DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-08752-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42009635
تاريخ النشر: 2026-04-20
المؤلف: Rami Ahmad Shahror وآخرون
الموضوع الرئيسي: البلعمة وتنظيم المناعة
نظرة عامة
تناقش هذه القسم دور هيستون ديأسيتيلز 3 (HDAC3) في اعتلال الشبكية الناتج عن نقص التروية، وهو سمة شائعة في حالات مثل اعتلال الشبكية السكري وانسداد الشريان أو الوريد الشبكي المركزي. تسلط الدراسة الضوء على الفعالية المحدودة للتدخلات العلاجية الحالية وتؤكد على الحاجة لاستكشاف الآليات الأساسية لهذه الحالات. أظهر المؤلفون سابقًا أن حذف HDAC3 المايلويدي يعزز إصلاح الأنسجة والتعافي الوظيفي بعد إصابة نقص التروية-إعادة التروية (IR) للشبكية من خلال عملية الإيفيروسيتوز، حيث تقوم الخلايا المايلويدية بتنظيف الخلايا الميتة.
في هذه التحقيق، حدد المؤلفون أن البروتين المفرز CD5L يتم تنظيمه بشكل كبير في الماكروفاجات التي تم حذف HDAC3 منها، مما يعزز الإيفيروسيتوز. كشفت التجارب الحية عن زيادة مستويات CD5L في شبكية الفئران التي تم حذف HDAC3 منها بعد إصابة IR، مع التعبير المحلي في الخلايا المايلويدية. من الناحية الآلية، أشارت دراسات التفاعل المناعي المشترك إلى أن HDAC3 يثبط نسخ CD5L عبر مسار يعتمد على مستقبل X الكبدي (LXRα). علاوة على ذلك، وُجد أن CD36، وهو مستقبل لـ CD5L يساعد في إزالة الخلايا الميتة، قد تم تنظيمه بشكل زائد في الخلايا المايلويدية الشبكية بعد IR. خلصت الدراسة إلى أن علاج CD5L حسن الإيفيروسيتوز وأن الفئران التي تم حذف CD5L منها أظهرت نتائج أسوأ بعد إصابة IR، بينما قدم علاج CD5L المؤتلف حماية. تشير هذه النتائج إلى أن استهداف محور CD5L/CD36 قد يقدم استراتيجية علاجية جديدة لتحسين النتائج في اعتلال الشبكية الناتج عن نقص التروية.
مقدمة
تناقش المقدمة اعتلالات الشبكية الناتجة عن نقص التروية، بما في ذلك اعتلال الشبكية السكري (DR)، واعتلال الشبكية الناتج عن الخداج (ROP)، وانسدادات الشرايين والأوردة الشبكية، والتي تمثل مساهمات كبيرة في ضعف البصر العالمي وتفرض تكاليف صحية كبيرة. خيارات العلاج الحالية محدودة في الفعالية، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية جديدة. سمة مرضية شائعة بين هذه الحالات هي استجابة غير طبيعية للخلايا المايلويدية لإصابة الشبكية، مما يؤدي إلى الالتهاب وتلف الأنسجة، وغالبًا ما يتم دراستها باستخدام نموذج إصابة نقص التروية-إعادة التروية (IR) في الشبكية.
تلعب عملية الإيفيروسيتوز، حيث تقوم الخلايا المايلويدية مثل الماكروفاجات والميكروغليا بابتلاع الخلايا الميتة وأنماط الجزيئات المرتبطة بالتلف (DAMPs)، دورًا حاسمًا في التخفيف من الالتهاب وتعزيز إصلاح الأنسجة. تشير النتائج الأخيرة إلى أن هيستون ديأسيتيلز 3 (HDAC3) يعمل كمثبط داخلي للإيفيروسيتوز وإصلاح الأنسجة بعد إصابة IR في الشبكية. تهدف الدراسة إلى توضيح الآليات الجزيئية التي من خلالها يثبط HDAC3 الإيفيروسيتوز الذي تسببه الخلايا المايلويدية، مع التركيز على CD5L، وهو غليكوبروتين يتم إفرازه بواسطة الماكروفاجات ويعزز الإيفيروسيتوز من خلال الارتباط بالخلايا الميتة وDAMPs. لقد أظهرت CD5L تأثيرات واقية في سياقات مختلفة، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة والسكتة الدماغية الناتجة عن نقص التروية، ولا يزال دورها في العين بحاجة إلى استكشاف كامل.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات المنفذة. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول التي توضح نتائج البحث. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج مع الفرضيات أو الدراسات السابقة لتسليط الضوء على الاتجاهات أو الشذوذات المهمة.
في هذا القسم، قد يبلغ المؤلفون عن مقاييس محددة، مثل المتوسطات، والانحرافات المعيارية، أو قيم p، لدعم ادعاءاتهم. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي علاقات ملحوظة أو علاقات سببية بين المتغيرات، مما يوفر رؤى حول تداعيات النتائج. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتوضيح الأدلة التجريبية التي تدعم أهداف البحث واستنتاجاته.
المناقشة
في هذه الدراسة، نوضح دور هيستون ديأسيتيلز 3 (HDAC3) في تنظيم الإيفيروسيتوز وإصلاح الأنسجة في سياق نقص التروية الشبكية. وجدنا أن الماكروفاجات التي تفتقر إلى HDAC3 (M-HDAC3 -/-) تظهر زيادة في تنظيم البروتين المؤيد للإيفيروسيتوز CD5L وجينات أخرى مرتبطة بالإيفيروسيتوز، مما يعزز قدرتها على إزالة الخلايا الميتة ويعزز حل الإصابة. على وجه التحديد، كشفت تسلسلات RNA عن 472 جينًا معبرًا عنه بشكل مختلف في الماكروفاجات التي تفتقر إلى HDAC3، مع كون CD5L هو الأكثر تنظيمًا بشكل كبير (logFC = 1.97، q = 0.025). يتم تنظيم هذه الزيادة من خلال إزالة تثبيط مستقبل X الكبدي ألفا (LXRα)، الذي يثبطه HDAC3 عادةً، مما يشير إلى مسار تنظيمي جديد في الحماية العصبية الوعائية التي لوحظت في إصابة الشبكية الناتجة عن نقص التروية.
علاوة على ذلك، أظهرنا أن CD5L يتفاعل مع مستقبلها CD36 على الماكروفاجات، مما يسهل الإيفيروسيتوز. أكدت التجارب الحية أن تعبير CD5L قد زاد بشكل كبير في شبكية الفئران M-HDAC3 -/- بعد نقص التروية، مما يتوافق مع زيادة إزالة الخلايا الميتة وتقليل الضرر العصبي الوعائي. على العكس، زاد حذف CD5L من تفاقم إصابة الشبكية، مما يشير إلى دوره الواقي. دعم العلاج مع CD5L المؤتلف هذه النتائج، حيث حسن النتائج العصبية الوعائية بعد الإصابة الناتجة عن نقص التروية. بشكل جماعي، تشير نتائجنا إلى أن محور HDAC3-CD5L-CD36 ضروري لتوسط الإيفيروسيتوز وإصلاح الأنسجة في الشبكية الناتجة عن نقص التروية، مما يبرز أهداف علاجية محتملة لاعتلال الشبكية الناتج عن نقص التروية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-08752-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42009635
Publication Date: 2026-04-20
Author(s): Rami Ahmad Shahror et al.
Primary Topic: Phagocytosis and Immune Regulation
Overview
This section discusses the role of histone deacetylase 3 (HDAC3) in ischemia-induced retinopathy, a common feature of conditions such as diabetic retinopathy and central retinal artery or vein occlusion. The study highlights the limited efficacy of current therapeutic interventions and emphasizes the need to explore the underlying mechanisms of these conditions. The authors previously demonstrated that deletion of myeloid HDAC3 promotes tissue repair and functional recovery following retinal ischemia-reperfusion (IR) injury through the process of efferocytosis, where myeloid cells clear apoptotic cells.
In this investigation, the authors identified that the secreted protein CD5 molecule-like (CD5L) is significantly upregulated in HDAC3 knockout (KO) macrophages, enhancing efferocytosis. In vivo experiments revealed increased CD5L levels in the retinas of HDAC3 KO mice after IR injury, with expression localized to myeloid cells. Mechanistically, coimmunoprecipitation studies indicated that HDAC3 represses CD5L transcription via a liver X receptor (LXRα)-dependent pathway. Furthermore, CD36, a receptor for CD5L that aids in the clearance of apoptotic cells, was found to be upregulated in retinal myeloid cells post-IR. The study concluded that CD5L treatment improved efferocytosis and that CD5L KO mice exhibited worse outcomes after IR injury, while recombinant CD5L treatment provided protection. These findings suggest that targeting the CD5L/CD36 axis may offer a novel therapeutic strategy for improving outcomes in ischemic retinopathy.
Introduction
The introduction discusses ischemic retinopathies, including diabetic retinopathy (DR), retinopathy of prematurity (ROP), and retinal artery and vein occlusions, which are significant contributors to global visual impairment and impose considerable healthcare costs. Current treatment options are limited in effectiveness, highlighting the urgent need for novel therapeutic strategies. A common pathogenic feature among these conditions is an aberrant myeloid cell response to retinal injury, leading to inflammation and tissue damage, which is often studied using the mouse retinal ischemia-reperfusion (IR) injury model.
The process of efferocytosis, where myeloid cells such as macrophages and microglia engulf apoptotic cells and damage-associated molecular patterns (DAMPs), plays a crucial role in mitigating inflammation and promoting tissue repair. Recent findings indicate that histone deacetylase 3 (HDAC3) acts as an intrinsic suppressor of efferocytosis and tissue repair following retinal IR injury. The study aims to elucidate the molecular mechanisms through which HDAC3 inhibits myeloid cell-mediated efferocytosis, focusing on CD5 Molecule Like (CD5L), a glycoprotein secreted by macrophages that enhances efferocytosis by binding to apoptotic cells and DAMPs. CD5L has been shown to have protective effects in various contexts, including acute kidney injury and ischemic stroke, and its role in the eye remains to be fully explored.
Results
The “Results” section of the research paper presents key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables that illustrate the outcomes of the research. The results are often compared against the hypotheses or previous studies to highlight significant trends or anomalies.
In this section, the authors may report specific metrics, such as means, standard deviations, or p-values, to substantiate their claims. Additionally, any observed correlations or causal relationships between variables are discussed, providing insights into the implications of the findings. Overall, this section serves to clearly communicate the empirical evidence that supports the research objectives and conclusions.
Discussion
In this study, we elucidate the role of histone deacetylase 3 (HDAC3) in regulating efferocytosis and tissue repair in the context of retinal ischemia. We found that macrophages lacking HDAC3 (M-HDAC3 -/-) exhibit an upregulation of the pro-efferocytic protein CD5L and other efferocytosis-related genes, which enhances their capacity to clear apoptotic cells and promotes injury resolution. Specifically, RNA sequencing revealed 472 differentially expressed genes in HDAC3 -/- macrophages, with CD5L being the most significantly upregulated (logFC = 1.97, q = 0.025). This upregulation is mediated through the disinhibition of liver X receptor alpha (LXRα), which HDAC3 normally represses, thereby implicating a novel regulatory pathway in the neurovascular protection observed in retinal ischemic injury.
Furthermore, we demonstrated that CD5L interacts with its receptor CD36 on macrophages, facilitating efferocytosis. In vivo experiments confirmed that CD5L expression is significantly increased in the retinas of M-HDAC3 -/- mice post-ischemia, correlating with enhanced clearance of apoptotic cells and reduced neurovascular damage. Conversely, CD5L deletion exacerbated retinal injury, indicating its protective role. Treatment with recombinant CD5L further supported these findings, as it improved neurovascular outcomes following ischemic injury. Collectively, our results suggest that the HDAC3-CD5L-CD36 axis is crucial for mediating efferocytosis and tissue repair in the ischemic retina, highlighting potential therapeutic targets for ischemic retinopathy.