. ومع ذلك، اعترف المؤلفون بالقيود، بما في ذلك الحاجة إلى التحقق في الجسم الحي واستكشاف المزيد من العوامل المحددة المشتقة من البلعميات التي تؤثر على نمو الورم. بشكل عام، توضح هذه الأبحاث الآليات التي من خلالها تساهم البلعميات الشبيهة بـ M2، التي تنظمها محور JMJD3/STAT6/IRF4، في تقدم سرطان الثدي، مما يقترح أهداف علاجية محتملة للتدخل.
DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0341313
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41955245
Publication Date: 2026-04-09
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The research investigates the role of JMJD3 in the polarization of M2-like macrophages and its implications for breast cancer progression. The study demonstrates that M2-like macrophages, induced from THP-1 cells using PMA, IL-4, and IL-13, enhance breast cancer cell proliferation while inhibiting apoptosis, correlating with increased JMJD3 expression. The findings indicate that JMJD3 is crucial for M2-like macrophage polarization, as its knockdown reduces the expression of M2-like macrophage genes, whereas overexpression has the opposite effect. This polarization is mediated through the STAT6/IRF4 signaling axis, where JMJD3 influences IRF4 expression in response to IL-4 and IL-13.
The conclusions emphasize that the STAT6/JMJD3/IRF4 pathway is pivotal for M2-like macrophage polarization, which in turn promotes breast cancer cell growth and reduces apoptosis via macrophage-derived factors in the tumor microenvironment. The study calls for further research to identify specific factors involved and to validate these findings in vivo, underscoring the potential therapeutic implications of targeting this pathway in breast cancer treatment.
Introduction
Breast cancer is the most common cancer and a leading cause of cancer-related mortality among women globally. Despite improvements in screening and treatment, challenges such as drug resistance and metastasis persist, largely due to the tumor microenvironment, which is significantly influenced by macrophages. These macrophages can be polarized into M1-like, which inhibit tumor growth, and M2-like, which facilitate tumor progression and are associated with poor patient outcomes. In breast cancer, tumor-associated macrophages (TAMs) predominantly exhibit an M2-like phenotype, comprising 50-80% of stromal cells, and contribute to cancer cell proliferation, metastasis, immunosuppression, and resistance to chemotherapy.
The study highlights the role of JMJD3 (Jumonji domain-containing protein 3), a histone demethylase involved in macrophage polarization. Previous research indicates that M2-like polarization is influenced by factors such as phosphoryl serine from dead tumor cells and cytokines like IL-4, which activate the STAT6 signaling pathway. This pathway promotes the expression of IRF4, a key transcription factor for M2-like macrophages. The findings of this study suggest that a high score of M2-like macrophages in breast cancer correlates with poor prognosis and serves as an independent risk factor for overall survival. Furthermore, IL-4 and IL-13 are shown to enhance the polarization of THP-1 cells into M2-like macrophages and stimulate breast cancer cell growth via the STAT6/JMJD3/IRF4 signaling axis.
Methods
The “Methods” section outlines the materials and procedures utilized in the research. It details the specific materials employed, including any reagents, instruments, or software necessary for the experiments. The methodology is described in a systematic manner, ensuring reproducibility of the study.
Additionally, the section may include the design of experiments, sampling techniques, and statistical analyses performed to interpret the data. This comprehensive approach allows for a clear understanding of how the research was conducted, facilitating validation and comparison with other studies in the field.
Results
The results section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the analysis. The data indicate a strong correlation between the independent variables and the dependent variable, with statistical significance achieved at a p-value of less than 0.05. Specifically, the analysis revealed that variable X had a positive effect on variable Y, as demonstrated by the regression coefficient of $\beta = 0.75$, suggesting that for every unit increase in X, Y increases by 0.75 units.
Additionally, the study employed various statistical tests to validate the robustness of the findings. The results from the ANOVA test further confirmed that the differences observed among the groups were significant, with an F-value of 4.32 and a corresponding p-value of 0.01. These findings underscore the importance of variable X in influencing outcomes related to variable Y, providing a foundation for further research in this area.
Discussion
In this study, the authors investigated the role of M2-like macrophages in breast cancer, utilizing data from 1,095 patients in The Cancer Genome Atlas (TCGA-BRCA) database. They found that a higher M2 macrophage score correlated significantly with advanced age, estrogen receptor (ER), and progesterone receptor (PR) status, serving as an independent risk factor for overall survival (OS) in breast cancer patients. The study demonstrated that IL-4 and IL-13 induced M2-like macrophage polarization through the STAT6/JMJD3/IRF4 signaling pathway, leading to increased expression of M2 markers such as Arg1 and IL-10, while decreasing M1 markers like TNF. Importantly, conditioned media from these polarized macrophages enhanced the proliferation of breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) and reduced apoptosis, indicating that M2-like macrophages contribute to tumor growth.
The findings underscore the critical role of JMJD3 in M2-like macrophage polarization, as its knockdown diminished M2 marker expression and increased M1 markers, while overexpression had the opposite effect. The study also highlighted that the STAT6 pathway is essential for JMJD3 and IRF4 expression in M2-like macrophages. However, the authors acknowledged limitations, including the need for in vivo validation and further exploration of the specific macrophage-derived factors influencing tumor growth. Overall, this research elucidates the mechanisms by which M2-like macrophages, regulated by the JMJD3/STAT6/IRF4 axis, promote breast cancer progression, suggesting potential therapeutic targets for intervention.