DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1706091
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41561063
تاريخ النشر: 2026-01-05
المؤلف: Shuwei Weng وآخرون
الموضوع الرئيسي: تمثيل الدهون والاضطرابات
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة أهمية بروتين أنجيوبوينتين-مثل 3 (ANGPTL3) كهدف علاجي لتقليل المخاطر القلبية الوعائية المتبقية لدى المرضى الذين، على الرغم من تحقيق أهداف كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C)، لا يزالون يظهرون بروتينات دهنية غنية بالدهون الثلاثية مرتفعة. يتم إفراز ANGPTL3 بواسطة الكبد، ويلعب دورًا حاسمًا في استقلاب البروتينات الدهنية من خلال تثبيط ليباز البروتين الدهني وليباز البطانة، مما يؤثر على مستويات الدهون الثلاثية وLDL-C وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة. تشير الأدلة من علم الوراثة البشرية والدراسات الدوائية إلى أن تثبيط ANGPTL3 يمكن أن يؤدي إلى تحسين ملفات الدهون وتقليل البروتينات الدهنية المحتوية على الأبوليبوبروتين B، مما يعمل بشكل مستقل عن نشاط مستقبلات LDL.
تسلط الخاتمة الضوء على أن تثبيط ANGPTL3 يعالج بشكل فعال جانبين حاسمين من إدارة الدهون: فهو يقلل من إمدادات البروتينات الدهنية من الأعلى ويعزز إزالة المتبقيات. لقد أظهرت هذه الطريقة العلاجية قيمة سريرية، خاصة لدى المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل (HoFH) الذين لديهم وظيفة محدودة لمستقبلات LDL، مما يشير إلى طريق واعد للوقاية القلبية الوعائية واستراتيجيات إدارة الدهون.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التحدي الكبير الذي يشكله مرض القلب والأوعية الدموية (CVD) للصحة العامة، والذي يتحمل مسؤولية أكثر من 30% من الوفيات العالمية، حيث يعتبر مرض القلب والأوعية الدموية التصلبي (ASCVD) شائعًا بشكل خاص. تشير التوقعات إلى زيادة كبيرة في الوفيات المرتبطة بـ CVD، من 20.5 مليون وفاة في 2025 إلى 35.6 مليون بحلول 2050. تم تحديد اضطراب الدهون، وخاصة ارتفاع كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) والدهون الثلاثية (TG)، كعامل خطر رئيسي لـ ASCVD. تؤكد الإرشادات الحالية على إدارة LDL-C من خلال علاج الستاتين؛ ومع ذلك، تستمر المخاطر القلبية الوعائية المتبقية حتى عند تحقيق أهداف LDL-C، مما يستدعي استكشاف أهداف علاجية إضافية.
ركزت الأبحاث الحديثة على بروتين أنجيوبوينتين-مثل 3 (ANGPTL3)، الذي يلعب دورًا حاسمًا في استقلاب الدهون من خلال تثبيط ليباز البروتين الدهني وليباز البطانة، مما يؤثر على مستويات TG وLDL-C. تشير الدراسات الجينية إلى أن الأفراد الذين لديهم طفرات فقدان الوظيفة في ANGPTL3 يظهرون مستويات دهون أقل وانخفاض في خطر ASCVD، مما يشير إلى أن تثبيط ANGPTL3 يمكن أن يكون استراتيجية واعدة لتقليل خطر القلب والأوعية الدموية. أظهرت جهود تطوير الأدوية الجارية، بما في ذلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والأوليغونيوكليوتيدات المضادة التي تستهدف ANGPTL3، تأثيرات واعدة في خفض الدهون، حيث تم بالفعل الموافقة على إيفيناكوماب لعلاج فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل. تهدف المقالة إلى مراجعة الأدوار الفسيولوجية وآليات ANGPTL3، وتقديم رؤى لتطوير الأدوية المستقبلية وتطبيقها المحتمل في الوقاية والعلاج من CVD.
نقاش
تلعب عائلة أنجيوبوينتين-مثل (ANGPTL)، التي تتكون من ثمانية أعضاء (ANGPTL1-8)، أدوارًا حاسمة في عمليات فسيولوجية متنوعة، بما في ذلك الالتهاب، وتكوين الأوعية، واستقلاب الدهون. ANGPTL3، وهو عضو رئيسي، يتم تصنيعه بشكل أساسي في الكبد ويعمل كمثبط لليباز البروتين الدهني (LPL)، مما ينظم مستويات الدهون الثلاثية (TG) في الدورة الدموية. يتضمن هيكل البروتين ببتيد إشارة في الطرف N، ونطاق لولبي (CCD)، ونطاق شبيه بالفبرينوجين في الطرف C (FLD)، حيث يكون CCD ضروريًا لتثبيط LPL. يتم تعديل نشاط ANGPTL3 بواسطة تعديلات ما بعد الترجمة، مثل O-glycosylation التي تتوسطها GALNT2، مما يؤثر على انقسامه وحالته الوظيفية. بالإضافة إلى ذلك، يعزز ANGPTL8 تأثير ANGPTL3 المثبط على LPL، خاصة في الحالة بعد الوجبة، مما يبرز أهمية تعقيدهما في استقلاب الدهون.
تنظيم تعبير ANGPTL3 معقد، حيث يتضمن التحكم النسخي بواسطة مستقبلات X الكبدية (LXR) وتأثيرات هرمونية من الأنسولين والليبتين. ينظم الأنسولين ANGPTL3 بشكل سلبي، بينما يعزز تنشيط LXR نسخته. يشكل التفاعل بين هذه العوامل، جنبًا إلى جنب مع التعديلات ما بعد الترجمة، آثار ANGPTL3 البيولوجية. من حيث استقلاب الدهون، لا يثبط ANGPTL3 LPL فحسب، بل يؤثر أيضًا على استقلاب الكوليسترول من خلال التأثير على نشاط ليباز البطانة (EL) وتعزيز إزالة البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية (TRLs). أظهرت الدراسات الجينية أن طفرات فقدان الوظيفة في ANGPTL3 تؤدي إلى مستويات أقل من عدة بروتينات دهنية، مما يبرز دوره كمنظم حاسم لتوازن الدهون والمخاطر القلبية الوعائية. بشكل عام، يعمل ANGPTL3 كمركز رئيسي في استقلاب الدهون، حيث تؤثر آليات تنظيمه وتفاعلاته بشكل كبير على مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول في الجسم.
DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1706091
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41561063
Publication Date: 2026-01-05
Author(s): Shuwei Weng et al.
Primary Topic: Lipid metabolism and disorders
Overview
The section discusses the significance of Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) as a therapeutic target for reducing residual cardiovascular risk in patients who, despite achieving low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) targets, still exhibit elevated triglyceride-rich lipoproteins. ANGPTL3, secreted by the liver, plays a crucial role in lipoprotein metabolism by inhibiting lipoprotein lipase and endothelial lipase, thereby affecting triglycerides, LDL-C, and high-density lipoprotein cholesterol levels. Evidence from human genetics and pharmacological studies indicates that inhibiting ANGPTL3 can lead to improved lipid profiles and a reduction in apolipoprotein B-containing lipoproteins, functioning independently of LDL receptor activity.
The conclusion highlights that ANGPTL3 inhibition effectively addresses two critical aspects of lipid management: it reduces the upstream supply of lipoproteins and enhances the clearance of remnants. This therapeutic approach has demonstrated clinical value, particularly in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) who have limited LDL receptor function, suggesting a promising avenue for cardiovascular prevention and lipid management strategies.
Introduction
The introduction highlights the critical public health challenge posed by cardiovascular disease (CVD), which is responsible for over 30% of global deaths, with atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) being particularly prevalent. Projections indicate a significant increase in CVD-related mortality, from 20.5 million deaths in 2025 to 35.6 million by 2050. Dyslipidemia, particularly elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and triglycerides (TG), is identified as a major risk factor for ASCVD. Current guidelines emphasize LDL-C management through statin therapy; however, residual cardiovascular risk persists even when LDL-C targets are met, necessitating exploration of additional therapeutic targets.
Recent research has focused on angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3), which plays a crucial role in lipid metabolism by inhibiting lipoprotein lipase and endothelial lipase, thereby influencing TG and LDL-C levels. Genetic studies indicate that individuals with loss-of-function variants in ANGPTL3 exhibit lower lipid levels and reduced ASCVD risk, suggesting that ANGPTL3 inhibition could be a promising strategy for cardiovascular risk reduction. Ongoing drug development efforts, including monoclonal antibodies and antisense oligonucleotides targeting ANGPTL3, have shown promising lipid-lowering effects, with evinacumab already approved for treating homozygous familial hypercholesterolemia. The article aims to review the physiological roles and mechanisms of ANGPTL3, providing insights for future drug development and its potential application in CVD prevention and treatment.
Discussion
The angiopoietin-like (ANGPTL) family, comprising eight members (ANGPTL1-8), plays critical roles in various physiological processes, including inflammation, angiogenesis, and lipid metabolism. ANGPTL3, a key member, is primarily synthesized in the liver and functions as an inhibitor of lipoprotein lipase (LPL), thereby regulating triglyceride (TG) levels in circulation. The protein’s structure includes an N-terminal signal peptide, a coiled-coil domain (CCD), and a C-terminal fibrinogen-like domain (FLD), with the CCD being essential for LPL inhibition. ANGPTL3’s activity is modulated by post-translational modifications, such as O-glycosylation mediated by GALNT2, which influences its cleavage and functional state. Additionally, ANGPTL8 enhances ANGPTL3’s inhibitory effect on LPL, particularly in the postprandial state, highlighting the importance of their complex in lipid metabolism.
Regulation of ANGPTL3 expression is multifaceted, involving transcriptional control by liver X receptors (LXR) and hormonal influences from insulin and leptin. Insulin negatively regulates ANGPTL3, while LXR activation promotes its transcription. The interplay between these factors, along with post-translational modifications, shapes ANGPTL3’s biological effects. In terms of lipid metabolism, ANGPTL3 not only inhibits LPL but also influences cholesterol metabolism by affecting the activity of endothelial lipase (EL) and promoting the clearance of triglyceride-rich lipoproteins (TRLs). Genetic studies have shown that loss-of-function variants in ANGPTL3 lead to lower levels of multiple lipoproteins, underscoring its role as a critical regulator of lipid homeostasis and cardiovascular risk. Overall, ANGPTL3 serves as a central hub in lipid metabolism, with its regulatory mechanisms and interactions significantly impacting triglyceride and cholesterol levels in the body.