DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-025-02469-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40234383
تاريخ النشر: 2025-04-15
المؤلف: Le Huang وآخرون
الموضوع الرئيسي: بروتينات S100 والأنكسينات
نظرة عامة
Annexin A2 (ANXA2) هو بروتين متعدد الوظائف يتفاعل مع الكالسيوم والفوسفوليبيدات، ويلعب دورًا محوريًا في حالات مرضية مختلفة، لا سيما في السرطان والالتهاب. تسلط الدراسات الحديثة الضوء على مشاركة ANXA2 في تثبيط موت الخلايا المبرمج وتسهيل الهروب المناعي في خلايا الورم، مما يشير إلى دوره الحاسم في تقدم الورم. إن فهم الآليات التنظيمية لـ ANXA2 في موت الخلايا المبرمج وتفاعله مع الهروب المناعي أمر ضروري لتحديد أهداف علاجية جديدة في علاج السرطان.
تركز هذه المراجعة على الآليات التي ينظم بها ANXA2 موت الخلايا المبرمج في خلايا الورم، وتستكشف العلاقة بين تنظيم موت الخلايا المبرمج ومناعة الورم، وتناقش المساهمة المحتملة لـ ANXA2 في مقاومة العلاج. من خلال توضيح هذه الروابط، تهدف النتائج إلى تعزيز فهم دور ANXA2 في بيولوجيا السرطان وآثاره على تطوير علاجات جديدة للسرطان.
مقدمة
تسلط مقدمة الورقة الضوء على أهمية ANXA2، وهو بروتين يرتبط بالفوسفوليبيدات يعتمد على الكالسيوم، في عمليات بيولوجية متنوعة، لا سيما في إصلاح الأغشية والاستجابة المضادة للأكسدة تحت الضغط الميكانيكي والأكسيدي. تمكنت هذه الآليات التنظيمية التكيفية خلايا الورم من مقاومة موت الخلايا المبرمج، وهي عملية حاسمة للتخلص من الخلايا التالفة أو غير الطبيعية من خلال المسارات الداخلية (التي يتم تحفيزها بواسطة إشارات الضغط الداخلية) والخارجية (التي يتم تحفيزها بواسطة إشارات خارجية). تسهم التنظيم الشاذ لهذه المسارات المميتة في خلايا الورم في النمو غير المنضبط والمقاومة للعلاجات مثل العلاج الإشعاعي، الذي يحفز موت الخلايا المبرمج من خلال تلف الحمض النووي وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS).
على الرغم من الدراسات الموجودة حول دور ANXA2 في تقدم الورم، هناك نقص في المراجعات النظامية التي تعالج تأثيراته المضادة لموت الخلايا المبرمج، واستجابته لإشارات الضغط المميت، وعلاقته بالهروب المناعي. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح الآليات التي ينظم بها ANXA2 موت الخلايا المبرمج في خلايا الورم، مع التركيز على جوانب مثل ROS، والالتهام الذاتي، واستجابة تلف الحمض النووي، واستقلاب الجلوكوز. علاوة على ذلك، تستكشف التفاعل بين تنظيم موت الخلايا المبرمج ومناعة الورم، بالإضافة إلى إمكانية ANXA2 كهدف علاجي في علاج السرطان.
نقاش
تناقش هذه الفقرة الآليات التنظيمية وتنشيط ANXA2، وهو بروتين بوزن 36 كيلو دالتون يشارك في عمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك إصلاح الأغشية، والالتهام الذاتي، وموت الخلايا المبرمج. يتكون هيكل ANXA2 من مجال طرفي N يحتوي على مواقع ربط متعددة ومجال طرفي C يتفاعل مع الكالسيوم والفوسفوليبيدات، مما يسهل ديناميات الأغشية والإشارات. يتأثر تنشيطه بالعوامل الضاغطة الخلوية مثل الجوع وتلف غشاء البلازما، مما يزيد من تعبير ANXA2 ويعزز دوره في الالتهام الذاتي وإصلاح الأغشية. ومن الجدير بالذكر أن فوسفاتة ANXA2 في مواقع محددة (Ser-11، Ser-25، Tyr-23، وTyr-24) تعدل تفاعلاته ووظائفه، مما يؤثر على عمليات مثل هجرة الخلايا، وتوطين الأغشية، وتقدم الورم.
علاوة على ذلك، يلعب ANXA2 دورًا مزدوجًا في تنظيم موت الخلايا المبرمج. يمكنه تثبيط موت الخلايا المبرمج من خلال تعزيز الالتهام الذاتي عبر إشارات mTORC2 وزيادة التحلل السكري، وهو أمر حاسم لبقاء خلايا الورم. على العكس، يمكن أن يؤدي تفاعل ANXA2 مع بروتينات مختلفة أيضًا إلى موت الخلايا المبرمج في ظل ظروف معينة. يتم التأكيد على تعقيد وظائف ANXA2 من خلال قدرته على التكيف مع بيئات خلوية مختلفة، مما يشير إلى أن آلياته التنظيمية مضبوطة بدقة لتحقيق التوازن بين البقاء وموت الخلايا استجابةً للعوامل الضاغطة. بشكل عام، يظهر ANXA2 كلاعب حاسم في التوازن الخلوي، لا سيما في سياق بيولوجيا السرطان.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-025-02469-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40234383
Publication Date: 2025-04-15
Author(s): Le Huang et al.
Primary Topic: S100 Proteins and Annexins
Overview
Annexin A2 (ANXA2) is a multifunctional protein that interacts with calcium and phospholipids, playing a pivotal role in various pathological conditions, particularly in cancer and inflammation. Recent studies highlight ANXA2’s involvement in inhibiting apoptosis and facilitating immune evasion in tumor cells, suggesting its critical role in tumor progression. Understanding the regulatory mechanisms of ANXA2 in apoptosis and its interplay with immune evasion is essential for identifying new therapeutic targets in cancer treatment.
This review focuses on the mechanisms by which ANXA2 regulates apoptosis in tumor cells, explores the relationship between apoptosis regulation and tumor immunity, and discusses ANXA2’s potential contribution to therapy resistance. By elucidating these connections, the findings aim to enhance the understanding of ANXA2’s role in cancer biology and its implications for developing novel cancer therapies.
Introduction
The introduction of the paper highlights the significance of ANXA2, a calcium-dependent phospholipid-binding protein, in various biological processes, particularly in membrane repair and the antioxidant response under mechanical and oxidative stress. These adaptive regulatory mechanisms enable tumor cells to resist apoptosis, a critical process for eliminating damaged or abnormal cells through intrinsic (triggered by internal stress signals) and extrinsic (triggered by external signals) pathways. The aberrant regulation of these apoptotic pathways in tumor cells contributes to uncontrolled growth and resistance to therapies such as radiotherapy, which induces apoptosis via DNA damage and reactive oxygen species (ROS) production.
Despite existing studies on ANXA2’s role in tumor progression, there is a lack of systematic reviews addressing its antiapoptotic effects, response to apoptotic stress signals, and relationship with immune escape. This review aims to elucidate the mechanisms by which ANXA2 regulates apoptosis in tumor cells, focusing on aspects such as ROS, autophagy, DNA damage response, and glucose metabolism. Furthermore, it explores the interplay between apoptosis regulation and tumor immunity, as well as ANXA2’s potential as a therapeutic target in cancer treatment.
Discussion
The section discusses the regulatory mechanisms and activation of ANXA2, a 36 kDa protein involved in various cellular processes, including membrane repair, autophagy, and apoptosis. ANXA2’s structure comprises an N-terminal domain with multiple binding sites and a C-terminal domain that interacts with calcium and phospholipids, facilitating membrane dynamics and signaling. Its activation is influenced by cellular stressors such as starvation and plasma membrane damage, which upregulate ANXA2 expression and enhance its role in autophagy and membrane repair. Notably, ANXA2’s phosphorylation at specific sites (Ser-11, Ser-25, Tyr-23, and Tyr-24) modulates its interactions and functions, impacting processes like cell migration, membrane localization, and tumor progression.
Furthermore, ANXA2 plays a dual role in apoptosis regulation. It can inhibit apoptosis by promoting autophagy through mTORC2 signaling and enhancing glycolysis, which is crucial for tumor cell survival. Conversely, ANXA2’s interaction with various proteins can also lead to apoptosis under certain conditions. The complexity of ANXA2’s functions is underscored by its ability to adapt to different cellular environments, suggesting that its regulatory mechanisms are finely tuned to balance survival and cell death in response to stressors. Overall, ANXA2 emerges as a critical player in cellular homeostasis, particularly in the context of cancer biology.