DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-026-04093-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42135307
تاريخ النشر: 2026-05-14
المؤلف: Tao Ye وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة دور 1-deoxysphinganine (deoxySO)، وهو سيفنجوليبيد عصبي سام، في مسببات مرض الزهايمر (AD) من خلال التركيز على تأثيراته على تنشيط الخلايا الدبقية وإعادة برمجة الجليكوليز. تم العثور على مستويات مرتفعة من deoxySO في مصل الدم لدى مرضى AD، مما يتوافق إيجابياً مع ضعف الإدراك. في نماذج الفئران APP/PS1، كانت مستويات deoxySO في الدماغ المرتفعة مرتبطة بتفاقم العجز الإدراكي وتراكم لويحات الأميلويد-بيتا (Aβ). علاوة على ذلك، زادت مكملات deoxySO من تنشيط الخلايا الدبقية والاستجابات الالتهابية، كما يتضح من زيادة التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتنشيط مسارات الإشارات NF-κB/NLRP3.
تسلط الأبحاث الضوء على deoxySO كعامل حيوي استقلابي حاسم يعزز التحول الجليكولي في الخلايا الدبقية، والذي يتميز بزيادة التعبير عن إنزيمات جليكوليز رئيسية مثل هيكسوكيناز 2 (HK2)، لاكتات ديهيدروجيناز A (LDHA)، كيناز البيروفات M2 (PKM2)، وناقل الجلوكوز 1 (GLUT1)، إلى جانب انخفاض نسبة NAD⁺/NADH. تشير هذه النتائج إلى أن استهداف المسارات الاستقلابية المعتمدة على deoxySO قد يقدم استراتيجية علاجية جديدة لتخفيف الالتهاب العصبي والانحدار الإدراكي في AD. هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية لاستكشاف آثار إعادة برمجة الجليكوليز الناتجة عن deoxySO في وظيفة الخلايا الدبقية ومرض AD.
مقدمة
مرض الزهايمر (AD) هو اضطراب عصبي تنكسي معقد يتميز بانحدار إدراكي تدريجي، مع مسببات متعددة العوامل تشمل تجميع الأميلويد-β (Aβ)، الالتهاب العصبي، وتأثيرات بيئية. إحدى الميزات المرضية الهامة في AD هي تنشيط الخلايا الدبقية، وهي الخلايا المناعية الرئيسية في الجهاز العصبي المركزي، التي تخضع لإعادة برمجة استقلابية في ظل الظروف التنكسية العصبية. تشمل هذه إعادة البرمجة تحولاً من الفسفرة التأكسدية إلى الجليكوليز، مما يؤدي إلى زيادة استهلاك الجلوكوز وإنتاج اللاكتات، والدهون، والسكسينات، مما يدفع الخلايا الدبقية نحو حالة مؤيدة للالتهابات تفاقم الالتهاب العصبي والتنكس العصبي.
تشير النتائج الحديثة إلى أن استقلاب السيفنجوليبيد (SL) غير الطبيعي يلعب دوراً حاسماً في تقدم AD، مع تسليط الضوء بشكل خاص على 1-deoxysphinganine (deoxySO) كنوع سام عصبي قد يساهم في مسببات المرض. تم ملاحظة مستويات مرتفعة من deoxy-ceramide، وهو مشتق من deoxySO، لدى مرضى AD، مما يتوافق مع زيادة تركيزات Aβ42. يتم إنتاج deoxySO من خلال النشاط الشاذ لإنزيم سيرين بالميتويلترانسفيراز، مما يؤدي إلى اضطرابات في مسار تخليق L-serine وزيادات لاحقة في مستويات deoxySO، مما قد يزيد من تفاقم تقدم AD. تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف دور deoxySO في تنظيم إعادة برمجة الجليكوليز في الخلايا الدبقية وآثارها على الالتهاب العصبي في AD، مع افتراض أن deoxySO يعزز تنشيط الخلايا الدبقية من خلال التحولات الاستقلابية التي تزيد من الاستجابات الالتهابية ونتائج المرض.
طرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك مصادرها وأي مواصفات ذات صلة، لضمان إمكانية إعادة الإنتاج. تشمل المنهجية إعداد التجربة، بما في ذلك الظروف التي أجريت فيها التجارب، والتقنيات المطبقة لجمع البيانات وتحليلها.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم أي طرق إحصائية تم استخدامها لتفسير النتائج، بما في ذلك البرامج المستخدمة للتحليل والمعايير المستخدمة لتحديد الأهمية. يضمن هذا النهج الشامل أن يمكن التحقق من النتائج وإعادة إنتاجها من قبل باحثين آخرين في المجال.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في دور deoxySO في تقدم مرض الزهايمر (AD)، مما كشف عن ارتباطه الكبير بضعف الإدراك لدى كل من مرضى AD وفئران APP/PS1. كانت مستويات مصل الدم المرتفعة من deoxySO مرتبطة إيجابياً بشدة العجز الإدراكي، مما يشير إلى مساهمته المرضية في AD. تشير النتائج إلى أن deoxySO يزيد من تنشيط الخلايا الدبقية والاستجابات الالتهابية، كما يتضح من زيادة مستويات العلامات المؤيدة للالتهابات مثل iNOS، Cox-2، وTNF-α، إلى جانب تنشيط مسار الإشارات NF-κB/NLRP3. ومن الجدير بالذكر أن علاج deoxySO قلل من التعبير عن علامة الخلايا الدبقية المرتبطة بالمرض TREM2، والتي تعتبر حاسمة لوظيفة الخلايا الدبقية في إزالة لويحات Aβ.
بالإضافة إلى ذلك، كشفت تسلسلات RNA أن deoxySO يعزز إعادة برمجة الجليكوليز في الخلايا الدبقية، والتي تتميز بزيادة التعبير عن إنزيمات الجليكوليز (مثل HK2، LDHA، PKM2) وانخفاض نسبة NAD⁺/NADH. يدعم هذا التحول الاستقلابي حالة مؤيدة للالتهابات، مما يزيد من الالتهاب العصبي والتنكس العصبي في AD. تسلط الدراسة الضوء على deoxySO كعامل استقلابي رئيسي لتنشيط الخلايا الدبقية وتقترح إمكانيته كهدف علاجي لتخفيف الالتهاب العصبي في AD. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على التدخلات التي تستهدف التغيرات الاستقلابية الناتجة عن deoxySO للتحقق من هذه النتائج واستكشاف آثارها على علاج AD.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-026-04093-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42135307
Publication Date: 2026-05-14
Author(s): Tao Ye et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
This study investigates the role of 1-deoxysphinganine (deoxySO), a neurotoxic sphingolipid, in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD) by focusing on its effects on microglial activation and glycolytic reprogramming. Elevated serum levels of deoxySO were found in AD patients, correlating positively with cognitive impairment. In APP/PS1 mouse models, increased cerebral deoxySO levels were associated with exacerbated cognitive deficits and amyloid-beta (Aβ) plaque accumulation. Furthermore, deoxySO supplementation heightened microglial activation and inflammatory responses, as evidenced by enhanced expression of pro-inflammatory cytokines and activation of NF-κB/NLRP3 signaling pathways.
The research highlights deoxySO as a critical metabolic driver that promotes a glycolytic shift in microglia, characterized by increased expression of key glycolytic enzymes such as hexokinase 2 (HK2), lactate dehydrogenase A (LDHA), pyruvate kinase M2 (PKM2), and glucose transporter 1 (GLUT1), alongside a reduced NAD⁺/NADH ratio. These findings suggest that targeting deoxySO-mediated metabolic pathways may offer a novel therapeutic strategy for mitigating neuroinflammation and cognitive decline in AD. Future studies are warranted to further explore the implications of deoxySO-induced glycolytic reprogramming in microglial function and AD pathology.
Introduction
Alzheimer’s disease (AD) is a complex neurodegenerative disorder characterized by progressive cognitive decline, with a multifactorial etiology that includes amyloid-β (Aβ) aggregation, neuroinflammation, and environmental influences. A significant pathological feature of AD is the activation of microglia, the central nervous system’s primary immune cells, which undergo metabolic reprogramming under neurodegenerative conditions. This reprogramming involves a shift from oxidative phosphorylation to glycolysis, leading to increased glucose consumption and the production of lactate, lipids, and succinate, ultimately driving microglia toward a pro-inflammatory state that exacerbates neuroinflammation and neurodegeneration.
Recent findings suggest that abnormal sphingolipid (SL) metabolism plays a critical role in AD progression, particularly highlighting 1-deoxysphinganine (deoxySO) as a neurotoxic species that may contribute to the disease’s pathogenesis. Elevated levels of deoxy-ceramide, a derivative of deoxySO, have been observed in AD patients, correlating with increased Aβ42 concentrations. DeoxySO is produced through the aberrant activity of serine palmitoyltransferase, leading to disruptions in the L-serine biosynthesis pathway and subsequent increases in deoxySO levels, which may further aggravate AD progression. This study aims to explore the role of deoxySO in regulating microglial glycolytic reprogramming and its implications for neuroinflammation in AD, hypothesizing that deoxySO enhances microglial activation through metabolic shifts that worsen inflammatory responses and disease outcomes.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including their sources and any relevant specifications, ensuring reproducibility. The methodology encompasses the experimental setup, including the conditions under which the experiments were conducted, and the techniques applied for data collection and analysis.
Additionally, the section may describe any statistical methods utilized to interpret the results, including the software used for analysis and the criteria for significance. This comprehensive approach ensures that the findings can be validated and replicated by other researchers in the field.
Discussion
In this study, the role of deoxySO in Alzheimer’s disease (AD) progression was investigated, revealing its significant association with cognitive impairment in both AD patients and APP/PS1 mice. Elevated serum levels of deoxySO correlated positively with the severity of cognitive deficits, suggesting its pathological contribution to AD. The findings indicate that deoxySO exacerbates microglial activation and inflammatory responses, as evidenced by increased levels of pro-inflammatory markers such as iNOS, Cox-2, and TNF-α, alongside activation of the NF-κB/NLRP3 signaling pathway. Notably, deoxySO treatment reduced the expression of the disease-associated microglial marker TREM2, which is crucial for microglial function in Aβ plaque clearance.
Additionally, RNA sequencing revealed that deoxySO promotes glycolytic metabolic reprogramming in microglia, characterized by enhanced expression of glycolytic enzymes (e.g., HK2, LDHA, PKM2) and a reduced NAD⁺/NADH ratio. This metabolic shift supports a pro-inflammatory state, further driving neuroinflammation and neurodegeneration in AD. The study highlights deoxySO as a key metabolic driver of microglial activation and suggests its potential as a therapeutic target for mitigating neuroinflammation in AD. Future research should focus on interventions targeting deoxySO-induced metabolic changes to validate these findings and explore their implications for AD treatment.