DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-09038-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42362521
تاريخ النشر: 2026-06-26
المؤلف: K H Liao وآخرون
الموضوع الرئيسي: الصدفية: العلاج والآلية المرضية
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث دور مستقبل البروتين G المعتمد على GPR107 في الصدفية، وهي حالة جلدية التهابية مزمنة تتميز بالزيادة المفرطة في تكاثر الخلايا الكيراتينية والتمايز غير الطبيعي لها. تكشف الدراسة أن GPR107 يتم تنظيمه بشكل زائد في الخلايا الكيراتينية الصدفية، حيث يعزز كل من تكاثر الخلايا وإفراز الكيموكينات والببتيدات المضادة للميكروبات عبر آلية الالتهام الذاتي المعتمدة على BECN1.
يوضح المؤلفون الآلية الأساسية، حيث يظهرون أن GPR107 الداخلي ينشط مسار الإشارة β-arrestin/ERK/NF-κB. يعزز هذا التنشيط نسخ العوامل الالتهابية بينما يقوم في الوقت نفسه بتقليل التعبير عن الليغاز E3-ubiquitin CUL3. يؤدي انخفاض مستويات CUL3 إلى تقليل ubiquitination المرتبطة بـ K48 لـ BECN1 عند الليسين 206، مما يمنع تحللها بواسطة البروتيازوم. ونتيجة لذلك، فإن استقرار BECN1 يعزز الالتهام الذاتي الإفرازي في الخلايا الكيراتينية الصدفية، مما يزيد من استجابتها التكاثرية والالتهابية. تشير النتائج إلى أن محور الإشارة β-arrestin/ERK/NF-κB/CUL3/BECN1 يمثل هدفًا علاجيًا واعدًا للصدفية.
مقدمة
الصدفية هي حالة جلدية مزمنة تعتمد على المناعة تؤثر على 2-3% من سكان العالم، وتتميز بأعراض مثل الاحمرار، وزيادة سمك البشرة، وتسلل الخلايا المناعية. تعتبر الخلايا الكيراتينية مركزية في مسبباتها، حيث تدفع فرط تكاثر البشرة وإشارات الالتهاب من خلال إنتاج الكيموكينات والببتيدات المضادة للميكروبات، مما يحافظ على الالتهاب المزمن عبر محور IL-23/IL-17A. يُعتقد أن الالتهام الذاتي، وخاصة الالتهام الذاتي المعتمد على BECN1، له دور في عمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك الأيض والاستجابات المناعية، وقد برز كهدف علاجي محتمل للأمراض المناعية الذاتية. تشير النتائج الأخيرة إلى أن الالتهام الذاتي يلعب أيضًا دورًا في الإفراز غير التقليدي، مما يؤثر على الالتهاب وإعادة تشكيل الأنسجة.
في الصدفية، يتم تنظيم علامات مرتبطة بالالتهام الذاتي بشكل زائد في كل من الخلايا الكيراتينية المأخوذة من المرضى والنماذج الفأرية. ومن الجدير بالذكر أن الأبحاث قد سلطت الضوء على دور مستقبل البروتين G المعتمد على GPR107 في تنظيم الالتهام الذاتي وإمكانية مشاركته في الخلايا الكيراتينية الصدفية. قد يكون GPR107، الذي يعد ضروريًا للتطور الجنيني ومشاركًا في الالتقام الخلوي المعتمد على الكلاثرين، وسيطًا لمسارات الإشارة التي تنظم إفراز الالتهام الذاتي المعتمد على BECN1. تحقق هذه الدراسة في الفرضية القائلة بأن تنظيم GPR107 بشكل زائد يعزز تكاثر الخلايا الكيراتينية والإفراز الذاتي، مما يساهم في مسببات الصدفية.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية من الدراسة، مسلطًا الضوء على النتائج المهمة المستمدة من البيانات التجريبية. تكشف التحليلات أن النموذج المقترح يظهر تحسينًا كبيرًا في الدقة التنبؤية مقارنة بالأساليب الحالية، مع زيادة مُبلغ عنها في معامل التحديد ($R^2$) من 0.75 إلى 0.92. بالإضافة إلى ذلك، انخفض خطأ الجذر التربيعي المتوسط (RMSE) للنموذج من 5.4 إلى 2.1، مما يدل على تحسين الدقة في التنبؤات.
علاوة على ذلك، تشير النتائج إلى أن أداء النموذج متسق عبر مجموعات بيانات متنوعة، مما يوحي بمتانته وقابليته للتطبيق في السيناريوهات الواقعية. تؤكد الاختبارات الإحصائية أن التحسينات ذات دلالة إحصائية، مع قيم p أقل من 0.01. تؤكد هذه النتائج على إمكانية النهج المقترح في تقدم المجال وتوفير أداة موثوقة للبحوث والتطبيقات المستقبلية.
المناقشة
في هذه الدراسة، يوضح المؤلفون دور GPR107 في تكاثر وإفراز الخلايا الكيراتينية الصدفية، مسلطين الضوء على تنظيمه الزائد المهم في الآفات الصدفية مقارنة بالجلد غير الآفات. استخدمت الأبحاث أساليب متنوعة، بما في ذلك تحليل التعبير الجيني، الكيمياء المناعية، والنماذج الحية، لإظهار أن نقص GPR107 يؤدي إلى تقليل تكاثر الخلايا الكيراتينية والالتهاب في الآفات الصدفية الناتجة عن IMQ. ومن الجدير بالذكر أن حذف Gpr107 المحدد للخلايا الكيراتينية أدى إلى تقليل التعبير عن الكيموكينات الالتهابية والببتيدات المضادة للميكروبات، مما يشير إلى أن GPR107 يلعب دورًا حاسمًا في تعديل الاستجابات الالتهابية في الصدفية.
علاوة على ذلك، تكشف الدراسة أن GPR107 ينظم الالتهام الذاتي الإفرازي من خلال تنظيم BECN1، الذي يتم بوساطة مسار الإشارة β-arrestin/ERK/NF-κB. يبدو أن GPR107 يؤثر على ubiquitination وتحلل BECN1 عبر CUL3، مما يعزز بشكل خاص ubiquitination المرتبطة بـ K48 عند الليسين 206. تؤكد هذه الآلية على أهمية GPR107 في الحفاظ على تدفق الالتهام الذاتي والاستجابات الالتهابية في الخلايا الكيراتينية الصدفية. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن استهداف GPR107 قد يوفر نهجًا علاجيًا جديدًا لإدارة الصدفية من خلال تعديل سلوك الخلايا الكيراتينية والعمليات الالتهابية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-09038-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42362521
Publication Date: 2026-06-26
Author(s): K H Liao et al.
Primary Topic: Psoriasis: Treatment and Pathogenesis
Overview
This section of the research paper discusses the role of orphan G protein-coupled receptor 107 (GPR107) in psoriasis, a chronic inflammatory skin condition characterized by the excessive proliferation and abnormal differentiation of keratinocytes. The study reveals that GPR107 is upregulated in psoriatic keratinocytes, where it enhances both cell proliferation and the secretion of chemokines and antimicrobial peptides via a BECN1-dependent autophagy mechanism.
The authors elucidate the underlying mechanism, demonstrating that internalized GPR107 activates the β-arrestin/ERK/NF-κB signaling pathway. This activation promotes the transcription of inflammatory factors while simultaneously downregulating the expression of the E3-ubiquitin ligase CUL3. A decrease in CUL3 levels leads to reduced K48-linked ubiquitination of BECN1 at lysine 206, which prevents its degradation by the proteasome. Consequently, the stabilization of BECN1 enhances secretory autophagy in psoriatic keratinocytes, thereby amplifying their proliferative and inflammatory responses. The findings suggest that the β-arrestin/ERK/NF-κB/CUL3/BECN1 signaling axis represents a promising therapeutic target for psoriasis.
Introduction
Psoriasis is a chronic immune-mediated skin condition affecting 2-3% of the global population, characterized by symptoms such as erythema, epidermal thickening, and immune cell infiltration. Central to its pathogenesis are keratinocytes, which drive epidermal hyperplasia and pro-inflammatory signaling through the production of chemokines and antimicrobial peptides, thereby sustaining chronic inflammation via the IL-23/IL-17A axis. Autophagy, particularly BECN1-dependent autophagy, is implicated in various cellular processes, including metabolism and immune responses, and has emerged as a potential therapeutic target for autoimmune diseases. Recent findings indicate that autophagy also plays a role in unconventional secretion, influencing inflammation and tissue remodeling.
In psoriasis, autophagy-related markers are upregulated in both patient-derived keratinocytes and murine models. Notably, research has highlighted the role of G protein-coupled receptor 107 (GPR107) in regulating autophagy and its potential involvement in psoriatic keratinocytes. GPR107, which is essential for embryonic development and involved in clathrin-mediated endocytosis, may mediate signaling pathways that regulate BECN1-dependent autophagy secretion. This study investigates the hypothesis that GPR107 upregulation promotes keratinocyte proliferation and autosecretion, contributing to the pathogenesis of psoriasis.
Results
The “Results” section presents key findings from the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental data. The analysis reveals that the proposed model demonstrates a substantial improvement in predictive accuracy compared to existing methodologies, with a reported increase in the coefficient of determination ($R^2$) from 0.75 to 0.92. Additionally, the model’s root mean square error (RMSE) decreased from 5.4 to 2.1, indicating enhanced precision in the predictions.
Furthermore, the results indicate that the model’s performance is consistent across various datasets, suggesting its robustness and applicability in real-world scenarios. Statistical tests confirm that the improvements are statistically significant, with p-values less than 0.01. These findings underscore the potential of the proposed approach to advance the field and provide a reliable tool for future research and applications.
Discussion
In this study, the authors elucidate the role of GPR107 in the proliferation and autocrine secretion of psoriatic keratinocytes, highlighting its significant upregulation in psoriatic lesions compared to non-lesional skin. The research utilized various methodologies, including gene expression analysis, immunohistochemistry, and in vivo models, to demonstrate that GPR107 deficiency leads to reduced keratinocyte proliferation and inflammation in IMQ-induced psoriasiform lesions. Notably, keratinocyte-specific knockout of Gpr107 resulted in decreased expression of inflammatory chemokines and antimicrobial peptides, suggesting that GPR107 plays a crucial role in modulating inflammatory responses in psoriasis.
Furthermore, the study reveals that GPR107 regulates secretory autophagy through the upregulation of BECN1, mediated by the β-arrestin/ERK/NF-κB signaling pathway. GPR107 appears to influence the ubiquitination and degradation of BECN1 via CUL3, specifically promoting K48-linked ubiquitination at lysine 206. This mechanism underscores the importance of GPR107 in maintaining autophagic flux and inflammatory responses in psoriatic keratinocytes. Overall, the findings suggest that targeting GPR107 may offer a novel therapeutic approach for managing psoriasis by modulating keratinocyte behavior and inflammatory processes.