DOI: https://doi.org/10.2147/itt.s439969
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38223406
تاريخ النشر: 2024-01-01
المؤلف: Yuchen Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة وتفاعل خلايا المناعة
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة الدور المزدوج لمجموعة التمايز 69 (CD69) في مناعة الأورام المعتمدة على خلايا T وإمكانيته كهدف للعلاج المناعي للسرطان. يُعتبر CD69 علامة تنشيط مبكرة للكريات البيضاء، وخاصة خلايا T وNK، وقد تم الإشارة إليه في تنظيم تمايز خلايا T المساعدة 17 (Th17) وخلايا T التنظيمية (Treg)، بالإضافة إلى احتفاظ خلايا T في بيئات الأورام الدقيقة (TMEs). تسلط المراجعة الضوء على أنه بينما يمكن أن يعزز CD69 تنشيط خلايا T ويعزز التأثيرات المضادة للأورام من خلال إعطاء الأجسام المضادة المضادة لـ CD69، فإنه قد يمارس أيضًا وظائف مثبطة للمناعة تعقد دوره في مناعة السرطان.
تؤكد الخاتمة على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الآثار التنبؤية للتعبير عن CD69 في أنواع السرطان المختلفة، حيث تم ربط وجوده بنتائج إيجابية وسلبية اعتمادًا على نوع الورم. تشمل المجالات الرئيسية للبحث المستقبلي إقامة العلاقة بين خلايا المناعة CD69+ وتنبؤات المرضى، وفهم الأدوار الوظيفية لخلايا CD69+ في TMEs، والتحقق من فعالية الأجسام المضادة الأحادية النسيلة المضادة لـ CD69 في البيئات السريرية. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن CD69 يمكن أن يكون علامة حيوية قيمة وهدفًا علاجيًا في علاج السرطان، مشروطًا بفهم أعمق لأدواره المعقدة في تنظيم المناعة.
مقدمة
في العقدين الماضيين، أحدثت التطورات في العلاج المناعي بالأجسام المضادة الأحادية النسيلة (mAb)، وعلاج حجب نقاط التفتيش المناعية، وعلاج خلايا T المستقبلة لمستضدات الكيميرية (CAR-T) تحولًا كبيرًا في علاج السرطان. من بين الجزيئات المناعية التنظيمية المختلفة التي تم تحديدها، برز CD69 كعلامة مبكرة حاسمة لتنشيط اللمفاويات، حيث يظهر على الأغشية السيتوبلازمية للخلايا المنشطة بشكل أسرع من CD25. يتم التعبير عن CD69 في خلايا الدم البيضاء المناعية والدموية، حيث يلعب دورًا تنظيميًا متعدد الأوجه، بما في ذلك تعزيز الإقامة النسيجية، والتأثير على تمايز خلايا Th17/Treg، والمساهمة في استنفاد خلايا الذاكرة T المقيمة داخل بيئة الورم الدقيقة.
تهدف هذه المراجعة إلى إعادة تقييم الوظائف المناعية التنظيمية لـ CD69، متجاوزة دوره الذي تم تأسيسه سابقًا في تمايز Treg ليشمل مشاركته في الإقامة النسيجية ومناعة الورم. يلخص المؤلفون أنماط التعبير، والتنظيم النسخي، والروابط المرتبطة بـ CD69، بينما يستكشفون أيضًا تأثيره على التوازن بين خلايا Treg وTh17، واحتفاظ خلايا الذاكرة T المقيمة (T_RM)، واستنفاد خلايا T. علاوة على ذلك، تتناول المراجعة التعبير غير الطبيعي عن CD69 في السرطان، وتناقش آثاره التنبؤية وإمكانية استهداف CD69 في العلاج المناعي للسرطان.
مناقشة
تناقش هذه الفقرة الدور المتعدد الأوجه لـ CD69، وهو بروتين سطحي يتم التعبير عنه على مجموعة متنوعة من خلايا الدم البيضاء المناعية والدموية، في تنظيم المناعة وآثاره في السرطان. CD69 هو ثنائي كبريتيد مرتبط بشكل واسع يتم التعبير عنه على خلايا T وB اللمفاوية المنشطة، وخلايا NK، وغيرها من خلايا المناعة، ولكن ليس على الكريات البيضاء الدموية المحيطية غير المنشطة. يتم تنظيم تعبيره بواسطة عوامل النسخ ويرتبط بعملية إدخال مستقبل السفينغوزين 1-فوسفات 1 (S1P1)، وهو أمر حاسم لخروج اللمفاويات من الأنسجة اللمفاوية. يتفاعل CD69 مع عدة روابط، بما في ذلك الغالاكتوليكتين-1 (Gal-1) ومجمع S100A8/S100A9، والتي تعدل تمايز خلايا T والاستجابات الالتهابية، مما يؤثر بشكل خاص على التوازن بين خلايا T التنظيمية (Tregs) وخلايا Th17.
علاوة على ذلك، يرتبط تعبير CD69 على اللمفاويات المتسللة إلى الورم (TILs) باستنفاد خلايا T، والذي يتميز بزيادة التعبير عن مستقبلات مثبطة مثل PD-1. تشير الدراسات إلى أن CD69+ TILs تظهر ميزات خلايا T المستنفدة، مما قد يعيق الاستجابات المضادة للأورام الفعالة. في أنواع السرطان المختلفة، يرتبط تعبير CD69 بكل من النتائج التنبؤية الإيجابية والسلبية، اعتمادًا على السياق، مثل دوره في Tregs في سرطان الكبد الخلوي مقابل تعبيره في الخلايا الخبيثة المرتبطة بتنبؤات سيئة في الأورام الدموية. يتم استكشاف الإمكانيات العلاجية لاستهداف CD69، خاصةً بالاشتراك مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية الأخرى، مما يبرز دوره المزدوج في تعديل المناعة وتقدم السرطان.
DOI: https://doi.org/10.2147/itt.s439969
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38223406
Publication Date: 2024-01-01
Author(s): Yuchen Li et al.
Primary Topic: Immune Cell Function and Interaction
Overview
The section discusses the dual role of Cluster of Differentiation 69 (CD69) in T cell-mediated tumor immunity and its potential as a target for cancer immunotherapy. CD69 is recognized as an early activation marker for leukocytes, particularly T and NK cells, and has been implicated in the regulation of T helper 17 (Th17) and regulatory T cell (Treg) differentiation, as well as T cell retention in tumor microenvironments (TMEs). The review highlights that while CD69 can enhance T cell activation and promote antitumor effects through anti-CD69 antibody administration, it may also exert immune inhibitory functions that complicate its role in cancer immunity.
The conclusion emphasizes the need for further investigation into the prognostic implications of CD69 expression in various cancers, as its presence has been associated with both positive and negative outcomes depending on the tumor type. Key areas for future research include establishing the correlation between CD69+ immune cells and patient prognosis, understanding the functional roles of CD69+ cells in TMEs, and validating the efficacy of anti-CD69 monoclonal antibodies in clinical settings. Overall, the findings suggest that CD69 could serve as a valuable biomarker and therapeutic target in cancer treatment, contingent upon a deeper understanding of its complex roles in immune regulation.
Introduction
In the past two decades, advancements in monoclonal antibody (mAb) immunotherapy, immune checkpoint blockade therapy, and chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapy have significantly transformed cancer treatment. Among the various immunoregulatory molecules identified, CD69 has emerged as a critical early marker of lymphocyte activation, appearing on the cytoplasmic membranes of activated cells more rapidly than CD25. CD69 is expressed in hematopoietic and immune cells, where it plays a multifaceted regulatory role, including promoting tissue residency, influencing Th17/Treg cell differentiation, and contributing to the exhaustion of resident memory T cells within the tumor microenvironment.
This review aims to reassess the immunoregulatory functions of CD69, moving beyond its previously established role in Treg differentiation to encompass its involvement in tissue residency and tumor immunity. The authors summarize the expression patterns, transcriptional regulation, and ligands associated with CD69, while also exploring its impact on the balance between Treg and Th17 cells, the retention of tissue-resident memory T (T_RM) cells, and T cell exhaustion. Furthermore, the review addresses the abnormal expression of CD69 in cancer, discussing its prognostic implications and the potential for targeting CD69 in cancer immunotherapy.
Discussion
The section discusses the multifaceted role of CD69, a surface protein expressed on various hematopoietic and immune cells, in immune regulation and its implications in cancer. CD69 is a disulfide-linked homodimer that is broadly expressed on activated T and B lymphocytes, NK cells, and other immune cells, but not on unstimulated peripheral blood leukocytes. Its expression is regulated by transcription factors and is associated with the internalization of the sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P1), which is crucial for lymphocyte egress from lymphoid tissues. CD69 interacts with several ligands, including galactolectin-1 (Gal-1) and the S100A8/S100A9 complex, which modulate T cell differentiation and inflammatory responses, particularly influencing the balance between regulatory T cells (Tregs) and Th17 cells.
Furthermore, CD69’s expression on tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) is linked to T cell exhaustion, characterized by upregulation of inhibitory receptors such as PD-1. Studies indicate that CD69+ TILs exhibit features of exhausted T cells, which may hinder effective anti-tumor responses. In various cancers, CD69 expression correlates with both positive and negative prognostic outcomes, depending on the context, such as its role in Tregs in hepatocellular carcinoma versus its expression in malignant cells associated with poor prognosis in hematological malignancies. The therapeutic potential of targeting CD69, particularly in conjunction with other immune checkpoint inhibitors, is being explored, highlighting its dual role in immune modulation and cancer progression.