DOI: https://doi.org/10.1038/s41698-025-00949-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40404897
تاريخ النشر: 2025-05-22
المؤلف: Yantao Jiang وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تسلط الأبحاث الضوء على الدور الهام لإنزيم هيستون ديأسيتيلز 6 (HDAC6) في سرطان الغدة الرئوية (LUAD)، مع التأكيد على ارتباطه بتوقعات سلبية وبيئة ميكروية مناعية مثبطة للأورام (TIME). أظهرت تحليل مجموعات البيانات العامة والتحقق التجريبي أن HDAC6 يتم تنظيمه بشكل زائد في LUAD، مما يتوافق مع نتائج بقاء سلبية وزيادة وجود خلايا T التنظيمية (Tregs) والألياف السرطانية المرتبطة (CAFs) والبلاعم من النوع M2، وخلايا كابحة مشتقة من النخاع (MDSCs). أظهر المرضى الذين لديهم تعبير مرتفع عن HDAC6 استجابة منخفضة للعلاج المناعي.
علاوة على ذلك، وجدت الدراسة أن حذف HDAC6 أدى إلى تثبيط نمو الورم، وقمع مسار إشارة PI3K/AKT/mTOR، وتقليل الانتقال الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، وزيادة الموت الخلوي مع زيادة تجنيد البلاعم من النوع M1. ومن الجدير بالذكر أن تثبيط HDAC6 أظهر تأثيرًا تآزريًا عند دمجه مع علاج مضاد PD-1، مما يشير إلى إمكانيته كهدف علاجي. بشكل عام، يظهر HDAC6 كعلامة تنبؤية حاسمة ومرشح واعد لاستراتيجيات العلاج المركب في LUAD.
الطرق
في هذه الدراسة، تم الحصول على بيانات التعبير الجيني لـ HDAC6 والمعلومات السريرية المرتبطة من قاعدة بيانات أطلس جينوم السرطان (TCGA). لأغراض التحقق، تم استخدام مجموعتين مستقلتين من مجموعات بيانات التعبير الجيني (GEO): GSE50081، التي تضم 128 مريضًا، وGSE68465، التي شملت 439 مريضًا. تم تقييد التحليل بالمرضى الذين لديهم متابعة كاملة وبيانات مرحلة الورم، مع تفاصيل الخصائص السريرية الأساسية في الجدول 2. تم أيضًا تضمين مجموعات بيانات GEO إضافية (GSE27262، GSE75027، GSE19188، وGSE31210) في البحث.
تضمنت خطوط الخلايا المستخدمة في هذه الدراسة BEAS-2B، A549، NCI-H1299، PC9، NCI-H460، LLC، وTHP-1، جميعها تم الحصول عليها من مجموعة الثقافة الأمريكية (ATCC). يضمن هذا الإطار المنهجي تحليلًا قويًا لتعبير HDAC6 في سرطان الغدة الرئوية (LUAD) وارتباطه بالنتائج السريرية.
النتائج
في هذه الدراسة، قمنا بالتحقيق في مشهد التعبير لجين HDAC6 عبر أنواع مختلفة من السرطان، مع تركيز خاص على سرطان الغدة الرئوية (LUAD)، باستخدام بيانات من قاعدة بيانات TCGA. كشفت نتائجنا عن تنظيم زائد ملحوظ لـ HDAC6 في 13 نوعًا مختلفًا من الأورام، بما في ذلك LUAD. أظهر التحليل من قاعدة بيانات HPA أن HDAC6 يظهر كل من التوطين السيتوبلازمي والنوي في خطوط خلايا السرطان المختلفة، مع هيمنة ملحوظة للتوطين السيتوبلازمي في بعض الخلايا. علاوة على ذلك، وجدنا أن مستويات mRNA لـ HDAC6 كانت مرتفعة بشكل ملحوظ في أنسجة ورم LUAD مقارنة بأنسجة الرئة الطبيعية، مما تأكد من بيانات قواعد بيانات CPTAC وGEO.
بالإضافة إلى ذلك، أظهرت تحليلاتنا أن مستويات بروتين HDAC6 كانت أيضًا أعلى بشكل ملحوظ في مرضى LUAD مقارنة بأنسجة الرئة الطبيعية، مع ملاحظة ارتباط إيجابي بين مستويات mRNA و البروتين لـ HDAC6 (R = 0.6102، P < 0.05). أكدت صور المناعة النسيجية (IHC) أن تعبير HDAC6 كان مرتفعًا بشكل ملحوظ في أنسجة سرطان الرئة، مع توطين رئيسي في السيتوبلازم. ومن الجدير بالذكر أننا لاحظنا زيادات كبيرة في الفسفرة لـ HDAC6 عند بقايا السيرين S30 وS36 وS57 في LUAD مقارنة بالأنسجة الطبيعية المجاورة، مما يشير إلى تعديلات محتملة بعد الترجمة قد تؤثر على وظيفته في تقدم السرطان.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الأهمية التنبؤية لـ HDAC6 في سرطان الغدة الرئوية (LUAD) وارتباطاته مع خصائص سريرية مرضية مختلفة. أظهر تحليل البيانات من مجموعات بيانات TCGA وGSE50081 أن التعبير العالي عن HDAC6 يرتبط بفترات خالية من المرض (DFI) ونجاة عامة (OS) أسوأ، بالإضافة إلى حجم ورم أكبر، ووجود العقد اللمفاوية، ومرحلة TNM متقدمة. علاوة على ذلك، تم ربط تعبير HDAC6 بالأورام ذات التمايز الضعيف، مما يشير إلى دوره في عدوانية الورم. حددت تحليلات الإثراء الوظيفي ارتباطات كبيرة بين الجينات والمسارات المرتبطة بـ HDAC6 والمشاركة في تكاثر الورم، والاستجابة المناعية، والموت الخلوي، مما يشير إلى أن HDAC6 قد يؤثر على كل من تقدم الورم وبيئة الميكروية المناعية للورم.
بالإضافة إلى ذلك، استكشفت الدراسة تأثير HDAC6 على تسلل الخلايا المناعية واستقطابها داخل بيئة الورم الميكروية. كان التعبير العالي عن HDAC6 مرتبطًا بتقليل تسلل الخلايا المناعية المنشطة، مثل خلايا CD8+ T وخلايا B، بينما يعزز وجود الخلايا المثبطة للمناعة، بما في ذلك خلايا T التنظيمية والبلاعم من النوع M2. قد تعيق هذه التغيرات في تكوين الخلايا المناعية فعالية العلاج المناعي، كما يتضح من الارتباط السلبي بين تعبير HDAC6 وعلامات استجابة العلاج المناعي. تقترح النتائج أن استهداف HDAC6 قد يعزز فعالية العلاج المناعي في LUAD، مما يضع HDAC6 كعلامة محتملة للتنبؤ بنتائج المرضى واستجابات العلاج.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41698-025-00949-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40404897
Publication Date: 2025-05-22
Author(s): Yantao Jiang et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The research highlights the significant role of histone deacetylase 6 (HDAC6) in lung adenocarcinoma (LUAD), emphasizing its association with poor prognosis and an immunosuppressive tumor immune microenvironment (TIME). Analysis of public datasets and experimental validation demonstrated that HDAC6 is upregulated in LUAD, correlating with adverse survival outcomes and an increased presence of regulatory T cells (Tregs), cancer-associated fibroblasts (CAFs), M2 macrophages, and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Patients with high HDAC6 expression exhibited diminished responses to immunotherapy.
Furthermore, the study found that HDAC6 knockout led to inhibited tumor growth, suppression of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway, reduced epithelial-mesenchymal transition (EMT), and enhanced apoptosis alongside increased recruitment of M1 macrophages. Notably, HDAC6 inhibition showed a synergistic effect when combined with anti-PD-1 therapy, indicating its potential as a therapeutic target. Overall, HDAC6 emerges as a crucial prognostic marker and a promising candidate for combinatorial treatment strategies in LUAD.
Methods
In this study, gene expression data for HDAC6 and associated clinical information were sourced from The Cancer Genome Atlas (TCGA) database. For validation purposes, two independent cohorts from Gene Expression Omnibus (GEO) datasets were utilized: GSE50081, comprising 128 patients, and GSE68465, which included 439 patients. The analysis was restricted to patients with complete follow-up and tumor stage data, with baseline clinical characteristics detailed in Table 2. Additional GEO datasets (GSE27262, GSE75027, GSE19188, and GSE31210) were also incorporated into the research.
The cell lines employed in this investigation included BEAS-2B, A549, NCI-H1299, PC9, NCI-H460, LLC, and THP-1, all obtained from the American Type Culture Collection (ATCC). This methodological framework ensures a robust analysis of HDAC6 expression in lung adenocarcinoma (LUAD) and its correlation with clinical outcomes.
Results
In this study, we investigated the expression landscape of the HDAC6 gene across various cancers, with a particular focus on lung adenocarcinoma (LUAD), utilizing data from the TCGA database. Our findings revealed a significant upregulation of HDAC6 in 13 different tumor types, including LUAD. Analysis from the HPA database indicated that HDAC6 exhibited both cytoplasmic and nuclear localization in various cancer cell lines, with a notable predominance of cytoplasmic localization in certain cells. Furthermore, we found that HDAC6 mRNA levels were significantly elevated in LUAD tumor tissues compared to normal lung tissues, corroborated by data from the CPTAC and GEO databases.
Additionally, our analyses demonstrated that HDAC6 protein levels were also significantly higher in LUAD patients relative to normal lung tissue, with a positive correlation observed between HDAC6 mRNA and protein levels (R = 0.6102, P < 0.05). Immunohistochemistry (IHC) images confirmed that HDAC6 expression was markedly increased in lung cancer tissues, predominantly localized in the cytoplasm. Notably, we observed significant increases in the phosphorylation of HDAC6 at serine residues S30, S36, and S57 in LUAD compared to adjacent normal tissues, indicating potential post-translational modifications that may influence its function in cancer progression.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the prognostic significance of HDAC6 in lung adenocarcinoma (LUAD) and its associations with various clinicopathological characteristics. Analysis of data from the TCGA and GSE50081 datasets revealed that high HDAC6 expression correlates with poorer disease-free intervals (DFI) and overall survival (OS), as well as larger tumor size, lymph node involvement, and advanced TNM stage. Furthermore, HDAC6 expression was linked to poorly differentiated tumors, indicating its role in tumor aggressiveness. Functional enrichment analyses identified significant associations between HDAC6-related genes and pathways involved in tumor proliferation, immune response, and apoptosis, suggesting that HDAC6 may influence both tumor progression and the tumor immune microenvironment.
Additionally, the study explored the impact of HDAC6 on immune cell infiltration and polarization within the tumor microenvironment. High HDAC6 expression was associated with decreased infiltration of immune-activating cells, such as CD8+ T cells and B cells, while promoting the presence of immunosuppressive cells, including regulatory T cells and M2 macrophages. This shift in immune cell composition may hinder the efficacy of immunotherapy, as indicated by the negative correlation between HDAC6 expression and immunotherapy response biomarkers. The findings propose that targeting HDAC6 could enhance the effectiveness of immunotherapy in LUAD, positioning HDAC6 as a potential biomarker for predicting patient outcomes and treatment responses.